代谢综合征

400
葡萄糖代谢速度 (mg/min/m2)
300
200
100
0
10
瘦组 对照组 IGT
2型糖尿病 非肥胖 肥胖
100
1000
胰岛素浓度 (U/mL)
10,000
Kolterman OG et al. J Clin Invest. 1981;68:957-969.
葡萄糖代谢总结
7 内脏
6
mg/kg/min
外显子 11 (718-729)
Lys460 Glu Asn462 Sor
细胞外
Tyr-972 ATP-结合区(1003-1030)
催化环 (1131-1137) Tyr-1158,1162,1163
细胞内
Tyr-1328,1334
α
β
胰岛素受体基因V类突变致受体降解加速。
图右示突变部位（α亚单位），图左示受体结构标志。
代谢综合症
WHO1999定义：
IGT或IFG或2型DM 胰岛素抵抗 （葡萄糖钳夹试验测定显示葡萄糖利 用率低于下位1/4位点）
还包括以下2个及以上表现
高甘油三酯≥1.7mmol/L(150mg/dL)或低HDL-c 男 性<0.9mmol/L,35mg/dL女性<1.0mmol/L,39mg/dL
(1002-1257) C-末端β-亚单位
(1258-1355)
β
β
1 (-27-7)
2 (7-191)
3 (191-298) 4 (298-348) 5 (348-396) 6 (396-468) 7 (468-510) 8 (510-594) 9 (594-650) 10 (650-717) 11 (717-729)
山东地区按照WHO标准分别超重率为17.32% 、肥胖患病率为8.79%；青岛地区则分别为 9.01 %和 39.4%，肥胖者合并DM和IGT为 24.07%，合并收缩期高血压和舒张期高血压 分别为32.71%、39.15%。
代谢综合症临床及实验研究
遗传
中心性肥胖
运动量减少
胰岛素抵抗
代偿性 高胰岛素血症
受体前因素： 胰岛素基因（定位于11号染色体短臂，含有3
个外显子和2个内含子）突变产生结构异常的胰岛素，使胰岛 素的生物活性下降或丧失；
胰岛素受体缺陷：胰岛素受体由两个α亚基、两个β亚基组
成的异四聚体，两个α亚基、两个β亚基有多个二硫键相联α亚 基暴露在细胞膜外侧面，含有与胰岛素结合的部位，β亚基大 部分位于胞浆内，小部分穿过细胞膜的双脂质层。胰岛素与其 受体α亚基结合后，激活酪氨酸激酶，刺激β亚基酪氨酸残基 磷酸化，从而传递多种生物效应。编码α和β亚基的基因位于 染色体19p，现已鉴定了40种突变，造成不同部位的受体或受 体后胰岛素抵抗。如突变区域在受体自动磷酸化过程中起固定 磷酸根的作用，其结构发生缺陷使信号传导受阻。
中心性肥胖 腰围/臀围 男性>0.9女性>0.85或 BMI>30Kg/m2
高血压≥140/90mmHg 微量白蛋白尿(白蛋白排泄率≥20ug/min或尿白蛋 白/肌酐≥30mg/g)
胰岛素抵抗综合征
Clinica临l M床an表ife现stations
中心性肥胖 葡萄糖耐量低减
高血压 动脉粥样硬化
人IRG结构(22Exons)
甘氨酸为中心的重复区 (1-154)
Exon1
αα
1 2
半胱氨酸丰富区
(155-312)
3
甘氨酸为中心的重复区
4 5
(313-428)
6
主要免疫源区
7
(450-601)
8
外显子 11
9 10
(718-729)
11
12
13
14 15
△10bpEx1
Arg85
Stop
Lys121
5
脂肪
4
3
肌肉
2
1
0
对照组
大脑
2型糖尿病
根据对38例正常体重2型糖尿病患者与33例年龄相仿的对照组进行正常葡萄糖胰 岛素输入(+100U/ml)钳夹研究做出的葡萄糖代谢总结
Diabetes 37:667-87 1988
高血压症中的胰岛素抵抗: 消瘦患者
8
胰岛素敏感性 (mg/min/kg)
6
*
4
2
受体后缺陷： GLUT2可导致肝胰岛素抵抗 外，GLUT4存在于肌肉和脂肪细胞，在 胰岛素作用下该蛋白转移到细胞表面， 加速葡萄糖的易化转运过程。GLUT4数 量减少或活性减低可导致受体后胰岛素 抵抗。胰岛素受体底物（IRS）基因突变 ，导致胰岛素与受体结合后信号传导障 碍
胰岛素受体后抵抗
shc
0
正常血压
高血压
*P<0.001
Ferranninl E et al. N Engl J Med. 1987;317:350-357.
