高分子前药
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。
靶向配体的引入 •
一般来说 ，合成 聚合物 、多糖等载体材 料都属于靶非定向型载 体 ，大多通过EPR 效 应提高药物的作用效果 ， 靶向性不强 。有必要将 具有靶向性的生物活性 分子 ，如酯类 、乳糖 残基、叶酸、糖蛋白、 抗原、凝集素等引入到 高分子前药中，可以使 高分子药物具有良好的 靶向性和生物相容性。
目前 已 有 聚 乙 二 醇-腺 苷 脱 氨 酶 (PEG-adenosine deaminase)、 聚 乙 二 醇-天 冬 酰 胺 酶 ( PEG-asparaginase)、线性聚 乙 二 醇 -干 扰 素 α2 b (Linear PEG-interferon α2 b )、支 化 聚 乙 二 醇 -抗 VEGF 适 体 (Branched PEG-anti-VEGF aptamer)等十多种 PEG 前药进入市场或临床 试验阶段
ຫໍສະໝຸດ Baidu
天然高分子载体材料
天然高分子载体材料比合成高分子载体材料具有更高的生物活性 ，壳 聚糖(CTS)可以选择性地向肿瘤细胞聚集，并具有免疫调节和抗肿瘤 作用，CTS 在体内可被溶菌酶水解生成低分子物质，从而被人体吸收。
高分子载体材料的改性
无论是合成高分子载体还是天然高分子载体都会或多或少 存在一定的缺陷，如 PEG 活性基团少，CTS、PGA、PLA 水 溶性差等 。为了克服这些不足 ，通常用小分子如氨基酸 、多 功能团活性分子 、有机酸的衍生物等对高分子载体进行修饰。
用氨基酸对 PEG改性后，活性基团比原有的PEG多 1 倍 ，氨基酸的存在还避免了阿糖胞苷在体内迅速酶解。 将活性茶碱分子与 PEG 衍生物结合，改性后的PEG 载药 量是未改性时的 6倍，并且明显延长了药物在体内的药效持续 时间。
高分子前药的化学合成
载体或药物的末端 修饰
• 将低分子药物与高 分子载体结合的方法有 共聚 、嵌段和接枝等 。 二者通过在体内 p H 下具有较高生物降解 活性的酯键或酰胺键等 相联，在前药合成前需 要对载体或药物进行酰 化修饰。 羧基具有很强的亲 核性，在合成蛋白质或 多肽类前药时首先对载 体进行羧基化，羧基化 的载体容易与多肽和蛋 白质中的氨基或羟基亲 和。
2
降低小分子药物的毒副作用
减少抗药性
3
4
增强靶向性和选择性
提高稳定性和药物利用率
5
第
药物结构
一
节
药物结构
大分子药物载体
小分子活性药物
可溶性基团
可断裂连接基
靶向基团
第
作用机理
二
节
合成大分子前药所应具备的基本要求
聚合物载体既要满足生物相容性，也要满足生物可降解性
药物和大分子的复合物能改变前药的生物相容性 小分子药物可以连接到大分子药物载体上，也可重新断裂下来 靶向基团引导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞
普通药物药效不佳
毒副作用
在体内不稳定
1
水溶性差
2
3
循环半衰期短
4
什么是高分子前药？
• 高分子前药是指本身没有药理作用、也不与药物发生化学反
应的高分子作为药物的载体，依靠两者间微弱的氢键结合形成或
者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上而得到的一类
药物。
优
控制药物释放速度 点
1
advantage
大分子前药的转运路线图
正常组织内毛细血管内皮细 胞排列紧密，高分子载体难以像小 时了细 得活 分子药物透过毛细血管。而在类似 ，间胞 到性 于肿瘤等病变组织，新生毛细血管 靶歇后 高药 丰富，而且血管内皮细胞彼此排列 向给， 分物 疏松，间隙较大，人体结肠腺癌血 引药活子接 管内皮细胞间隙达 400nm，所以高 导造性 链枝 分子前药很容易透过并进入病变组 装成药 的在 织，产生肿瘤被动靶向性
置的物保高 使血将护分 靶药缓，子 向浓慢通的 性度释过链 和变放内上 选化，吞， 择。避进可 。同免入以
第
设计合成
三
节
高分子载体材料的选择
1
具有活性功能基团，如羧基、羟基、巯基、氨基等
2
生物相容性好，无毒性，无免疫原性
3
良好的生物降解能力和分子量低于肾排泄值
4
实用性，原料容易得到
合成高分子载体材料
•
•
•
•
•
实例
空间位阻的减小
• 当活性药物或靶向配体偶联到 高分子载体上时，彼此基团的 接近而引起的空间阻碍和分子 内张力，使形成的共价键不稳 定，特别是一些多肽和蛋白质 大分子药物会引起较大的空间 位阻。 在设计多肽和蛋白质类前 药时需要在载体与药物之间增 加一个连接臂，用来降低空间 位阻的影响，增加载药的稳定 性。特异性配体用连接臂接枝 到载体上后，也会大大增加配 体与受体蛋白质的结合力度。 常用的一些连接臂有氨基酸、 小分子肽链、双功能试剂等， 这些物质具有多活性基团，形 成的价键可以在体内特定位置 酶解
