药物化学-他汀
他汀类药物作用机制
他汀类药物作用机制
他汀类药物有明显的调血脂作用,人体内Ch主要来自肝脏合成,在Ch合成过程中HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转换为中间产物MVA;他汀类具有与HMG-CoA相似的结构,且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍,对该酶发生竞争性抑制,使Ch合成受阻,除使血浆Ch浓度降低外,还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加及活性增强,致使血浆LDL降低,继而导致VLDL代谢加快,再加上肝脏合成及释放VLDL减少,也导致VLDL及TG相应下降;HDL的升高,可能是由于VLDL减少的间接结果;由于各种他汀类药物与HMG-CoA还原酶亲和力的不同,所以调脂的效应各异;
比如常用的阿托伐他汀：用于治疗和混合型高脂血症；冠心病和脑中风的防治;
本品为他汀类血脂调节药,属HMG-CoA还原酶抑制剂;本身无活性,口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶,使胆固醇的合成减少,也使受体合成增加,主要作用部位在肝脏,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白水平降低,中度降低血清甘油三酯水平和增高血水平;由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用;
本品口服吸收良好,因经肝内广泛首关代谢,绝对利用度较低,大约为12%,本品在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物;阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时,但由于其活性代谢物的影响,实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时;本品蛋白结合率为98%,大部分以代谢物的形式经胆汁排出;。
他汀药的作用原理
他汀药的作用原理
他汀类药物的作用原理主要有:
1. 抑制HMG-CoA还原酶的活性,抑制胆固醇生物合成。
HMG-CoA还原酶是体内胆固醇合成的速率限制酶,抑制它可以减少胆固醇的生成。
2. 促进肝细胞表面LDL受体的数量和活性。
他汀类药物可以增加LDL受体的表达,使肝细胞吸收更多LDL胆固醇。
3. 增加肾脏和肠道对胆固醇的排泄量。
他汀类药物可以促进胆固醇从肾脏和肠道的排泄。
4. 抑制肝酶ACAT的活性,减少胆固醇酯化。
ACAT是将过量胆固醇酯化存于细胞内的关键酶。
5. 通过上述机制,他汀类药物可以显著降低血液中LDL胆固醇、总胆固醇和三酰甘油的含量,具有明显的降脂和预防动脉硬化的作用。
6. 同时也能轻度提高HDL胆固醇的水平,起到一定的反动脉硬化作用。
7. 但他汀类药物副作用也较大,主要包括肝功能损害、肌病等。
他汀类药物简介
他汀类药物
所有他汀类都有抑制HMG-CoA还原酶而起作用、限制HMG-CoA还原酶通路效率以及限制体内产生胆固醇的代谢途径的作用。
药物以一种摄入后水解并产生活性剂的非活性内酯的形式存在。
它是一个白色不吸水的结晶性粉末，它几乎不溶于水，但是完全溶于氯仿，甲醇和乙醇。
洛伐他汀（Lovastatin）
分子式：C24H36O5
分子量：404.55
性质：白色结晶性粉末。
熔点174.5。
易溶于氯仿，溶于丙酮，微溶于甲醇，不溶于水。
用途：心血管系统用药，能阻止动脉硬化的发展、减少心肌梗塞等的发病危险。
结构式：
辛伐他汀
辛伐他汀（simvastatin）是他汀类（statin）的降血脂药物，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。
辛伐他汀是土曲霉（[[en:Aspergillus terreus|Aspergillus terreus]]）发酵产物的合成衍生物。
结构式：
化学式：C25H38O5
分子量：418.566
描述：在1979年，霍夫曼和他的同事从土曲霉中分离出洛伐他汀。
在开发与研究洛伐他汀的过程中，默克公司的科学家们从土曲霉的发酵产物中综合得出一个更有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，并命名定为MK-733。
这便是后来的辛伐他汀。
辛伐他汀是一个功能强大的血脂降低的药物。
他汀类药物介绍ppt课件
他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速 酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑 制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度 脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三 酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇 （HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
影响CYP2C9的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等。
除CYP酶系统之外，还有一类膜转运蛋白——P-糖蛋白 也是影响他汀类药物代谢和生物利用度的重要因素。例如辛 伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，因 为地高辛就是P-糖蛋白的底物。
3．毒副作用、疗效及安全性的比较
（1）毒副作用
他汀类药物的毒副作用大体相似，主要为抑制肝 功能，0.4%～1.9%患者肝转氨酶可升高至正常3倍 以上，其次是使CK升高，但肌病发生率不高。
在非调脂方面，以普伐他汀较为突出，在 改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制 炎症和促进胶原组织生成比其他他汀类明显。
（3）安全性比较
普伐他汀经过WOSCOPS、CARE和 LIPID三个大规模临床试验，结果显示普伐他 汀组的肝功能损害及肌病发生率与对照组之 间无明显的差异。辛伐他汀、洛伐他汀经过 较大系列的临床试验验证，也是很安全的。 氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性还有待于长 期的大系列临床试验进行验证。
（2）药物相互作用
他汀类药物代谢主要由CYP酶系统催化， 因此可能影响到CYP酶活性的药物，包括酶 的共同底物、诱导剂和抑制剂，均会和他汀 类药物在代谢过程中发生相互作用。
上表列出的CYP3A4底物或抑制剂，均可能会上调他汀 类药物的浓度，增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解的危 险性。
CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、苯巴比妥和利福平等， 这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。
他汀类药物ppt课件
•他汀类与抗抑郁药的相互作用
氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制 CYP3A4 酶。 如必须应用抗抑郁药，可选择不抑制 CYP3A4 通路的帕 罗西汀或文拉法辛。或者选用不经 CYP3A4 代谢的他汀 类（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀）。
•他汀类与胺碘酮的相互作用
胺碘酮是 CYP3A4 的强抑制剂。服用胺碘酮时， 如果必须应用他汀类药物，可选择普伐他汀或 瑞舒伐他汀。
4. 他汀类的安全性
他汀相关肌肉 症状（SAMS）
表 2 他汀相关毒性表型
横纹肌溶解
CK 比正常值上限高 10 倍，且没有其它原因导致的肌肉损伤。 更为权威的诊断标准为类似的CK升高以及肾功能损伤。然而， 他汀治疗期间，并不是所有的情况下CK显著升高都提示横纹 肌溶解，如一些没有接受他汀治疗的 CK 水平长期升高患者或 特发性高CK 血症患者。因此，他汀治疗前是否需要测定基线 CK 水平存在争议。
运动也能够显著增加CK水平。而他汀治疗能够放大运动引起 的CK升高。因此，他汀治疗患者表现有CK升高时，应当考 虑是否是运动引起的。
《他汀类安全性评价Hale Waihona Puke 家共识2014年》临床处理
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
他汀与肝脏安全性
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
2. 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）幅度特点 ➢根据循证医学的证据，LDL-C 是调脂治疗的首要目标，多项随机 双盲一级和二级预防临床试验表明，他汀类药物能够有效降低 LDL-C 水平，随着 LDL-C 水平幅度降得越低，药物疗效越好， 心血管事件发生率越低。
➢对于稳定性冠心病患者 LDL-C 的目标值＜2.6 mmol/L（100 mg/dl）。 对于极高危患者（确诊冠心病合并糖尿病或急性冠状动脉综合征）， 治疗目标 LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）。
他汀类药物的临床药理与应用
他汀类药物的临床药理与应用他汀类药物属于3-羟基- 3-甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，是一类降脂药物，通过减少甲羟戊酸代谢途径中间产物的合成，从而减少胆固醇的合成。
降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等。
他汀类药物可以分为脂溶性和水溶性两种。
脂溶性他汀类药物主要包括辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等；水溶性他汀类药物主要包括普伐他汀、瑞舒伐他汀；不同的他汀藥物其药理作用不同。
他汀类药物是治疗动脉粥样硬化的基本药物，可以有效地减少心脑血管病死率。
近年来，不少研究发现他汀类药物还有非降脂的药理效果，这使得其在临床的应用更加受到关注。
本文将对近年来有关他汀类药物的临床药理作用及应用研究进展进行归纳总结。
标签：他汀；临床药理；应用他汀类药物是临床常用降脂药物，按来源可分为三大类：第一类：真菌衍生物（辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等）、第二类：由真菌衍生物分离提纯而来（美伐他汀）、第三类：完全人工合成（瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀等）［1］。
目前市场上至少有6种他汀类药物，如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等。
是治疗高胆固醇血症的首选药物［2］。
随着他汀类药物的上市，全球已有上亿人在服用，甚至有数万人已连续服用数年，不良反应较轻，很少发生横纹肌溶解等疾病［3］。
血脂异常的治疗通常是一个漫长的过程，有些病人甚至需要终身服药，因此，充分了解他汀类药物的药理作用及临床应用情况很必要。
本文就近年来有关他汀类药物的临床药理作用及应用研究进展做一综述。
1 临床药理作用1.1 降脂作用主要作用机制是竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝脏内胆固醇的合成。
使细胞内胆固醇库耗竭，通过促进LDL受体的转录，使肝脏内LDL受体诸多，同时促进血液内的LDL向肝内转移，导致LDL清除增加。
改变VLDL的组成，使其生成减少，同时VLDL从血液内清除增加。
降低血浆C反应蛋白同时抑制动脉壁巨噬细胞和泡沫细胞的形成，从而延缓动脉粥样硬化过程［4］。
他汀类化学分子式
他汀类化学分子式他汀类药物是一类用于降低胆固醇和血脂水平的药物。
其化学分子式为C24H36O5，属于一种醇酸酯类化合物。
他汀类药物主要通过抑制胆固醇合成酶来降低胆固醇的合成，从而起到降低血脂的作用。
他汀类药物的分子式中，C代表碳元素，H代表氢元素，O代表氧元素。
通过分子式可以看出，他汀类药物由碳、氢和氧三种元素组成。
这是因为他汀类药物的结构中含有酯键，酯键由碳、氢和氧元素组成。
他汀类药物在药理学上主要通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA还原酶）来发挥降血脂作用。
HMG-CoA还原酶是胆固醇合成途径中的关键酶，通过抑制该酶的活性，可以阻断胆固醇的合成。
这样一来，机体就会从外界摄入的胆固醇和内源性胆固醇中获取更少的胆固醇，最终导致血液中胆固醇水平的下降。
他汀类药物有多种类型，包括辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等。
这些药物在结构上有一定的差异，但它们的作用机制相似。
例如，辛伐他汀的化学分子式为C22H28FNO3，普伐他汀的化学分子式为C23H36O7，阿托伐他汀的化学分子式为C33H34FN2O5。
除了降血脂的作用外，他汀类药物还具有其他的药理作用。
例如，一些研究表明，他汀类药物可能具有抗炎、抗氧化和抗血小板聚集等作用。
这些附加的药理作用可能与他汀类药物的抑制HMG-CoA还原酶以外的机制有关。
他汀类药物是目前用于降低胆固醇和血脂的一线药物。
它们被广泛应用于心血管疾病的预防和治疗中。
研究表明，他汀类药物不仅可以显著降低血液中的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还可以降低心血管事件的发生率和死亡率。
然而，他汀类药物也存在一些副作用和注意事项。
