艾曲波帕治疗再生障碍性贫血
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EPAG治疗初治SAA，疗程多长最为合适？ EPAG治疗FA的前景如何？
END
原始粒细胞增多 无。另，一项EPAG治疗98例高危MDS/AML的临床试 验中未发现有疾病进展趋势；而另一血小板受体激动剂romiplostim因在 治疗低危和中危-1MDS的临床试验中，因进展为AML病例较多而终止实 验）
EPAG与克隆演变
克隆演变发生率18.6%（8/43），多为EPAG治疗无效者；治疗后3月克 隆即可检测到 7号染色体突变者共5例，全部为治疗无效者，7号染色体突变发生率11.6% 2例13号染色体突变均为治疗有效者
G-CSF动员
不同细胞因子培养 •SCF+Flt3-L •SCF+Flt3-L+TPO •SCF+Flt3-L+ EPAG
2Gγ照射
健康志愿者
CD34+细胞
培养后的 CD34+细胞
照射后细胞 移植小鼠
ASH关于EPAG的报告2
SF：SCF+Flt3-L ； SFT：SF +TPO；SFE：SF+ EPAG
ASH关于EPAG的报告1
所有VSAA患者（n=23）ANC＞500×109/L 的中位时间为47天
不良事件 2例患者出现严重皮肤反应停用EPAG 4例因难治于6月前出组 2例因进展为MDS于6月前出组
克隆演变 中位随访15个月，7例突变 -7或7q- ×4， complex (t(3;3)(q21;q26), -7)×1 13q- ×1 （＋6，＋15）×1
基线特征（N=25+18） 年龄（岁） 最近IST时间间隔（月） IST治疗次数 IST治疗反应 输血依赖 PNH克隆 血常规(中位数)
患者一般情况
44（17-77） 9（6-117）
2（1-4） 原发难治77%（33例），继发难治23%（10例）
红细胞93%，血小板98% 60%（26例）
血小板8×109/L，血红蛋白79g/L，ANC0.57×109/L
Eltrombopag与重型再生障碍性贫血
李洋
Eltrombopag(EPAG)和c-MPL EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的
疗效 EPAG的不良反应 EPAG与克隆演变 ASH相关报道 几点想法
EPAG和c-MPL
•c-MPL的表达 •EPAG特性 •信号传导途径
ASH关于EPAG的报告2
The Thrombopoietin Receptor Agonist Eltrombopag Has DNA Repair Activity in Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells
Patali S. Cheruku, B.Sc. Ayla Cash, B.Sc., Cynthia E. Dunbar, M.D., Neal S. Young, M.D. and Andre Larochelle, M.D., Ph.D.
对于ITP患者，应用EPAG剂量小，停药易复发。这与SAA明显不同，这可能 与发病与药物作用机制有关
EPAG的不良反应
一般不良反应
EPAG的不良反应
可能的特殊事件
骨髓纤维化 未发现骨髓纤维化，每六个月进行骨髓活检，中位随访期 13个月（3-51）
静脉血栓 用药期间未发现血栓事件；1例患者EPAG停药14个月发生深 静脉血栓（ANC、HGB正常、PLT60 ×109/L ）
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
A:16周研究终点及B:长期随访疗效评价
单系反应12人 双系反应4人 三系反应1人
单系反应9人 双系反应2人 三系反应7人
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
停药对疗效的影响
A患者 因治疗无效停药，停药4周后出现血液学反应，未经其他治疗，血 小板15-20×109/L超过4个月 B患者 红细胞输注依赖，治疗16周评价无效而停药，后网织红细胞持续升 高、脱离输血，血红蛋白升至100g/L C患者 治疗10周因白内障停药，保持三系血液学反应3.5年 D 5名获得三系血液学反应患者 用药28.5月（9-37）后减量至停药，随访 13个月（1-15）其血常规水平均保持稳定
ASH关于EPAG的报告3
Impact of Eltrombopag on Expansion of Clones with Somatic Mutations in Refractory Aplastic Anemia
Bhumika J. Patel, Bartlomiej Przychodzen, MSc1, Michael J. Clemente, Cassandra M. Hirsch1, Tomas Radivoyevitch, PhD3, Swapna Thota, MD, Aziz Nazha, MD, Hetty E. Carraway, MD, MBA, Mikkael A. Sekeres, MD, MS and Jaroslaw P. Maciejewski, MD, PhD
治疗前
1
CEBPA(53%)
2
BCOR(8%)
3
EZH2(2%)
4
-
5
-
6
-
7
-
治疗后
CEBPA(65%) BCOR(21%) EZH2(8%)+RUNX1+U2AF1
CEBPA CEBPA BOCR DNMT3A+UWAF1(large clone)
随访
HR
AML
关于EPAG的几点想法
