黑色素瘤诊断与治疗

黑色素瘤---吹响PD-1抑制剂应用的号角
瘤种 黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞肾癌 胃癌 膀胱癌 三阴乳腺癌 霍奇金淋巴瘤 客观应答率 CR+PR 32% (n=120) 20% (n=217) 22% (n=168) 31% (n=39) 24% (n=33) 18% (n=32) 87% (n=23) 20% (n=104)
中国免疫靶向治疗策略
中国类型特殊，PD-1i不是神药！ •对于肿瘤负荷重或进展快的患者，需先迅速减瘤再考虑PD-1i •对于肿瘤负荷小或进展慢的患者，可以先考虑PD-1i
Thanks！
经验丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2%，特异性达96.1%-100
黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败
皮肤黑色素瘤—前哨淋巴结活检
前哨淋巴结（Sentinel Lymph nodes） 原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结 阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障
适应证
2016年ASCO---免疫联合治疗update
Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi （PFS：11.5m vs 6.9m vs 2.9m）
联合组的G3/4免疫相关副反应高达56.5%


因副反应导致停药达38.7%
更安全的联合：Keynote029研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w
IV期
孤立转移灶 手术 基因检测 靶向治疗 化疗 放疗 免疫治疗
+/-
辅助治疗
综合治疗
皮肤黑色素瘤手术第一步：活检
可疑黑色素瘤
活检切缘2-3mm 窄缘深切
报告内容三必须： 深度
溃疡情况
切缘
分期检查
首选PET-CT
皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除
切忌： 一不准：范围过大（截肢）
二不准：范围过小（不扩切）
头颈癌
可能还有乳腺癌，膀胱癌…
32
疗效及维持时间（Pemb，2016ASCO update）
3-y的OS率40%（初治45%），3年观察期间：66%所有患者，69%的初治患者疗效持续
97%的CR患者停药后仍然维持疗效不进展
疗效维持时间（Nivo）
中位疗效维持时间22.9m 停用药物的患者仍能维持疗效6-12月
中国晚期黑色素瘤治疗策略
BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi Anti-PD-1 Anti-PD1+anti-CTLA4 Chemo+anti-Angiogenesis (Clinical trials) Anti-PD-1 Anti-CTLA4 BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi Chemo+anti-Angiogenesis HD-IL2 (Clinical trials) Chemo+anti-Angiogenesis Anti-PD1+anti-CTLA4 Anti-PD-1 (Clinical trials) Anti-PD-1 Anti-CTLA4 Anti-PD1+anti-CTLA4 Chemo+anti-Angiogenesis HD-IL2 (Clinical trials)
BRAF基因
中国人BRAF基因突变率：25%
白种人BRAF基因突变率：40~60%
IF=5.53
Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:3883-3885.
不同BRAF抑制剂疗效比较
BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效率~50%，PFS时间5~6m 有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍
CKIT基因
C-KIT基因总体变异率为17%；
肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34%和32%
IF=7.74
CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效
一项国内多中心II期临床研究
国际首宗大规模研究 11和13号外显子突变的患者更为获益，有效率~35%，PFS6m 增量不增效，主要表现为消化道反应
深度
原位癌 <1mm 1-2mm 2-4mm >4mm
扩大切除范围
1cm 1cm 1-2cm 2cm 2cm
特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要求； 切缘按照外科医师在术中测量为准；
Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines
Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9
小结
对于BRAF-V600突变的患者，BRAFi+MEKi优于BRAFi单药 对于CKIT突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效不如BRAFi
• 免疫靶向治疗现状及进展
抗肿瘤免疫过程
Melanoma Cell
但是，粘膜黑色素瘤的有效率减半！！！
aRegardless
of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.
第三步：判断淋巴结转移与否——3种方法
前哨淋巴结活检（SLNB）（清润深度>1mm，且存在溃疡） 准确分期
减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（SLN-患者不需行淋巴结清扫）
及早治疗（如SLN+，则应尽快行淋巴结清扫）
淋巴结超声诊断（经验丰富的医生）
超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？）
国产的如江苏恒瑞、神州百济的PD-1单抗明年上半年有望批准 CTLA-4和PD-1单抗效果如何？ 目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效不佳
五年生存率
疾病分期
1 2
3 4
90%
60% 30%
<3%
• 黑色素瘤治疗
皮肤黑色素瘤—总体治疗原则
I-II期
扩大切除 SLNB？ 扩大切除
III期
淋巴结清扫
发病率
白种人
黄种人
位置
白种人 黄种人
Acral+mucosal
<5%
Acral+mucosal
70%
黑色素瘤分型

CTLA-4单抗（Ipilimumab）临床研究已于2015.12开始

III期随机、开放、对照研究（VS DTIC）180例患者
PD-1单抗临床研究


Pembo明年年底开始
IIB-IIIC期:
白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines
快速进展
突变
慢速进展
基因检测
快速进展
野生
慢速进展
• 个体化靶向治疗现状及进展
晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状
个体化靶向治疗和免疫治疗使1年生存率由化疗时代的30%~提高到了73~75%！
在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤
Activation (cytokines, lysis, proliferation, migration)
MHC
TCR
T cell T cell
TCR
MHC
Dendritic cell
B7 B7 CD28 CTLA4 CTLA4
T cell
Melanoma cell
PD-1
PD-L1 (B7-H1)
其他早期临床: NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovarian, Pancreatic, Colorectal, Multiple Myeloma, Sarcoma and Glioblastoma
黑色素瘤中疗效最佳，最早获得批准 相继获批的有肺癌、肾癌
2013年科学突破
化疗（粘膜黑色素瘤）:
Temozolomide+cisplatin 4-6cycles 结论：替莫唑胺+顺铂的 化疗优于大剂量干扰素 （RFS：20.8Vs9.4， OS：49.6Vs41.1）
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Bin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.
怎样判断黑色素瘤
ABCDE法
A：（ asymmetry）
非对称； 一条直线不能分成对称的两部分 B：（border irregularity） 边缘不规则
C：（color variation） 颜色改变；
D： (diameter)
E： (elevation)
直径>5mm 短期内明显增大； 局部隆起
中国黑色素瘤诊断与治疗
郭盛虎 河北省肿瘤医院
主要内容
• • • • • 黑色素瘤疾病概况 黑色素瘤治疗概况 黑色素瘤辅助治疗 靶向治疗的现状及进展 免疫治疗的现状及进展
2016/12/28
• 黑色素瘤概况
概念 黑色素瘤
Melanoma
大部分由皮肤的痣发展而来 本质是黑色素细胞恶变 有转移倾向，俗称癌中之王
核医学
手术
SLN诊断
（+）清扫
>1mm 溃疡
核素Байду номын сангаас射 体外扫描 活检 蓝染料注射
术中/术后
辅助治疗
黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）
IA期: 观察随访
IB-IIA期:
白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)
所有G3/4免疫相关副反应为25%
小结
总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组
总体疗效约56-57%
有效患者都能长期维持疗效 与PD-L1的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势减少 G3/4免疫相关副反应25~56%，Pembro+Ipi安全性更高
思考：免疫靶向治疗的联合治疗是未来趋势，但是否有更佳组合？
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Mao L, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.
干扰素治疗的问题
骨髓抑制 肝功能损伤 全身症状：发热、肌肉关节疼痛 神经精神改变：抑郁或亢奋
黑色素瘤辅助治疗（粘膜）