常见的副作用包括肌肉痛、肝功能异常和消化道不适等。
此外，他汀类药物在一些特定人群中应用时需要谨慎，如孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常患者和肾功能不全患者等。
他汀类药物是一类用于降低胆固醇和血脂水平的药物。
其化学分子式为C24H36O5，属于醇酸酯类化合物。
他汀类药物介绍
表1 已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览 参数 Tmax(h) Cmax(ng/ml) 生物利用度(％) 亲脂性 血浆蛋白结合率(％) 代谢途径 代谢产物活性 转运蛋白底物 t1/2(h) 尿液排泄比例(％) 粪便排泄比例(％) 洛伐他汀 2～4 10～20 5 是 ＞95 CYP3A4 有 是 2.9 10 83 普伐他汀 0.9～1.6 45～55 18 否 43～55 硫酸酯化 无 未知 1.3～2.8 20 71 辛伐他汀 1.3～2.4 10～34 5 是 94～98 CYP3A4 有(次要) 是 2～3 13 58 氟伐他汀 0.5～1 448 19～29 是 ＞99 CYP2C9 无 否 0.5～2.3 6 90 阿托伐他汀 2～3 27～66 12 是 80～90 CYP3A4 有 是 15～30 2 70 罗苏伐他汀 3 37 20 否 88 CYP2C9,CYP2C19 有 是 20.8 10 90
2．他汀类药物的非调脂作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善内皮细胞功能作用 （4）抗炎症作用 （5）抗骨质疏松作用 （6）抗肿瘤作用 （7）预防痴呆
二、他汀类药物的不良反应
1．一般不良反应 消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或 AST升高。 神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神 经病变等。 2．肌肉毒性 临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。 他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严 重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的 联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的 发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。 临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
2．代谢方式及药物相互作用 （1）代谢方式 多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450同功酶（CYP）进行代谢。洛伐他汀、 辛伐他汀和阿托伐他汀是通过CYP3A4系统 进行代谢，氟伐他汀主要通过CYP2C9系统 进行代谢，普伐他汀不经过CYP进行代谢， 而是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。
药物化学-他汀PPT课件
合成路线：
O H 3C H 3C O O H3C O Pyridine Cl CH3 O CH2Cl2 H3C O O O OH Toluene CH 3 NH 2
+
O
H3C
H3C
H3C O N H
CH 3 O
CHO COOH H2 N HOAc, Hexanes N H
H3C O
CH 3 O H
F Br H 3C N S
CHO OH CH3
Et3N, EtOH H3 C O N H CH3 H3 C O O H2 N O CH3 O O O CH3 CH3 CH3 H3 C O CH3 O O O CH3 CH3 CH3
(CH3)3CCOOH, THF, Toluene, Heptane
A
脂溶性他汀类药物易进入肝脏，同时易透过周 围组织细胞膜。他汀类药主要作用部位在肝脏， 多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。 在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨 基转移酶。 他汀类药物会减少胆固醇的合成使细胞膜不稳 定，导致细胞功能异常。抑制HMG-CoA 还原 酶会降低血浆辅酶Q10 的量，可能导致肌病 的发生。
本品吸收速度中等，食物可使本品的吸收速度减缓， 但吸收量不变。口服生物利用度约为20%。本品可与 血浆蛋白呈可逆性结合，结合率为88%。稳态平均分 布容积为134L。本品消除半衰期长，tl/2为19h。本品 仅部分(约10%)在肝脏代谢，主要为N-去甲基化和内 酯化。去甲基化代谢产物活性只有原形药物的一半， 内酯化代谢产物活性与原形相当。本品90%经胆汁排 泄，10%经尿排泄，大部分以原形排泄。静脉给药则 72%经肝胆系统清除，28%经肾脏清除。
Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对 羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对 循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于 活性代谢产物。 消除：阿托伐他汀及其代谢 产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆 汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因 活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶 抑制活性的半衰期达20-30小时。
他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价1．药代动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
他汀类药物作用
他汀类药物作用他汀类药物(statins)即3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。
近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。
本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。
1 降血脂作用他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂，由于HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药[1]。
