以环氧氯丙烷为原料合成药物阿伐他汀中间体ATS
阿托伐他汀合成
题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔学号：************指导老师：***时间：2014-06-14摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。
大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。
本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。
希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。
关键词：阿托伐他汀中间体合成目录摘要 (I)第一章他汀类药物的研究背景及意义 (1)1.1他汀类药物简介 (1)1.2阿托伐他汀的简介 (2)第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5)2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成52.2异丁酰乙酸酯的合成 (5)2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6)2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6)2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7)3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7)3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8)3.3路线三 (8)3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9)3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10)3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11)3.7路线七： (11)第四章总结 (13)参考文献 (14)第一章他汀类药物的研究背景及意义1.1他汀类药物简介心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)是一类严重威胁人类健康的疾病。
近年来，随着人们生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升态势。
研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。
调血脂药物阿伐他汀的合成路线_杨宽
２ 不对称还原羰基法
在合成阿伐他 汀 的 工 艺 研 究 过 程 中 ， 研究者
［６］ 其中 Ｂ 提出的不 们又开发了多条路线 ， ｕ ｌ ｔ ｅ ｒ等 １
过大量的实验完善这条 路 线 ， 将 Ｍ－ ４的合成产率 提高至 ７ ９％ 。 １． ２ Ａ Ｔ Ｓ ９ 的合成 －
［２ ］ １ ３ － 以 Ｒ（ １ ９ ９ ２ 年， Ｂ ｕ ｔ ｌ ｅ ｒ等 １ ４ ３ －） － － 氰 基－ －羟
１ ５］ 。 一些有机酸或更温和酸的使用 ［
总的来说 ， Ｐ ａ ａ ｌ ｎ ｏ ｒ ｒ法 合 成 阿 伐 他 汀 合 成 －Ｋ
图 ２ 中间体 Ｍ ４ 的合成路线 －
反应条件温和 ， 成本较低 ， 品质可控 ， 且 工艺简单 ， 因此是 目 前 阿 伐 他 汀 原 料 药 合 成 的 最 产率较高 ， 主要的路线 。
行了优化 ， 得 出 该 步 合 成 的 最 佳 工 艺 为： 正庚 Ｖ（ 烷） 四氢呋喃 ） 甲 苯） ∶ Ｖ（ ∶ Ｖ（ ＝４∶１． １∶１ 的 混 反应 温 度 为 ９ 反 应 时 间 ≥２ 合溶剂 ， ０ ℃， ０ｈ。 优 化后这 一 步 的 收 率 可 达 到 ４ ５％ 。 对 关 环 产 物 ２ 进行 酸 脱 保 护 ， 水 解， 反 复 重 结 晶， 成钙盐等步骤 合成最终产 物 １。 研 究 发 现 ， 酸解步骤对产物的 最终产率有一定的影响 ， 通常采用的酸为强酸 （ 盐 ， 硫酸 ） 该步反 应 过 程 中 存 在 着 反 应 可 控 性 不 酸、 环 境 不 友 好 等 问 题， 因 此， 研究者们开始关注 强，
