7.1 药物中间体及合成

3）在甲醇中用Pd/C催化氢解得到PAP。
优点：原料易得，收率较高，可达95％～98％；所耗 苯胺可以在氢解后回收再用；
缺点：采用贵金属催化，成本仍然较高。
3、硝基苯工艺路线
Cl HNO3/H2SO4 Cl NaOH HCl OH 还原 Fe/HCl
以硝基 苯为原料， 经过还原直 接得到对氨 基苯酚PAP
二、对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺
1、以对硝基苯酚钠为原料的路线 原理：
HCl O2N ONa O2N OH
O2N
OH
Fe/FeCl2/HCl
H2N
OH
该路线需要进行两步反应： 第一步：酸化，对硝基苯酚钠合成对硝基苯酚； 第二步：还原，对硝基苯酚用铁粉还原成对氨基苯酚。
（1）酸 化：
酸化得到的对硝基苯酚，易溶于热水中。因此中 和到一定程度pH > 4后必须冷却，使对硝基苯酚结晶 析出。 工艺条件： 温度：100～110℃ 时间：1.5～2.0小时
硫化钠还原是放热反应，必须加强传热，以保证 体系温度在38～48℃。反应结束后用稀硫酸中和即可 使对氨基苯酚游离析出。
在该还原反应过程中，存在4,4’-二羟基氧化偶氮苯、 4,4’-二羟基偶氮苯、4,4’-二羟基氢化偶氮苯中间体。如果 反应不完全，这些中间体将影响产品的质量：
HO NO + ON Na2S HO N O N OH 2 H2N OH OH
HO
N
N
OH
HO
NH
NH
OH
工艺条件 a、物料配比：从化学反应原理，硫化钠/对亚硝基 苯酚＝1.0/1.0，如果硫化钠不足，反应将停留在中间体
状态。实验表明：硫化钠/对亚硝基苯酚应控制在1.16～
1.23:1.0较好，低于该范围，反应不完全。 b、温度控制：温度超过55℃，生成的对氨基苯酚钠 很容易氧化，而且对亚硝基苯酚有自燃危险。一般控制 在38～48℃，低于30℃还原反应进行得很慢 c、加料方式：缓慢加入对亚硝基苯酚
4 H2N
OH + 3 Fe3O4
工艺条件：
1）铁粉用量：铁粉和硝基物的摩尔比＝（2.5～ 3.0）:1.0，比理论量过量10％～35％。
2）pH值：还原时体系pH一般控制在7.0～7.2，pH偏 高影响结晶质量
3）电解质选择：铁粉还原一般选择氯化亚铁作电解 质，氯化铵也可以。电解质用量为硝基物1％～2％ 4）盐酸用量：大约为硝基物用量的13％～17％
还原收率90％～95％。母液循环再用。
2、对亚硝基苯酚为原料的路线
对亚硝基苯酚为原料合成PAP，需要经过苯酚亚硝化合 成亚硝基苯酚，硫化钠还原合成对氨基苯酚两步反应。 （1）对亚硝基苯酚的制备 工艺原理： 首先使亚硝酸钠和硫酸在低温下生成亚硝酸和硫 酸氢钠；亚硝酸迅速和苯酚反应生成对亚硝基苯酚。
NaNO2 OH -5~00C + H2SO4 HNO2 + NaHSO4 OH
反应过程随时取样观察硝基苯酚的颜色，判断反应 终点；
4）反应结束后，向反应液中缓慢加入粉状碳酸钠调节pH ＝7.0～7.2。 5）将已经预热至100℃的水压入反应罐，保持105℃、静 置沉降铁泥，然后保温过滤。
6）趁热将滤液放入结晶罐中，冷却结晶罐使体系降温至 25℃以下，析出结晶，过滤得对氨基苯酚。
c、配料比： 亚硝酸钠/苯酚＝1.20/1.0，收率75％； 亚硝酸钠/苯酚＝ 1.32/1.0，收率80％； 亚硝酸钠/苯酚＝1.40/1.0，收率为80％～85%。 一般控制比例在1.32～1.40之间 其它物料如硫酸和亚硝酸钠等当量即可。
工艺过程： 1）将4:1重量的冷水-亚硝酸钠加入反应罐中，剧烈搅 拌下加入碎冰。 2）加入液态酚溶液，加入约酚重10％～20％的水使成 均匀絮状微晶。 3）维持温度在0～4℃之间，在约2小时内滴加规定量的 40％的硫酸。酸加完后体系pH＝1.2～1.8，呈红棕色，有大 量红烟（二氧化氮）出现。 4）再维持搅拌反应1.5～2.0小时，反应液颜色变浅。 5）反应完毕静置，离心分离得到对亚硝基苯酚浅黄色 固体，于冰库中短期存放。

根据还原方法可以分为： （1）铝粉还原法：硝基苯用铝粉在硫酸介质中还 原得到羟基苯胺（苯胲），同时重排成PAP。
特性：流程短，产品质量较好。副产物氢氧化铝经过 过滤，可综合回收利用。已经工业化应用。 （2）催化氢化法：使用Pt/C、Pd/C为催化剂，在 10％～20％的硫酸介质中催化加氢，收率可达90％。