2型糖尿病：冰山之巅
阶段III
阶段II 糖耐量异常
大血管病
阶段I 糖耐量正常
脂肪生成 肥胖
腰／臀比率
2型糖尿病
微血管病
餐后血糖 血糖生成 血糖转运
血脂代谢 高血压 葡萄糖 PAI-1 尿酸 微血管病变
异常*
耐量低减 tPA
心绞痛
冠状动脉疾病
胰岛素敏感性与中心性肥胖
S1 中计算肥胖部位的变量
部位
R2 值
中心腹部
0.80
躯干部
0.60
所有非腹部
0.44
手臂
0.30
腿
0.10
胰岛素灵敏性 (mol/mlean mass)
% 中心腹部脂肪
Carey DG et al. Diabetes, 1996;45:633-638
IRS
GRB-2
PI-3K
Ras SOS
细胞内信号复合 体组装
顺式、反式作用因子 基因表达
PEPCK
糖原异生 肝脏、肾脏
GLUT4
易位
细胞内组件的效 能
葡萄糖摄取 糖原合成
生物作用
骨骼肌、脂肪组织、心脏
胰岛作用：受体后抵抗 （胰岛素底物功能↓）
胰岛素刺激糖原转运
胰岛素
λ/ζ
胰岛素作用：受体后事件 （IRS 下游）
Asn 15
Lys
Ser 323 Leu
Arg 735 Ser 细胞外
Tyr-972 ATP-结合区(1003-1030) 催化环 (1131-1137)
Tyr-1158,1162,1163
细胞内
Tyr-1328,1334
胰岛受体基因III类突变致胰岛素结合亲和力降低，图右侧示突变部位，左侧为受体结构标专。
α
α
疏水信号肽
(-27--1)
N-末端重复区 (1-154)
半胱氨酸富集区 (155-312)
第二重复区 (313-428)
C-末端(α-亚单位) (429-731)
蛋白溶解断裂位点 (732-735)
细胞外β-亚单位 (736-929) 跨膜区 (930-952) 近膜区
(953-1001) 酪氨酸激酶区
Leu
His 233
Arg
Leu
Pro
Insert 261/252 (LHLV)
231 Alys
366
Gly 382
Arg
Phe 412
Vai
Trp
Ser
细胞外
Tyr-972 ATP-结合区(1003-1030)
细胞内
催化环 (1131-1137) Tyr-1158,1162,1163
1135
Als
胰岛素受体缺陷：胰岛素受体由两个α亚基、两个β亚基组
成的异四聚体，两个α亚基、两个β亚基有多个二硫键相联，α 亚基暴露在细胞膜外侧面，含有与胰岛素结合的部位，β亚基 大部分位于胞浆内，小部分穿过细胞膜的双脂质层。胰岛素与 其受体α亚基结合后，激活酪氨酸激酶，刺激β亚基酪氨酸残 基磷酸化，从而传递多种生物效应。编码α和β亚基的基因位 于染色体19p，现已鉴定了40种突变，造成不同部位的受体或 受体后胰岛素抵抗。如突变区域在受体自动磷酸化过程中起固 定磷酸根的作用，其结构发生缺陷使信号传导受阻。
Tyr-1328,1334
980 Pro Arg993 Gly1008
Ala1048 Lys1068
1092 Arg
1131
Arg 1134
Ala1135
Ala 1153
Met
1164 Arg
1174
Arg 1178
Pro
1179 Glu
Leu Gin Vai Asp Glu Glu
Gin Thr Glu
a 甘氨酸为中心的重复区 (1-154)
半胱氨酸富集区 (155-312)
甘氨酸为中心的重复区 (313-428)
主要免疫源区 (450-601)
外显子 11 (718-729)
a
15
Asn 28
Lyn
Val 31
Ala
Gly 85
Arg
Arg 118
Pro
lle 121
Met
Alys
193
Pro 209
生化指标异常
糖类: 胰岛素抵抗 高胰岛素血症
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脂类:
纤维蛋白溶解降低:
高甘油三酯血症
PAI-1增加
低HDL血症
小而致密的低密度脂蛋白颗粒
流行病学
胰岛素抵抗是引起高血压、冠心病、DM、血脂异常等（
也称代谢综合）共同的病理基础。医学界把肥胖所伴有的上 述疾病称为死亡四重奏。
美国第三次全国健康与营养调查结果显示代谢综合症的患 病率23.7，以2000年美国人口计算，约4700万美国人有代谢 综合症。
12 (729-821) 13 (821-867)
14 (867-921)
15 (921-955)
16 (955-978) 17 (978-1059) 18 (1059-1096) 19 (1096-1150) 20 (1150-1193) 21 (1193-1238) 22 (1238-1355)
IGT与糖尿病中的胰岛素抵抗: 相同血浆胰岛素水平下的葡萄糖代谢速度
(mg/m2/min)
200 150 100
50 0
正常
钳夹胰岛素敏感性
IGT
2型糖尿病
Kolterman OG et al. J Clin Invest. 1981;68:957-969.
