不对称傅克酰基化

例5:以手性磷酸作为吲哚与硝基烯烃的不对称傅克 烷基化催化剂，并且取得了良好的立体选择性。
例6:另外一手性磷酸催化4，7- 二氢吲哚，得到高收 率高ee 值的4，7-二氢吲哚衍生物催化剂用量大减 少只需要0.5%， 时间也大大缩短2 h 即可完成反应， 最高收率97%，ee 值96%。
例7：在研究手性磷酸催化的2-甲氧基呋喃与硝基苯 乙烯的不对称傅克烷基化反应过程中， 合成得到了 一系列手性磷酸， 其中1l催化的反应可以达到83% 的收率和33%的e.e 值。
该反应对脂肪族和芳香族取代的α,β-不饱和醛都取得了 不错的产率和较高的ee值，而且对于一些缺电子的醛也有比 较好的结果。 随后, 他们又考察了氮上不同基团取代的吡咯 及一些邻间位取代的N-甲基吡咯同醛反应的情况, 所得结果 都比较满意(74%～87%产率,89%～97% ee 值)。
进一步的研究发现, N-甲基吡咯同过量的巴豆醛能生成 双加成的产物. 在此基础上使用两种不同的α,β-不饱和醛, 可 以合成不对称的双取代吡咯, ee 值高达99%
例2： 用手性咪唑酮3 催化的α,β-不饱和醛与富电子苯的不 对称傅克烷基化反应，可以使用一些简单的α,β-不饱和醛与
芳基底物构建建复杂的苄位手性中心.
对于一些其它取代的苯胺与α,β-不饱和醛的反应,也 取得了较好的产率和对映选择性
自然界中有超过5000 种天然产物中都含有苄 碳立体中心, 这些苄碳立体中心化合物是一类重要的 合成子, 在药物化学中也有很重要的应用。
二、不对称傅氏烷基化反应
A
例1.
α,β-不饱和醛
有机催化的吡咯衍生物与α,β-不饱和醛的 不对称傅克烷基化反应。 使用手性咪唑酮1 先和α,β-不饱和醛形成亚胺 盐正离子2 而活化底物中的双键, 进而与N-甲基吡 咯发生高对映选择性的傅克烷基化反应。
他们选用手性咪唑酮1 的TFA盐作为催化剂, 实现了N甲基吡咯同一系列α,β-不饱和醛的不对称傅克加成反应。
例2：用手性硫脲催化的吲哚与α,β-不饱和硝基烯烃 的不对称傅克反应。通过对一系列催化剂的考察, 他 们发现手性硫脲12d 能取得到较好的结果。
硫脲12d 能够催化吲哚与α,β-不饱和硝基烯烃的不 对称傅克反应是因为该硫脲是一个双官能团化合物, 而且 此结构上的羟基是不可或缺的. 硫脲上的两个氮氢首先和 硝基烯烃中硝基上的两个氧形成氢键而活化底物, 再通过 硫脲12d 羟基上的氧原子与吲哚氮氢形成弱的氢键来控制 吲哚与硝基烯烃的加成方向, 从而实现高的对映选择性。
例4：用手性胺10 与手性酸的盐也能催化此类反应, 该催化剂的催化效果比之前的催化剂要好, ee 值可 达70%-96%, 产率为56%-99%。
C α,β-不饱和硝基烯烃
例1:用手性双磺胺类化合物11 催化的吲哚 与α,β-不饱和硝基烯烃的不对称傅克反应。 通过对催化剂的考察, 发现11a为最优催化 剂,但是对映选择性相对较低, 最高仅为63%。
由于有机催化自身的一些优势, 如催化剂来源 方便、制备容易、价格便宜、反应操作简单、无 过渡金属催化中的重金属残留问题, 使得越来越多 的有机化学家对利用有机小分子催化不对称傅克 反应产生了浓厚的兴趣。对于一些富电子的芳环, 实现了其与一系列底物如α,β-不饱和醛或酮、α,β不饱和硝基烯烃、简单的醛或酮、亚胺、烯胺等 的高对映选择性的不对称傅克烷基化反应。为合 成光学活性的具有苄位手性中心的芳基化合物提 供了非常有效的合成方法。
例2：选用催化剂8, 能以52%产率， 28% ee 值得到加成产物
例3：用一系列的手性伯胺催化剂, 发现9c 最为有效。
该小组对底物普适性进行了研究, 发现无论是 取代的吲哚还是取代的α,β-不饱和酮, 此反应均能 顺利进行, 并可获得中等到优秀的对映选择性, 但 反应速率普遍较低. 降低反应温度能使对映选择性 有所提高, 但反应速率和转化率都会下降.