靶向配体的引入 •
一般来说 ，合成 聚合物 、多糖等载体材 料都属于靶非定向型载 体 ，大多通过EPR 效 应提高药物的作用效果 ， 靶向性不强 。有必要将 具有靶向性的生物活性 分子 ，如酯类 、乳糖 残基、叶酸、糖蛋白、 抗原、凝集素等引入到 高分子前药中，可以使 高分子药物具有良好的 靶向性和生物相容性。
目前 已 有 聚 乙 二 醇-腺 苷 脱 氨 酶 (PEG-adenosine deaminase)、 聚 乙 二 醇-天 冬 酰 胺 酶 ( PEG-asparaginase)、线性聚 乙 二 醇 -干 扰 素 α2 b (Linear PEG-interferon α2 b )、支 化 聚 乙 二 醇 -抗 VEGF 适 体 (Branched PEG-anti-VEGF aptamer)等十多种 PEG 前药进入市场或临床 试验阶段
ຫໍສະໝຸດ Baidu
天然高分子载体材料
天然高分子载体材料比合成高分子载体材料具有更高的生物活性 ，壳 聚糖(CTS)可以选择性地向肿瘤细胞聚集，并具有免疫调节和抗肿瘤 作用，CTS 在体内可被溶菌酶水解生成低分子物质，从而被人体吸收。
高分子载体材料的改性
无论是合成高分子载体还是天然高分子载体都会或多或少 存在一定的缺陷，如 PEG 活性基团少，CTS、PGA、PLA 水 溶性差等 。为了克服这些不足 ，通常用小分子如氨基酸 、多 功能团活性分子 、有机酸的衍生物等对高分子载体进行修饰。
用氨基酸对 PEG改性后，活性基团比原有的PEG多 1 倍 ，氨基酸的存在还避免了阿糖胞苷在体内迅速酶解。 将活性茶碱分子与 PEG 衍生物结合，改性后的PEG 载药 量是未改性时的 6倍，并且明显延长了药物在体内的药效持续 时间。
高分子前药的化学合成
载体或药物的末端 修饰
• 将低分子药物与高 分子载体结合的方法有 共聚 、嵌段和接枝等 。 二者通过在体内 p H 下具有较高生物降解 活性的酯键或酰胺键等 相联，在前药合成前需 要对载体或药物进行酰 化修饰。 羧基具有很强的亲 核性，在合成蛋白质或 多肽类前药时首先对载 体进行羧基化，羧基化 的载体容易与多肽和蛋 白质中的氨基或羟基亲 和。
2
降低小分子药物的毒副作用
减少抗药性
3
4
增强靶向性和选择性
提高稳定性和药物利用率
5
第
药物结构
一
节
药物结构
大分子药物载体
小分子活性药物
可溶性基团
可断裂连接基
靶向基团
第
作用机理
二
节
合成大分子前药所应具备的基本要求
聚合物载体既要满足生物相容性，也要满足生物可降解性
药物和大分子的复合物能改变前药的生物相容性 小分子药物可以连接到大分子药物载体上，也可重新断裂下来 靶向基团引导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞
普通药物药效不佳
毒副作用
在体内不稳定
1
水溶性差
2
3
循环半衰期短
4
什么是高分子前药？
• 高分子前药是指本身没有药理作用、也不与药物发生化学反
应的高分子作为药物的载体，依靠两者间微弱的氢键结合形成或
者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上而得到的一类
药物。
优
控制药物释放速度 点
1
advantage
大分子前药的转运路线图
正常组织内毛细血管内皮细 胞排列紧密，高分子载体难以像小 时了细 得活 分子药物透过毛细血管。而在类似 ，间胞 到性 于肿瘤等病变组织，新生毛细血管 靶歇后 高药 丰富，而且血管内皮细胞彼此排列 向给， 分物 疏松，间隙较大，人体结肠腺癌血 引药活子接 管内皮细胞间隙达 400nm，所以高 导造性 链枝 分子前药很容易透过并进入病变组 装成药 的在 织，产生肿瘤被动靶向性
置的物保高 使血将护分 靶药缓，子 向浓慢通的 性度释过链 和变放内上 选化，吞， 择。避进可 。同免入以
第
设计合成
三
节
高分子载体材料的选择
1
具有活性功能基团，如羧基、羟基、巯基、氨基等
2
生物相容性好，无毒性，无免疫原性
3
良好的生物降解能力和分子量低于肾排泄值
4
实用性，原料容易得到
合成高分子载体材料
•
•
•
•
•
实例
空间位阻的减小
• 当活性药物或靶向配体偶联到 高分子载体上时，彼此基团的 接近而引起的空间阻碍和分子 内张力，使形成的共价键不稳 定，特别是一些多肽和蛋白质 大分子药物会引起较大的空间 位阻。 在设计多肽和蛋白质类前 药时需要在载体与药物之间增 加一个连接臂，用来降低空间 位阻的影响，增加载药的稳定 性。特异性配体用连接臂接枝 到载体上后，也会大大增加配 体与受体蛋白质的结合力度。 常用的一些连接臂有氨基酸、 小分子肽链、双功能试剂等， 这些物质具有多活性基团，形 成的价键可以在体内特定位置 酶解