脑老化PPT课件

β-site APP cleaving E
APP（β- amyloid precursor protein）
β-淀粉样前体蛋白
高尔基体
N-O-键处糖基化、硫化、磷酸化
细胞膜跨膜蛋白，脑、肺、肾、肌、脾等
APP的功能： 1.蛋白酶抑制剂； 2.促进细胞生长、繁殖； 3.促进细胞与细胞、细胞与基质间的粘着； 4.细胞表面的受体，与肝素 和某些金属离子
1911.2.6-2004.6.5
• 我国65岁及以上老人占总人口的比例从1990年的 5. 57%增至2000年的6. 96%, 现已达8 811 万。
• 我国目前老年期痴呆的患病人数约占全世界老年期 痴呆患者的1 /4。但这些患者的就诊率非常低。
• 病程20年，早期9年，中度5年，恶化6年。 • 死亡率占第四（心脏病，肿瘤，中风） • 智力、记忆、感觉、定向判断能力不可逆退化，进
结合。
Aβ (amyloid β-peptide,β-淀粉样肽)的生成： APP(695AA)
某些蛋白酶降解(β、γ分泌酶)
Aβ (39－42AA)
APP由两条通路切割: αγ-分泌酶介导;生成非病理肽,发生在磷脂丰富区 β,γ-分泌酶介导;生成Aβ,发生在鞘磷脂/胆固醇丰富区
(Non-pathogenic peptide)
（二）细胞水平的改变
神经元在生后停止分裂，即数目不再增加。 现在认为很多神经元变小、萎缩的增龄变化 是脑体积减少的主要原因。大多数脑干颅神 经如耳蜗、滑车、外展和面神经核的神经元 数不随增龄而改变，但在儿茶酚胺能的神经 核团中，在蓝斑复合体、黑质和迷走背核的 神经数目随年龄而减少，但背缝核的无改变。
阿尔茨海默病 (Alzheimer,s disease, AD)
• 阿尔茨海默病(AD) 是病因未明的原发性退行性 脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜 隐起病，缓慢进展，以智能损害为主。病理改 变主要为皮层弥漫性脑萎缩，神经元大量减少， 并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡
小体等病变.
• 如果新蛋白质合成被阻止长期记忆将消失， 短期记忆不受影响。
老化(ageing)：老化是一种生理过程，指的是增龄 变化。
衰老(senility) ：衰老是一种病理改变，是指过早、 过快出现老化改变。衰老是生命发展的后一阶段， 主要指有机体性成熟后所发生的与时间有关的各 种改变。在此阶段中形态结构出现衰退现象，伴 随着功能的下降，有机体对环境的应激能力也相 应减弱 。
• 短期记忆：几分钟～几小时
• 弱刺激 → cAMP → PK → 特定的离子通道蛋白磷酸化→ Ca2+ 进入→ 神经递质释放→短期记忆
• 长期记忆：几个星期 • 强刺激 → cAMP → PK →不同蛋白磷酸
化 → 产生新蛋白质→ 突触结构功能改变 (形状增大，突触功能持久增强) → 神经递质释放 → 长期记忆
脑老化：是人体增龄过程中，神经元缓慢 发生的退行性改变(神经原群体缺失和包 涵体的形成)，表现为脑体积减少，神经 功能减退，不能有效维持机体的内环境恒 定和对外环境的适应能力降低。
神经系统老化表现：
（一）脑的大体改变
脑组织出现脑回缩小、脑沟变宽，以额、颞、 顶叶为最明显。由于脑体积减少，含液体的腔 隙增加，使脑体积和颅腔容量的比例逐渐下降。 脑膜松弛，侧腔室扩大，特别在半卵圆中心， 可出现脑室角变钝，第3、4脑室和大脑导水管 也可扩大。
行性远近记忆力障碍，情绪改变，行为异常，意识 模糊。死于肺炎，尿路感染等。 • 在9月21日世界阿尔茨海默病日(世界老年痴呆日) 。
AD的病理性结构改变：
细胞外老年斑（SP） : 弥散性老年斑 Aβ蛋白聚集，海马、额叶皮质；
细胞内神经原纤维缠结(NFT) : NFT沉积在 海马、新皮质的锥体细胞等；
在下丘脑、乳头体无神经元丢失，视上 核和室旁核的细胞密度无改变，而含加压 素的视交叉核和性二形性的神经原随年龄 而减少。但它们含血管活性肠肽的细胞数 没有改变。
（三）分子水平改变
神经元在分子水平上的增龄改变，主要表现在两 个方面： •老年斑（senile plague, SP) （细胞外） •神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangle, NFT) 的形成（细胞内）它们可在青壮年时出现，且逐 渐增加，百岁老人的发生率可达100%。
2.神经毒性作用： 高于营养浓度 晚期神经元
树突萎缩，轴突回缩变厚， 胞体树突间出现空泡样包含体
抑制胆碱能神经元摄取胆碱和抑制胆碱乙酰转移酶ChAT（胆碱 ＋乙酰辅酶A＝乙酰胆碱+辅酶A ）活性，使乙酰胆碱合成减少－ Aβ 是胆碱能神经元的神经调节物，可对胆碱能性神经元造成损害， 使突触丢失和神经原功能低下，神经元皱缩变小，甚至死亡。 许多神经元体积变小是脑老化的重要特征。也是App轴浆转运的 信号。
1.老年斑（SP） SP主要由β淀粉样肽（β- amyloid, Aβ）沉积而成。
Aβ由39~43个氨基酸组成，它来自相对分子质量大 的前体蛋白（β- Amyloid precursor protein, APP)。 APP由695个氨基酸组成（APP695），包括有神经 保护作用的NTF(N- C-terminal fragment)和有神经 细胞毒的CTF两部分（C-terminal fragment）。 NTF即sAPP(可溶性APP)，具有促进神经轴突生长、 突触形成的功能。 Aβ的沉积与年龄成正比。
微纤维形成
Aβ
Aβ
Aβ
Hale Waihona Puke 紅色的為老年斑，綠色為小神经胶质细胞 microglia）
1.Aβ具有重要生理功能
APP分子内信号即是Aβ，Aβ是APP正确转运所必需 的肽段，具有重要生理功能： a.神经营养作用：正常生理浓度时，促进神经突起生 长，神经营养； b.胆碱神经原的调节物质; c. APP经轴突运输的信号
脑老化
学习（learning）指我们获得新知 识或新技能的过程。
记忆（memory）指将这种知识或 新技能编码、储存及随后读出的 过程。
喷水管
炉架
温和刺激
喷水管
鳃和喷水管收缩 (缩鳃反射)
海参(aplysia)有简单的神经系统（20000个神经细胞） 和一个腮回缩反射用于研究学习记忆
Eric Kandel 2000年诺贝尔生理/医学奖 美国哥伦比亚大学