药物化学-他汀

题目：他汀类药物及其研究进展

组员：余**、俞*、王**、陈**、李*

一、前言：

（一）他汀类药物现状

当世界上第一个由默克公司生产的HMG-CoA还原酶抑制剂降血脂药物洛伐他汀于1987年经FDA批准上市后，立即引起医药学界的关注，被认为该药的开发成功，是降血脂药物研究的新进展。

目前国际上常用的他汀类药物有 5 种( 按问世先后顺序) : 洛伐他汀( lovastat in) 、普伐他汀( pravastat in ) 、辛伐他汀( simvastatin) 、氟伐他汀( fluvastatin) 和阿托伐他汀( atorvastatin) 。

（二）作用机理

他汀类药物( 羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制药)是一类治疗高胆固醇血症的有效药物，主要通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，减少胆固醇的合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，LDL) 受体的表达，加速血液中LDL 胆固醇向肝脏的转移与代谢清除，从而达到降低血脂的目的。他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白( VLDL) 的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆固醇( cholesterol，TC) 、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterin，LDL-C) 和载脂蛋白B( ApoB) ，也降低三酰甘油( triacylglycerol，TG) 和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇( high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 。此外，他汀类药物还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用

（三）不足之处

他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛、便秘等; 精神神经系统表现为烦躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经病变等; 皮肤反应为皮疹、瘙痒等; 变态反应主要

有血管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重随着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功能、肌肉系统和神经系统等的影响是制约其临床应用的重要因素。

脂溶性他汀类药物易进入肝脏，同时易透过周围组织细胞膜。他汀类药主要作用部位在肝脏，多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨基转移酶。

他汀类药物会减少胆固醇的合成使细胞膜不稳定，导致细胞功能异常。抑制HMG-CoA 还原酶会降低血浆辅酶Q10 的量，可能导致肌病的发生。

二、阿托伐他汀（世界年销售额最大的他汀类药物）

阿托伐他汀结构式：

化学名：（3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸。又名立普妥。（Lipitor, Atorvastatin）

Atorvastatin为白色或类白色结晶性粉末，不溶于pH≤4的水溶液。阿托伐他汀钙能微溶于蒸馏水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度溶于乙醇，易溶于甲醇。

Atorvastatin是全新第三代、全合成、高纯化的选择性竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的药物。迄今为止阿托伐他汀钙依然是全球最有活力的药物。立普妥适用于杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还

原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。

合成路线：

NaOH O CH 3CH 3CH 3A

O O CH 3CH 3CH 3

O O CH 3H 3C N H O

H 3C

CH 3O

H 2N O O CH 3CH 3CH 3

O O CH 3H 3C O (CH 3)3CCOOH, THF, Toluene, Heptane F

N H O H 3C CH O H

Et 3N, EtOH

N H O

H 3C

CH O H 2N

HOAc, Hexanes O O H 3C CH 3OH O O H 3C H 3O O O

H 3C

H 3C +H 3C Cl O CH

3Pyridine

CH

2Cl 2

N N H O

F

H 3C

CH 3= A

图7、阿托伐他汀钙的合成路线阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium ）

2Ca

Intermediate 1

Ca(OH)2MeOH, H 2O

三、罗苏伐他汀 （超级他汀，最具潜力的他汀）

结构式：

化学名：(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N- 甲磺酰基氨基)

嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙。又名可定、罗素他汀、瑞舒伐他汀

（Rosuvastatin ）

Rosuvastatin 为类白色或淡黄色粉末。本品对羟甲戊二酰辅酶

A(HMG-CoA)还原酶有较高的亲和力，通过竞争HMG-CoA 还原酶，从而减少胆

固醇生物合成，引起血液中胆固醇的清除增加。本品能够降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油，使血管内胆固醇浓度降低，并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

本品吸收速度中等，食物可使本品的吸收速度减缓，但吸收量不变。口服生物利用度约为20%。本品可与血浆蛋白呈可逆性结合，结合率为88%。稳态平均分布容积为134L。本品消除半衰期长，t l/2为19h。本品仅部分(约10%)在肝脏代谢，主要为N-去甲基化和内酯化。去甲基化代谢产物活性只有原形药物的一半，内酯化代谢产物活性与原形相当。本品90%经胆汁排泄，10%经尿排泄，大部分以原形排泄。静脉给药则72%经肝胆系统清除，28%经肾脏清除。

母核合成：以Lewis酸Cu2C12或FeCl3等为催化剂，以对氟苯甲醛、尿素及异丁酰乙酸甲酯为原料，经过一系列反应制备磺酰胺中间体。具体路线如下：

侧链合成：以柠檬酸或L-（-）-苹果酸或肉桂酰氯为原料可合成。

四、匹伐他汀Pitavastatin（第三代他汀类药物）

结构式：

化学名：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基

-6-庚烯酸}钙。（Pitavastatin）