例3：用手性脲及硫脲催化的N-甲基吲哚与α,β-不饱 和硝基烯烃的不对称傅克反应。通过对催化剂的考 察, 他们确定硫脲13 为最优催化剂。但是此反应的 对映选择性相对较差, ee 值仅为12%～50%
例4：用手性双官能团的硫脲催化的2-萘酚与 α,β-不饱和硝基烯烃的傅克反应,并提出了 反应可能的机理。通过对催化剂的考察, 他 们发现14a 为最优催化剂, 对不同的底物都 能以较高的收率和良好的对映选择性得到 产物(产率为69%～83%, ee 值为85%～ 95%。 用14b 催化1-萘酚同硝基烯烃的反 应时, 也能以比较好的结果(产率为67%,ee 值为80%)得到傅克加成产物。
用氮杂环丙烷衍生的氨基醇化合物7 的 例5： TFA 盐作为催化剂, 实现了N-甲基吡咯和N甲基吲哚同巴豆醛和肉桂醛的不对称傅克烷 基化加成反应, ee 值最高可达75%.
B α,β-不饱和酮
例1：用樟脑磺酸(D-CSA)及其衍生物 (BmimBr-CSA)催化的吲哚与α,β-不饱和酮 的不对称加成反应, 但是该反应的对映选择 性普遍较低。虽然降低温度ee 值有所提高, 但是转化率明显降低。
例3:用咪唑酮类催化剂实现了吲哚与α,β-不饱和醛的 高对映选择性的傅克烷基化反应。
该反应的优点在于对烯烃上含有位阻较大的取代基时也有很好 的反应性, 吲哚4-位上烷基和烷氧基取代对于反应的影响也很小。
将该反应用于5 的合成中, 显示其在一些复杂 手性药物合成上也有广阔的应用前景。
例4：用咪唑酮作为催化剂实现了吲哚与α,β-不饱和 醛分子内的傅克烷基化关环反应, 可以得到多环的吲 哚衍生物.
不对称傅氏烷基化
目录
一、不对称傅氏烷基化研究进展 二、不对称傅氏烷基化反应
A B C D E F G α,β-不饱和醛 α,β-不饱和酮 α,β-不饱和硝基烯烃 醛、酮 亚胺 烯胺 偶氮化合物
一、不对称傅氏烷基化研究进展
傅氏烷基化的反应机理是首先在催化剂 的作用下产生烷基碳正离子，它作为亲电 试剂向苯环进攻，形成碳正离子，然后失 去一个质子生成烷基苯。
在此基础上对催化剂3 的共催化剂进行了 优化,发现3,5-(NO2)2C6H3CO2H 为最有效的共 催化剂. 该反应所需的时间普遍较长, 当使用乙 醚作溶剂时, 反应相对较快并能以优秀的产率和 对映选择性得到产物, 底物的普适性也非常好。 同时他们注意到, 在乙醚作溶剂时,降低反应温 度对产物的对映选择性没有影响。
H R R
R
AlCl4AlCl3 HCl
碳—碳键形成反应是有机合成化学中最为重 要的反应, 其中傅克反应则是构建与芳香化合物直 接相连的碳—碳键最有效的方法之一。一百多年 来, 傅克反应受到了众多化学工作者的关注, 而且 被越来越多地应用于复杂分子的合成中。而不对 称傅克烷基化反应则提供了合成手性芳基衍生物 的直接途径。然而, 不对称傅克反应却发展相对较 慢,自2000 年以来有机催化的不对称反应研究才 得到了迅猛地发展, 而利用有机小分子催化的不对 称傅克反应也受到极大的重视并取得了一些非常 好的结果。