有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL C提高8%～13%[2]。
多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显著降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率[3]。
2 抗高血压作用临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[4]。
大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。
Strazzullo等[5]荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压;当血压>130/80 mm Hg时他汀类药物可使收缩压平均降低4 mm Hg，使舒张压平均降低1.2 mm Hg，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。
他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价1．药代动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
他汀类药物
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
功能分类：1、他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。
2、他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。
延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
3、辛伐他汀（Simvastatin）是洛伐他汀（Lovastatin）的甲基化衍化物。
美伐他汀（Mevastatin，又称康百汀，Compactin）药效弱而不良反应多未用于临床。
主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀（Pravastatin）。
主要特点:1、洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。
2、相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。
3、除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全，除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。
毒副作用：1、他汀类药上市以来，全世界仅有600万人用过它；而拜斯亭作为他汀类药之一，因毒副作用过大导致30多个美国人失去生命，从2002年进入中国药品市场以来，就已售出140多万粒。
他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价1．药代动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍他汀类(statins)药物是肝脏合成胆固醇的限速酶一一羟甲基戊二酰辅酶 A ( HMG-CoA )还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇( TC)和低密度脂蛋白一胆固醇(LDL-C)，还能轻度降低甘油三酯(TG)和轻度升高高密度脂蛋白一胆固醇(HDL-C)，为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用(1)作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA 极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA 还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
(2)调脂疗效：美国胆固醇教育计划( NCEP) ATP 公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降30%〜40%, LDL-C 下降35% 〜45% , TG 下降5%〜10%, HDL-C 升高5%〜10%。
2．他汀类药物的非调脂作用( 1 )抗动脉粥样硬化作用(2)抗凝固作用( 3)改善内皮细胞功能作用( 4)抗炎症作用( 5)抗骨质疏松作用( 6 )抗肿瘤作用( 7 )预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1 ．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT 或AST 升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10 可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
药物化学-他汀
Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对 羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对 循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于 活性代谢产物。 消除：阿托伐他汀及其代谢 产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆 汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因 活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶 抑制活性的半衰期达20-30小时。
（三）不足之处
他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经 系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、 腹泻、腹胀、腹痛、便秘等; 精神神经系统表现为烦 躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩 晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经 病变等; 皮肤反应为皮疹、瘙痒等; 变态反应主要有血 管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少 症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重随 着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功 能、肌肉系统和神经系统等的影响是制约其临床应用 的重要因素。