EPAFra Baidu bibliotek治疗难治性SAA与对照组相比，克隆演变、体细胞基 因突变尤其是7号染色体突变有无显著性差别？
一般情况
对象 13例IST难治性SAA
治疗时间 EPAG治疗时间85周
治疗效果 有效率46%（6/13）
ASH关于EPAG的报告3
Impact of Eltrombopag on Expansion of Clones with Somatic Mutations in Refractory Aplastic Anemia
研究终点
时间 12-16周 血液学反应的标准 血小板高于基线值20×109/L或脱离输注8周（对输血依 赖者）；治疗前血红蛋白＜90g/L者须升高15g/L或连续8周时间内输血次数 减少4次；ANC＜0.5 ×109/L者须翻倍，或绝对值升高0.5 ×109/L
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
入选标准
年龄 ＞12岁 至少1疗程IST难治 IST后时间间隔6个月以上 血小板＜30 ×109/L 除外FA、DC及其他骨髓衰竭疾病
给药方案
起始剂量50mg/日，如血小板较治 疗前未能增加20×109/L，则每2周 增加剂量25mg，直至150mg/日
研究对象 初治SAA（N=88） 中位年龄31岁 26%VSAA 34%患者PNH克隆＞1%
给药方案：hATG/CsA＋EPAG 1组（n=30）150mg，d14-6mos 2组（n=31）150mg，d14-3mos 3组（n=27）150mg，d1-6mos
研究终点：治疗后 6月获得CR
ASH关于EPAG的报告1
ASH关于EPAG的报告1
Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia Accelerates Count Recovery and Increases Response Rates
Danielle M. Townsley, MD1, Bogdan Dumitriu, MD1, Phillip Scheinberg, MD2*, Ronan Desmond, MD, FRCPath3, Xingmin Feng, PhD1, Olga Rios, RN1*, Barbara Weinstein, RN1*, Janet Valdez, PA-C1*, Thomas Winkler, MD1*, Marie Desierto, BS1*, Harshraj Leuva, MBBS1*, Colin Wu, PhD4*, Katherine R. Calvo, MD, PhD5, Andre Larochelle, MD, PhD1, Cynthia E. Dunbar, MD1 and Neal S. Young, MD1
END
原始粒细胞增多 无。另，一项EPAG治疗98例高危MDS/AML的临床试 验中未发现有疾病进展趋势；而另一血小板受体激动剂romiplostim因在 治疗低危和中危-1MDS的临床试验中，因进展为AML病例较多而终止实 验）
EPAG与克隆演变
克隆演变发生率18.6%（8/43），多为EPAG治疗无效者；治疗后3月克 隆即可检测到 7号染色体突变者共5例，全部为治疗无效者，7号染色体突变发生率11.6% 2例13号染色体突变均为治疗有效者
G-CSF动员
不同细胞因子培养 •SCF+Flt3-L •SCF+Flt3-L+TPO •SCF+Flt3-L+ EPAG
2Gγ照射
健康志愿者
CD34+细胞
培养后的 CD34+细胞
照射后细胞 移植小鼠
ASH关于EPAG的报告2
SF：SCF+Flt3-L ； SFT：SF +TPO；SFE：SF+ EPAG
ASH关于EPAG的报告1
所有VSAA患者（n=23）ANC＞500×109/L 的中位时间为47天
不良事件 2例患者出现严重皮肤反应停用EPAG 4例因难治于6月前出组 2例因进展为MDS于6月前出组
克隆演变 中位随访15个月，7例突变 -7或7q- ×4， complex (t(3;3)(q21;q26), -7)×1 13q- ×1 （＋6，＋15）×1
基线特征（N=25+18） 年龄（岁） 最近IST时间间隔（月） IST治疗次数 IST治疗反应 输血依赖 PNH克隆 血常规(中位数)
患者一般情况
44（17-77） 9（6-117）
2（1-4） 原发难治77%（33例），继发难治23%（10例）
红细胞93%，血小板98% 60%（26例）
血小板8×109/L，血红蛋白79g/L，ANC0.57×109/L
Eltrombopag与重型再生障碍性贫血
李洋
Eltrombopag(EPAG)和c-MPL EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的
疗效 EPAG的不良反应 EPAG与克隆演变 ASH相关报道 几点想法
EPAG和c-MPL
•c-MPL的表达 •EPAG特性 •信号传导途径
ASH关于EPAG的报告2
The Thrombopoietin Receptor Agonist Eltrombopag Has DNA Repair Activity in Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells
Patali S. Cheruku, B.Sc. Ayla Cash, B.Sc., Cynthia E. Dunbar, M.D., Neal S. Young, M.D. and Andre Larochelle, M.D., Ph.D.