这 现产物中 ｎ（ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ 构型 ） ∶ｎ（ ｃ ｉ ｓ 构型 ） ＝９∶１， 一步是该 条 路 线 的 关 键 步 骤 。３ １在甲苯中回流 发生内酯化 反 应 ， 得到阿伐他汀的内酯３ 内酯 ２， ３ ２ 是ｃ ｉ ｓ 构 型 和ｔ ｒ ａ ｎ ｓ 构 型 的 混 合 物。为 了 提 高 产物 中ｔ 需要对其进行重结晶 ｒ ａ ｎ ｓ 构 型 的 比 率， 处理 ， 经 过 一 次 重 结 晶 后 可 将 单 一 的ｔ ｒ ａ ｎ ｓ型内 酯提高至 ９ ７％ 。 对纯化后的产物 ３ 具 ２ 还需要进行手性拆分 ， 体方法如 下 ： 以（ Ｒ） ２ － － 甲 基 －苄 胺 为 手 性 拆 分 剂 ， 将其 与 ３ ２ 反 应 生 成 酰 胺 后 分 离 纯 化。并 需 要 在 碱性的条件下脱去拆分剂后 环 合 得 ２ 最后进行 １， 水解成盐 。 本路 线 采 用 的 是 消 旋 体 拆 分 的 方 法 ， 从产率上比较相 对 较 差 ， 且在反应的过程中涉及 了拆分剂的脱除 ， 因此原子经济性较差 ， 因此该方 案在工业上没有较大的使用前景 。
阿托伐他汀钙中间体合成研究
阿托伐他汀钙中间体合成研究作者：刘艳玲乔向勇来源：《卷宗》2016年第06期摘要：本文以2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺和（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸特戊酯通过Paal–Knorr反应合成出了阿托伐他汀钙中间体缩合物，分析得出了合成阿托伐他汀钙缩合物的最佳反应时间为28h，且收率高达85%。
这对阿托伐他汀钙工业化生产具有重要意义。
关键词：阿托伐他汀钙；Paal–Knorr反应；中间体；合成Abstract：The Intermediate of Atorvastatin Calcium was synthesized from 2-（2-（4-fluorophenyl）-2-oxo-1-phenylethyl）-4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamide and 1-（（4R，6R）-6-（2-aminoethyl）-2，2-dimethyl-1，3-dioxan-4-yl）-3-（neopentyloxy）propan-2-one by Paal-Knorr reaction with yield of about 85%. Also， the best reaction condition is made certain： if the resulting mixtureis heated under reflux for 28h. The present method is advantageous for the large-scale synthesis.Key words：Atorvastatin Calcium， Paal-Knorr reaction， Intermediate， Synthesis7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯胺基甲酰基）-5-（2-丙基）吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙（阿托伐他汀钙）可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高，载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。
降血脂药物新伐他汀的合成新工艺
2. 1 物理性质
熔点 : 131～133 ℃,比旋光度 : + 290°
2. 2 TLC
GF硅胶薄层板 ,展开剂中苯 ∶丙酮 = 5 ∶2 (体 积比 ) , 254 nm 紫外灯下观察 ,中间体及产品均应 为一点 ,无拖尾 。
2. 3 波谱分析
元 素 分 析 : 计 算 值 ( % ) C71. 74, H9. 15, O19111、测定值 ( % ) C71. 84, H9. 10, O19. 06;
新伐他汀结构上仅在丁酸酯的 α2碳原子上比 洛伐他汀多一个甲基 ,可采用保护基保护羟基 ,碱 催化条件下进行甲基化反应引入甲基 。A lberts等 (1991) 、Stouffville等 (1995)分别用叔丁基二甲基
氯硅烷和苯基硼酸作保护基 ,任素梅等 ( 2003)则用 三甲基氯硅烷为保护基合成了新伐他汀 。由于文 献中均用四氢吡咯和正丁基锂反应生成的吡咯烷 锂作甲基化试剂 ,不仅成本高 、操作难度大 ,而且腐 蚀性强 、设备要求更严格 。本文将在三甲基氯硅烷 的基础上 ,用活泼的 、体积小的强亲核试剂叔丁基 锂取代吡咯烷锂 ,反应较理想 ,实验总收率达 78%。
Syn thesis of a New An tihyperlip idaem ic Agen t2Sim va sta tin