（二）作用机理
他汀类药物( 羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制药)是一类 治疗高胆固醇血症的有效药物，主要通过竞争性抑制 细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，减少胆 固醇的合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，LDL) 受体的表达，加速血液中 LDL 胆固醇向肝脏的转移与代谢清除，从而达到降低 血脂的目的。他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白 ( VLDL) 的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆 固醇( cholesterol，TC) 、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterin，LDL-C) 和载脂蛋白 B( ApoB) ，也降低三酰甘油( triacylglycerol，TG) 和 轻度升高高密度脂蛋白胆固醇( high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 。此外，他汀类药物 还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用
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题目：他汀类药物及其研究进展组员：余**、俞*、王**、陈**、李*一、前言：（一）他汀类药物现状当世界上第一个由默克公司生产的HMG-CoA还原酶抑制剂降血脂药物洛伐他汀于1987年经FDA批准上市后，立即引起医药学界的关注，被认为该药的开发成功，是降血脂药物研究的新进展。
目前国际上常用的他汀类药物有 5 种( 按问世先后顺序) : 洛伐他汀( lovastat in) 、普伐他汀( pravastat in ) 、辛伐他汀( simvastatin) 、氟伐他汀( fluvastatin) 和阿托伐他汀( atorvastatin) 。
（二）作用机理他汀类药物( 羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制药)是一类治疗高胆固醇血症的有效药物，主要通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，减少胆固醇的合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，LDL) 受体的表达，加速血液中LDL 胆固醇向肝脏的转移与代谢清除，从而达到降低血脂的目的。
他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白( VLDL) 的合成。
因此，他汀类药物能显著降低总胆固醇( cholesterol，TC) 、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterin，LDL-C) 和载脂蛋白B( ApoB) ，也降低三酰甘油( triacylglycerol，TG) 和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇( high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 。
此外，他汀类药物还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用（三）不足之处他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛、便秘等; 精神神经系统表现为烦躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经病变等; 皮肤反应为皮疹、瘙痒等; 变态反应主要有血管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少症、紫癜、多形性红斑等。
这些反应一般并不严重随着用药时间的延长可能减轻或消失。
他汀类药对肝功能、肌肉系统和神经系统等的影响是制约其临床应用的重要因素。
脂溶性他汀类药物易进入肝脏，同时易透过周围组织细胞膜。
他汀类药主要作用部位在肝脏，多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。
在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨基转移酶。
他汀类药物会减少胆固醇的合成使细胞膜不稳定，导致细胞功能异常。
抑制HMG-CoA 还原酶会降低血浆辅酶Q10 的量，可能导致肌病的发生。
二、阿托伐他汀（世界年销售额最大的他汀类药物）阿托伐他汀结构式：化学名：（3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸。
又名立普妥。
（Lipitor, Atorvastatin）Atorvastatin为白色或类白色结晶性粉末，不溶于pH≤4的水溶液。
阿托伐他汀钙能微溶于蒸馏水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度溶于乙醇，易溶于甲醇。
Atorvastatin是全新第三代、全合成、高纯化的选择性竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的药物。
迄今为止阿托伐他汀钙依然是全球最有活力的药物。
立普妥适用于杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。
Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。
其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。
消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。
其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。