乙酰化过程中未乙酰化的对氨基苯酚可能会和空气氧 化生成亚氨醌和聚合物，致使产品呈褐色，因此过程中需 要加入抗氧化剂亚硫酸氢钠；
H2N OH + O2 HN O + 2 H2O O
_ NH
3
HO
NH
OH H N
x NH
S HO S 2,7-二羟基酚噻嗪 OH
对氨基苯酚还能缩合生成4,4’-二羟基二苯胺，为深灰 色缩合物。 对氨基苯酚中硫磺含量必须很低，否则会生成酚噻嗪 杂质。
d、中和时的pH、温度、加酸速度： 对氨基苯酚钠生成后，需要加入稀硫酸使之游离析出。 实践表明：pH＝10 时，PAP基本游离完全；pH＝9时析出 硫磺和少量PAP；pH＝7.0～7.5时，则产生大量的硫化氢 有毒气体。 加入硫酸时还必须控制加酸速度，避免局部硫酸浓度 过高，和温度过高。
工艺过程 1)还原罐中加入浓度38％～45％的硫化钠溶液， 2）在搅拌下，将对亚硝基苯酚以小块形式缓慢加入 还原罐，并随时加入冰块控制温度在38～48℃。对亚硝基 苯酚约1小时加完，避免一次加入过多，否则析出硫磺。 3）反应完毕，将反应液抽入中和罐，加入2～3倍量 的冷水稀释。
ON OH HNO3 O2N OH
HON
O
HNO3
O
O
OH
O
N 靛酚
OH
NaOH
O
N 靛酚钠（蓝色）
ONa
工艺条件：
a、温度控制：生成亚硝酸以及亚硝化均是放热反 应；亚硝酸不稳定，受热易分解。一般控制温度－5～ 0℃。生产中用冰-盐水冷却，并向体系中加入冰，控 制加料速度，增强搅拌，避免局部过热。 b、原料苯酚的分散：工业用苯酚为固体，熔点 40℃左右。当加入其重量10％的水时即液化，为无色 或微红色液体，在0℃固化。因此亚硝化是固－液相反 应，必须使苯酚分散成细小颗粒，以有利于反应进行。
一、对氨基苯酚PAP的合成路线
Cl HNO3/H2SO4 Cl NaOH HCl NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH Na2S 乙酰化 NO2 OH 还原 Fe/HCl
1、氯苯出发 的路线：以氯苯 为原料，经过硝 化、水解、酸化、 还原得到对氨基 苯酚
OH O CH3CNH OH
OH NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75%~80% 还原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH N N NO2 OH CH3OH
（2）苯酚硝化法：苯酚在0～50C 与硝酸钠和硫酸作用生 成对硝基苯酚，然后用还原得到PAP。
优点：该工艺技术成熟，硝化收率较高，邻位硝基物仅对 位的十分之一。 缺点：生产过程产生二氧化氮气体，处理较困难。
（3）苯酚偶合法： 1）苯酚与苯胺重氮盐酸盐在碱性条件下偶合，生成对 羟基偶氮苯， 2）用混酸酸化
OH O CH3CNH OH
OH NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75%~80% 还原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH N N NO2 OH CH3OH
NH2
Pd/C，1.5~3.0kgf/cm2
还原
重排
NO2
NHOH 苯胲
（1）苯酚亚硝化法：苯酚在0～50C 与亚硝酸钠和硫酸 作用生成对亚硝基苯酚，然后用硫化钠还原得到PAP。 优点：该工艺技术成熟，收率可达80％～85％。 缺点：硫化钠进行还原，成本较高。
+
HNO2
+ H2O
NO
过程的主要副反应是亚硝酸的分解生成氧化氮；氧化 氮和空气中的氧、水生成硝酸。
2 HNO2 H2O + NO + H2O + N2O3 NO2 + O2 H2O + NO + NO2
2HNO3
硝酸氧化对亚硝基苯酚为苯醌或对硝基苯酚。苯醌 和苯酚聚合生成有色聚合物；对亚硝基苯酚也和苯酚缩 合生成靛酚，在碱性条件下呈蓝色。
（2）还 原：
特点： 1）该还原过程显著放热； 2）产物不稳定：还原生成的对氨基苯酚本身是白色 或淡黄色结晶粉末，遇光呈紫色，继而变成褐色，在 碱性溶液中更容易氧化成亚氨醌。 3）该反应的本质是铁在酸性介质和电解质存在下发 生电化学腐蚀，从而将硝基还原：
4 O2N
OH + 9Fe + 4H2O