L I Chuan2m ao1 , HUANG Guo2lin1 , L IU Zhi2rong1 , KAN G W en1 , YU zhi2you2 (Department of App lied Chem istry, East China Institute of Technology, FuZhou JX 344000, China;
阿托伐他汀侧链中间体的合成
阿托伐他汀侧链中间体的合成阿托伐他汀侧链中间体的合成摘要：阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，能有效地降低血脂。
本文着重对其活性中心侧链中间体的合成进行了专题分析，以寻求较好的合成路线。
关键词：阿托伐他汀侧链中间体合成中图分类号：文献标志码：文章编号：阿托伐他汀是目前全球处方量最多的降胆固醇药物。
由于其含有（3R,5S）-双羟基的侧链，并且要求e.e.≥99.5%，因此合成此侧链的中间体很有挑战性，人们通过各种方法合成，得到的侧链中间体也就有所差别，本文就介绍一下几种中间体的合成路线。
1 中间体TBIA（tert-Butyl isopropylidene amine）的合成主要是通过DERA（EC4.1.2.4）突变体Ser238Asp催化的醛醇缩合反应得到内酯化合物，再经过一系列的反应得到TBIA，具体的合成步骤如下：N31O+O+ODERA6d2OHBr2,BaCO3N3OOMeONa,MeOH,83%t-BuOK,t-BuOH,72%[1]OHN3OHOORcamphorsulfonic acid2,2-dimethoxypropane,76%N3OOOOMeMeOH-H2OLiOH,83: R=Me3b R=t-BuON35O4OOHBoc2ODMPA,86%N37536OOPh3P3d,72%OOOH2NOOOTBIA2 阿托伐他汀钙中间体ATS-8的合成ATS-8的中文名称为6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-乙酸叔丁酯，英文名称为(4R,6R)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate，其合成以高烯丙醇为原料生成碘代的内酯，具体合成步骤如下：OOHBuLi/THF,CO2,I291%1I2ONC4t-BuOH,DCC,DMAP/CH2Cl2,rtOH6NCATS-8[2]OOp-TsOH,acetone,rt90%IOO3ONC5OCH O°KCN/DMSO,40 C75~80%OOsO4-NaIO4/dioxane-H2O orO3,Me2S65~70%OO°CrO3-H2SO4/acetone,0 C70%NCOOOOO3 阿托伐他汀侧链的1，3-二醇中间体的合成该方法主要是通过L-脯氨酸催化正丁醛发生α-氨基氧化以及碘发生的分子内亲电子[3]环化反应，具体的合成路线如下：OHBnO1CHOaBnO2 R=H3 R=MsORbBnO3OcOOOI9ORBnO4 R=H5 R=BocdXOBoceN36 X=OH7 X=OMs8 X=N3OHOgN310OHOHCN11 (1,3-diol)fN3°Reagents and conditions:(a)(i)PhNO,L-proline(25mol%),CH3CN,-20 C,24h then MeOH,NaBH4;(ii)CuSO4(30mol%),°MeOH,0 C,10h,87%(qver twosteps);(b)(i)MsCl,Et°N,CHCl,0C,15min,92%;(ii)KCO,MeOH,rt,1h,95%;(c)vinylma32223gnesium bromide,THF,CuI,-40 C,1h,92%;(d)(i)(Boc)2O,DMAP,CH3CN,rt,5h,95%;(ii)DDQ,CH2Cl2:H2O(2:1),rt,20h,°°85%,(e)(i)MsCl,Et3N,CH2Cl2,0 C,30min,94%;(ii)NaN°3,DMF,60C,2h,83%;(iii)NIS,CH3CN,-40 to 0 C,20h,87%;(f)°K2CO3,MeOH,0 C tort,2h,96%;(g)NaCN,Ti(OPr)°4,n-Bu4NI,DMSO,70 C,6h,80%.4 中间体R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成以环氧氯丙烷为原料得到2-羟基-1，3-二氰基丙烷，此合成的关键步骤就是利用腈水解酶催化该化合物发生不对称反应，从而得到目的产物。
一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法[发明专利]