对于ITP患者，应用EPAG剂量小，停药易复发。这与SAA明显不同，这可能 与发病与药物作用机制有关
EPAG的不良反应
一般不良反应
EPAG的不良反应
可能的特殊事件
骨髓纤维化 未发现骨髓纤维化，每六个月进行骨髓活检，中位随访期 13个月（3-51）
静脉血栓 用药期间未发现血栓事件；1例患者EPAG停药14个月发生深 静脉血栓（ANC、HGB正常、PLT60 ×109/L ）
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
A:16周研究终点及B:长期随访疗效评价
单系反应12人 双系反应4人 三系反应1人
单系反应9人 双系反应2人 三系反应7人
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
停药对疗效的影响
A患者 因治疗无效停药，停药4周后出现血液学反应，未经其他治疗，血 小板15-20×109/L超过4个月 B患者 红细胞输注依赖，治疗16周评价无效而停药，后网织红细胞持续升 高、脱离输血，血红蛋白升至100g/L C患者 治疗10周因白内障停药，保持三系血液学反应3.5年 D 5名获得三系血液学反应患者 用药28.5月（9-37）后减量至停药，随访 13个月（1-15）其血常规水平均保持稳定
ASH关于EPAG的报告3
Impact of Eltrombopag on Expansion of Clones with Somatic Mutations in Refractory Aplastic Anemia
Bhumika J. Patel, Bartlomiej Przychodzen, MSc1, Michael J. Clemente, Cassandra M. Hirsch1, Tomas Radivoyevitch, PhD3, Swapna Thota, MD, Aziz Nazha, MD, Hetty E. Carraway, MD, MBA, Mikkael A. Sekeres, MD, MS and Jaroslaw P. Maciejewski, MD, PhD
治疗前
1
CEBPA(53%)
2
BCOR(8%)
3
EZH2(2%)
4
-
5
-
6
-
7
-
治疗后
CEBPA(65%) BCOR(21%) EZH2(8%)+RUNX1+U2AF1
CEBPA CEBPA BOCR DNMT3A+UWAF1(large clone)
随访
HR
AML
关于EPAG的几点想法
EPAFra Baidu bibliotek治疗难治性SAA与对照组相比，克隆演变、体细胞基 因突变尤其是7号染色体突变有无显著性差别？
一般情况
对象 13例IST难治性SAA
治疗时间 EPAG治疗时间85周
治疗效果 有效率46%（6/13）
ASH关于EPAG的报告3
Impact of Eltrombopag on Expansion of Clones with Somatic Mutations in Refractory Aplastic Anemia
研究终点
时间 12-16周 血液学反应的标准 血小板高于基线值20×109/L或脱离输注8周（对输血依 赖者）；治疗前血红蛋白＜90g/L者须升高15g/L或连续8周时间内输血次数 减少4次；ANC＜0.5 ×109/L者须翻倍，或绝对值升高0.5 ×109/L
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
EPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效
入选标准
年龄 ＞12岁 至少1疗程IST难治 IST后时间间隔6个月以上 血小板＜30 ×109/L 除外FA、DC及其他骨髓衰竭疾病
给药方案
起始剂量50mg/日，如血小板较治 疗前未能增加20×109/L，则每2周 增加剂量25mg，直至150mg/日
研究对象 初治SAA（N=88） 中位年龄31岁 26%VSAA 34%患者PNH克隆＞1%
给药方案：hATG/CsA＋EPAG 1组（n=30）150mg，d14-6mos 2组（n=31）150mg，d14-3mos 3组（n=27）150mg，d1-6mos
研究终点：治疗后 6月获得CR
ASH关于EPAG的报告1
ASH关于EPAG的报告1
Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia Accelerates Count Recovery and Increases Response Rates
Danielle M. Townsley, MD1, Bogdan Dumitriu, MD1, Phillip Scheinberg, MD2*, Ronan Desmond, MD, FRCPath3, Xingmin Feng, PhD1, Olga Rios, RN1*, Barbara Weinstein, RN1*, Janet Valdez, PA-C1*, Thomas Winkler, MD1*, Marie Desierto, BS1*, Harshraj Leuva, MBBS1*, Colin Wu, PhD4*, Katherine R. Calvo, MD, PhD5, Andre Larochelle, MD, PhD1, Cynthia E. Dunbar, MD1 and Neal S. Young, MD1