合成路线：NaOH O CH 3CH 3CH 3AO O CH 3CH 3CH 3O O CH 3H 3C N H OH 3CCH 3OH 2N O O CH 3CH 3CH 3O O CH 3H 3C O (CH 3)3CCOOH, THF, Toluene, Heptane FN H O H 3C CH O HEt 3N, EtOHN H OH 3CCH O H 2NHOAc, Hexanes O O H 3C CH 3OH O O H 3C H 3O O OH 3CH 3C +H 3C Cl O CH3PyridineCH2Cl 2N N H OFH 3CCH 3= A图7、阿托伐他汀钙的合成路线阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium ）2CaIntermediate 1Ca(OH)2MeOH, H 2O三、罗苏伐他汀 （超级他汀，最具潜力的他汀）结构式：化学名：(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N- 甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙。
又名可定、罗素他汀、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin ）Rosuvastatin 为类白色或淡黄色粉末。
本品对羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有较高的亲和力，通过竞争HMG-CoA 还原酶，从而减少胆固醇生物合成，引起血液中胆固醇的清除增加。
本品能够降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油，使血管内胆固醇浓度降低，并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。
本品吸收速度中等，食物可使本品的吸收速度减缓，但吸收量不变。
口服生物利用度约为20%。
本品可与血浆蛋白呈可逆性结合，结合率为88%。
稳态平均分布容积为134L。
本品消除半衰期长，t l/2为19h。
本品仅部分(约10%)在肝脏代谢，主要为N-去甲基化和内酯化。
去甲基化代谢产物活性只有原形药物的一半，内酯化代谢产物活性与原形相当。
本品90%经胆汁排泄，10%经尿排泄，大部分以原形排泄。
静脉给药则72%经肝胆系统清除，28%经肾脏清除。
母核合成：以Lewis酸Cu2C12或FeCl3等为催化剂，以对氟苯甲醛、尿素及异丁酰乙酸甲酯为原料，经过一系列反应制备磺酰胺中间体。
具体路线如下：侧链合成：以柠檬酸或L-（-）-苹果酸或肉桂酰氯为原料可合成。
四、匹伐他汀Pitavastatin（第三代他汀类药物）结构式：化学名：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙。
（Pitavastatin）Pitavastatin是第三代他汀类药物，该药不仅具有较强的3‐羟基-3一甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制作用，而且呈肝细胞选择性，具有抗动脉粥样硬化、促血管生成和抗炎作用，药动学性质优异，安全性好，是现他汀类药物中生物利用度最高的，达80%，。
药用多为匹伐他汀钙，该药是日本Kowa公司和Daiichi Sankyo 公司共同开发的第三代他汀类药物。
口服匹伐他汀后的达峰时间为0.5～0.8h，这在他汀类药物中是最短的，吸收速度较快。
主要吸收部位是十二指肠和大肠，选择性地发布在肝脏，在全身其他组织中血药浓度不高于血浆浓度。
主要代谢途径是酮内酯的葡糖苷酸的衍生化，另一个是侧链的氧化。
在肝脏、肾脏、肺、心脏、肌肉中代谢，代谢物浓度比药物原型浓度低，经粪便排出体外，尿中也有少量药物排泄，总排泄率几乎达到100％。
合成：1、消旋体拆分法；2、不对称合成法；例五、他汀类药物构效关系通过对他汀类药物和相关类似物，以及酶与底物和他汀类药物结合的复合物的研究，初步确定了他汀类药物的构效关系。
他汀类药物的结构可分为3个部分:A 部分，一个与酶的底物HMG-CoA 中HMG 结构类似的β，δ-二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基团；B 部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C 部分，上述二者之间的连接部分。
见图1RCOOHA B COH OH图1 他汀类药物的基本结构A 部分:①β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β，δ-二羟基戊酸形式而产生活性，但活性相对较低。
β-甲基 β，δ-二羟基戊酸结构与HMG 结构更为接近，若替代β，δ-二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。
②β，δ-二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β-羟基为R 构型是活性所必需的。
若构型发生改变，则活性急剧降低。
B部分:①B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。
②在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。
它可以为取代苯基、环己甲基、环己基等，这其中 4 氟苯基取代的化合物活性最佳。
Ⅰ型的异戊酯基作用类似于Ⅱ型的4 氟苯基。
③在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。
通常引入异丙基或环丙基，而引入环丙基的化合物在体内的代谢较引入异丙基的化合物相对稳定。
④在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取代基如:磺酰基或酯基，可通过这些基团与hHMGR之间的氢键作用增强其对HMGR的抑制作用。
C部分:①连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。
②C部分为乙烯基时，A和B部分需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降六、总结：20世纪80年代上市的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药)，是降血脂药的一项重大突破，成为当前治疗高胆固醇血症的首选药，被药理学界赞誉为“现代医药史上的奇迹”。
此外，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂在对抗动脉硬化、糖尿病肾病、骨质疏松、痴呆、肿瘤细胞增殖上也显示了潜在的新作用。
他汀类药物目前广泛应用于调脂治疗及冠心病一级及二级预防，并且疗效显著，已经为临床试验证实，在医学界达成共识。
在其他多个方面亦显示出良好的应用前景，但尚需更多研究、试验支持，方能被临床广泛接受。
在应用过程中，严格掌握适应证，合理用药，同时强化定期监测观念，避免或及早发现不良反应。
最新的研究证实，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂直接作用于肾脏细胞以减轻肾小球的硬化，通过抗炎和血流动力学的作用间接保护肾脏，延缓肾功能衰竭；并增加骨密度；降低阿尔茨海默病及痴呆的风险系数，在临床应用上显示了极好的前景。