![一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/a75588cd900ef12d2af90242a8956bec0875a55a.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011130406.3(22)申请日 2020.10.21(71)申请人 江苏阿尔法药业有限公司地址 223800 江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人 陈本顺 石利平 叶金星 李大伟 徐春涛 马骧 张维冰 程瑞华 钱若灿 何义 郭炳华 王欢 (74)专利代理机构 南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙) 32288代理人 吕鹏涛(51)Int.Cl.C07D 319/06(2006.01)B01J 31/10(2006.01)(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，以化合物II与2,2‑二甲氧基丙烷为原料，在填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，得到化合物I粗品，其合成路线如下。
采用本发明的合成方法，反应时间短，收率和纯度较高，反应连续化进行，自动化程度高，工艺步骤简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。
权利要求书1页 说明书4页CN 112250659 A 2021.01.22C N 112250659A1.一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：在氮气保护和温度不高于10℃的条件下，将化合物II与2,2-二甲氧基丙烷混合均匀后，将得到的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，反应温度为5～30℃，反应时间为15～70s；待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，淬灭温度为5～30℃，淬灭时间为15～70s；待淬灭反应后，将得到的料液经脱溶、萃取和析晶后，得到化合物I粗品，其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸性树脂为Amberlite -15树脂；所述碱性树脂为Amberlite IRA -93树脂。
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以环氧氯丙烷为原料合成药物阿伐他汀中间体ATS-5
发布: 2010-3-25 10:06 | 作者: hbedu | 查看: 30次
技术性简介
该项目有武汉工程大学与罗田县华阳生化有限公司共同开发完成。
于2006年在罗田县华阳生化有限公司投入生产，产品销往东南亚地区；2007年12月通过湖北省科技厅组织的技术鉴定，与会专家一致认为达到国际先进水平。
2008年获得湖北省中小企业创新基金的支助。
罗田县华阳生化有限公司以环氧氯丙烷为原料利用动力学方法成功实现了环氧氯丙烷的拆分，获得手性源S-环氧氯丙烷。
进过开环加成，醇解酯化，氰化取代合成ATS-5。
该工艺具有原料易得，产品质量稳定可靠，显著降低生成成本等优点，取代氯乙酰乙酸乙酯的酶还原工艺。
该项目所采用主要技术如下：
（1）采用4-氯-3-羟基丁腈在乙醇氯化氢溶液中一步完成酯化合成ATS-4，先向乙醇同入氯化氢，制备氯化氢含量为30-33%的乙醇氯化氢溶液，然后将4-氯-3-羟基丁腈加入到乙醇氯化氢的溶液中，加热搅拌，4-氯-3-羟基丁腈转化4-氯-3-羟基丁酸乙酯。
由于该反应中水作为反应物，故其避免了酯化过程中回流带水的过程，简化的工艺，且转化率接近100%，收率达到90%。
（2）公司对在环氧氯丙烷拆分中R型环氧氯丙烷水解产物实现了循环利用。
环氧氯丙烷拆分中生成含有催化剂的氯甘油的水溶液，简称水解料。
水解料经过滤回收催化剂，液相的氯甘油水溶液减压蒸馏得到含有少量水的氯甘油，加入催化剂通入氯化氢气体回流，生成二氯甘油，二氯甘油在碱性条件下皂化，重新生成环氧氯丙烷，实现了氯甘油的循环利用。
大大降低了废水的排放，提高了环氧氯丙烷的利用率，降低了生产成本。
（3）公司2005年进行了手性环氧氯丙烷拆分的技术攻关，并列入湖北省科技厅的攻关项目。
使用salen催化剂拆分环氧氯丙烷，得到的手性环氧氯丙烷旋光度37.5以上，对映异构体含量低于0.2%，高于国内同内水平，为公司生产高质量的ATS-5提供了原料保证。
(4) 在合成产物的后处理中采用了一系列的技术，有效提高产品的含量和产品的成色。
合成完成后加入氯化钠盐析，提高萃取回收率；在精馏中使用有机物夹带，提高有效成分的含量。
至2008底年，公司已累计投入固定资产1500多万元，实现了ATS-5的小批量生产，产品销往国内外。
2006年至2008年共实现销售收入销售收入4820万元，实现利润337万元，上交税收260万元。
完成单位：武汉工程大学、罗田县华阳生化有限公司
完成人：熊进军、池汝安、刘安昌、周拥军、陈启明、李中军。