FeCl2
NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH Na2S
NO2
OH O 乙酰化 CH3CNH OH
OH NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75%~80% 还原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH N N NO2 OH CH3OH
NH2
Pd/C，1.5~3.0kgf/cm2
还原
重排
NO2
NHOH 苯胲
FeCl2
4 O2N
OH + 9Fe + 4H2O
4 H2N
OH + 3 Fe3O4
工艺过程：
1）先将水升温至60℃，加入部分铁粉，然后加入盐酸搅 拌升温使生成氯化亚铁。
2）在体系温度90℃以上时，分次投入对硝基苯酚和铁粉， 保持剧烈反应。 3）根据反应的情况随时补充水。 注：反应剧烈可以得到粒状结晶，质量较好；
H2N OH + O2 HN O + 2 H2O O
第七章 药物中间体
7.1 药物中间体 7.2 医用高分子材料
7.1 药物及其中间体的合成
药物的分类 来源：中药或中药提取物、化学药物。 功能：麻醉用药，镇静、催眠、抗癫痫药，精神病治 疗药，解热镇痛药，心血管药，磺胺类及相关药，抗寄生 虫病药，抗肿瘤药，抗生素，维生素，激素等。 现在总共有原料药3500～4000种，其中有机合成药物 大约占50％，动植物药约占30％，生物或微生物药（胰岛 素、流感疫苗等）占12％，无机药物约占8％。
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2、苯酚工艺路线 以苯酚为 原料，经过亚 硝化/硝化、 硫化碱还原得 到对氨基苯酚； 或苯酚与苯胺 重氮盐偶合酸 化得到对羟基 偶氮苯，再用 Pd/C催化氢解 得到对氨基苯 酚PAP
Cl HNO3/H2SO4 Cl NaOH HCl NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH Na2S 乙酰化 NO2 OH 还原 Fe/HCl
4）控制在40℃下用20％的硫酸中和到pH＝9左右， 逐渐有硫化氢析出。
5）过滤，沸水溶解（利用PAP在沸水中溶解度较大 和硫磺 ）、活性碳脱色、过滤、冷却结晶过滤即可得到 PAP。收率75％～78％
三、扑热息痛的合成技术
1、合成原理 对氨基苯酚和醋酸加热脱水即可生成对乙酰氨基苯酚。
乙酰化 H2N OH + CH3COOH CH3CONH 水解 OH + H2O
析晶温度：60℃
过滤温度：20℃
盐酸用量：比理论当量略过量
操作过程：
1）将盐酸、水、对硝基苯酚钠投入到反应釜中，盐酸
略过量。
2）开动搅拌，并加热维持温度在105℃左右处理1.5～
2.0小时。 3）反应液压入结晶罐，缓慢降温（以避免结晶挂壁现 象），在60℃开始析出晶体，20℃以下过滤即得对硝基 苯酚产物。
（2）对氨基苯酚的制备
合成原理 对亚硝基苯酚经过还原生成对氨基苯酚。当采用 硫化钠还原剂时，仅需要与硫化钠溶液共热即可转化 成对氨基苯酚。
2 ON OH + 2 Na2S + H2O 38~480C 2H2N ONa + Na2S2O3
2 H2N
ONa + H2SO4
2 H2N
OH
+ Na2SO4
NH2
Pd/C，1.5~3.0kgf/cm2
还原
重排
NO2
NHOH 苯胲
（1）先经过混酸硝化得到对硝基氯苯， （2）在碱性条件下水解得到对硝基苯酚钠， （3）酸化得到对硝基苯酚，
（4）用铁粉＋盐酸进行还原得到PAP。
优点：该路线合成PAP技术成熟、工艺简单，适合工 业化生产。 缺点：对硝基氯苯毒性较大，铁粉还原产生的大量铁 泥处理困难。
药物的研究开发，投资大，研发周期长。基本可以分 为： （1）制定研究计划和实验设计： （2）临床前研究： （3）临床实验： （4）新药上市后的信息收集和反馈
7.1.1 扑热息痛的合成技术
扑热息痛，解热镇痛药，化学名为对乙酰氨基酚，对乙 酰氨基苯酚。结构如下：
O CH3CNH OH
合成路线：根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学 反应来区分，必须经过对氨基苯酚PAP中间体。