胖、瘦人群的葡萄糖利用 糖尿病组、IGT组与对照组
Ne Gin Gin
Leu
Asp
1193
Trp
Leu
1200
Trp
Ser
1351
Arg
Gin
胰岛素受体基因IV类突变受体酪氨酸激酶活性抑制。
细胞外 细胞内
甘氨酸为中心的重复区 (1-154)
半胱氨酸富集区 (155-312)
aa
甘氨酸为中心的重复区 (313-428)
主要免疫源区 (450-601)
甘氨酸为中心的重复区 (1-154)
半胱氨酸富集区
(155-312) 甘氨酸为中心的重复区
(313-428)
主要免疫源区 (450-601)
外显子11 (718-729)
Phe 342
Vai
Tyr-972 ATP-结合区1003-1030) 催化环 (1131-1137)
Tyr-1158,1162,1163
细胞内
催化环 (1131-1137)
18 19
Tyr-1158,1162,1163
20
21
Tyr-1328,1334
22
Arg 372
Stop
△ G (Codce100)
*mRNA
△103-00
胰岛素受体基因突变I类，图右示受体基因链过早终止突变，
致受体mRNA合成减少，△示无义突变及缺失，中部为外显子序号，左为受体结构部位。
Glu
Tyr-1328,1334
胰岛素受体基因 II 类突变致受体翻译后加工及受体自细胞内向质膜运转减少。
图右示基因突变部位，左侧为受体结构标志。
aa
甘氨酸为中心的重复区 (1-154)
半胱氨酸富集区 (155-312)
甘氨酸为中心的重复区 (313-428)
主要免疫源区(450-601)
外显子 11 (718-729)
1996年全国糖尿病流行病学资料,对我国南、北方体重、 腰臀比、血压及IGT糖尿病发生率进行比较。结果:北方受试 者的平均BMI、腰臀比、收缩压/舒张压略高于南方,糖尿病 患病率有较高的趋势,然而南方受试者腰围随年龄增加的趋 势较为明显,IGT的发生率高于北方受试者。
目前上海具有上述三种疾病组合占9.57%， 两种组合占23.54%。
胰岛素分泌缺乏
高胰岛素血症
胰岛素抵抗
糖尿病基因
TG HDL
高血压
胰岛素抵抗原因
胰岛素抵抗: 遗传性的与获得性的影响
遗传性
少见突变 胰岛素受体 葡萄糖转运子 信号蛋白 常见形式 大量未经确认的
获得性
较少运动 肥胖 老龄化 药物 高血糖 FFA升高
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的机制
胰岛素的作用机制
-细胞 胰岛素 细胞膜
Stop
Ex 3* Trp133 △
Arg
Arg372 △Ex 3
Gin572
Stop* GG( 裂解受体;内含子4)*
Stop*
Stop
Arg786
Stop
△ 13bpEx13
Arg 897 △Ex 14
Stop
细胞外
Tyr-972 ATP-结合(1003-1030)
16 17
△AG (Codce715)
葡萄糖
细胞内酶、
蛋白质、
RNA、DNA的 合成
介质
与/或 磷酸化作用
Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. 1996;44:413-428
受体前因素： 胰岛素基因（定位于11号染色体短臂，含有3
个外显子和2个内含子）突变产生结构异常的胰岛素，使胰岛 素的生物活性下降或丧失；