纳米药物晶体的制备技术介质碾磨法及nanocrystal技术
药物制剂关键技术
新的药物释药系统已成为当下新药研发热点
上海医药工业研究院
我国已有新型制剂情况
新型剂型 品种数 94 56 28 26 8 5 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1
我国SFDA批准的新剂型大概有 20种,药物品种数有230余个。约 占我国上市药物(约3000种)的 9% 其中主要以口服缓控释制剂为 主，占64%以上。其次为气雾剂 和粉雾剂，口腔崩解片为第三 ，有26个品种
主要内容
1 2
药物制剂市场现状 药物制剂技术差距
3 十二五应突破的制剂关键技术 4 十二五制剂应关注的开发领域
上海医药工业研究院
药物制剂技术的国内外差距
药用辅料的研究与开发上的差距
制剂工业水平上的差距
上海医药工业研究院
药用辅料
我国《药品管理法》规定辅料系指生产药品和调配处方时 所用的赋形剂和附加剂 辅料在制剂中的地位越来越受到重视，除了赋形、充当载 体、提高稳定性外，它还具有增溶、助溶、缓控释等等重 要功能 辅料已经不是传统意义上的非活性成分，而是可能影响到 制剂的质量、安全性和有效性的重要成分
上海医药工业研究院
纳米粒注射给药系统
载基因纳米粒注射剂
2007年12月菲律宾FDA批准Epeius生物技 术公司的突变细胞周期控制基因纳米粒 注射剂（商品名：Rexin-G®）上市，是首 个载基因纳米粒药品，静脉输注可治疗 各种顽固癌症。已被美国FDA批准为治 疗胰腺癌的孤儿药 Rexin-G®由逆转录病毒载体外壳、突变细 胞周期G1控制基因、胶原基质和多种酶 组成，纳米粒粒径100 nm，可释放基因选 择性杀死癌细胞
装置
单剂量/多剂量无针注射剂 粉末注射器 预灌封注射剂等
纳米晶体种类及其制备技术进展
纳米晶体种类及其制备技术进展摘要本文主要介绍了纳米晶体种类及其制备技术进展情况。
从总体和实例两部分，结合最近一段时间内国内外的研究进展，阐明了金属纳米晶体、金属氧化物纳米晶体、药物纳米晶体和一些其他纳米晶体的特征属性及制备方法，并对它们的性能做了简单的介绍。
纳米晶体有许多独特优异的性能，这些性能在实际应用方面存在巨大的潜力。
因此，本文对相关的纳米晶体的应用也进行了介绍。
随着纳米晶体制备技术的发展，纳米晶体的应用会更加广泛。
同时，本文也注意到，人们对纳米晶体材料的认识还处于实验驱动认识的阶段，还有很多领域有待开拓。
随着人们对纳米晶体认识的不断深入，纳米晶体材料的研究将向着多元化的方向发展。
第一章引言纳米材料是指组分尺寸至少在某一个维度上介于1～100nm之间的材料，是纳米科学的一个重要的发展方向。
纳米材料就其结构上可以分为纳米晶体、纳米颗粒、纳米粉末、纳米管等。
由于纳米材料的纳米尺寸效应，使得纳米材料出现了许多不同于常规条件下的材料性能，例如光学性、电导性、抗腐蚀性等，因此人们对纳米材料在未来材料领域的应用与发展寄予了很大期望。
但由于纳米材料在结构上存在表面效应和小尺寸效应，使其能量高于平衡态，表面上原子数增多，具有较高的表面能，使得这些表面原子具有较高的活性，非常不稳定。
满足一定激活条件时，就会释放出过剩自由能，粒子长大，从而也将失去纳米材料所具有的特性，使块状纳米材料的制备产生困难。
而纳米晶体由于晶界数量增加，使材料的强度、密度、韧性等性能大为改善[1]。
纳米晶体材料是指由极细晶粒组成，特征维度尺寸在纳米量级的固态材料。
由于极细的晶粒，以及大量处于晶界和晶粒内缺陷的中心原子具有的量子尺寸效应、小尺寸效应、表面效应和宏观量子隧道效应等，纳米晶体材料与同组成的微米晶体材料相比，在催化、光学、磁性、力学等方面具有许多奇异的性能，因而成为材料科学和凝聚态物理领域中的研究热点。
本文将分类介绍有关纳米晶体在制备、性能、应用等方面的研究进展。
改善难溶性药物口服固体制剂溶出度生物利用度的新技术 ppt课件
14
纳米载体药物
1、Abraxane ®（nab-paclitaxel白蛋白紫杉醇）：
用于治疗乳腺癌、胰腺癌、肺癌，2005年上市
2、脂质体载体药物：
Doxil ®/Mypcet®（liposomal-PEG-doxorubicin，脂质体阿霉素）：用于治 疗卡波氏肉瘤、乳腺癌、卵巢癌； DaunoXome ®（liposomal daunorubicin）：用于治疗卡波氏肉瘤；
• Position Isomerism 位置异构
26
烷基链长的影响共晶研究（卡马西平）
Structure of API and Cocrystal formers API和共晶形成物的结构
Carbamazepine
卡马西平
Oxalic acid 乙二酸
Malonic acid 丙二酸
Succinic acid 丁二酸
17
药物共晶中常见的氢键类型
18
药物共晶的形成机制
Supermolecular Synthon 超分子自组装
Thermodynamics
热力学
Hydrogen bond 氢键
Balance
Dynamics 动力学
Molecular Identification 分子识别
Intermolecular Interaction 分子间作用力
API HCl salt API-malonic acid cocrystal
99.7% HCl A 99.4% API-malonic A
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共晶的多晶形
Cocrystals can be polymorphic • e.g. carbamazepine-saccharin: example of synthon polymorphism 共晶可以是多晶形的。 • e.g. 如卡马西平-糖精共晶：共晶多态性。
纳米结晶混悬剂的研究进展
纳米结晶混悬剂的研究进展发表时间：2013-01-24T10:09:13.843Z 来源：《中外健康文摘》2012年第43期供稿作者：刘强[导读] 口服是纳米混悬剂最常用的给药途径，作用于胃肠道，常用于抗胃肠道感染。
刘强（胜利石油管理局胜北医院山东东营 257064）【中图分类号】R944.9 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）43-0067-03纳米结晶混悬剂（nanosuspension）是20世纪90年代发展起来的一种可解决难溶性药物生物利用度低的新型混悬给药系统，是药物不借任何载体，在稳定剂的存在下通过某种技术直接分散在水中形成的粒径在100—1000nm的一种稳定的混悬给药体系。
现在新研制出的大部分化学合成或者天然提取药物普遍存在溶解度低，溶解速率慢的问题，从而影响了生物利用度，限制了临床应用[1]。
在纳米混悬剂中，药物的粒径范围在100—1000nm，根据Calvin方程，增加了药物的溶解度；根据Noyes—Whitney方程，由于晶体溶解度（CS）和比表面积（S）的增大，药物的溶解速率也大大增加；药物纳米结晶表现出的生物黏附性，增加了药物在胃肠的滞留时间，这些都促进了药物经口服的吸收，提高了难溶性药物的生物利用度。
纳米混悬剂具有良好的物理化学稳定性，还可以经过冻干或喷雾制成固体粉末，或制成片剂、颗粒剂等其他固态制剂。
纳米混悬剂可以经口服给药，定位于胃肠道上皮细胞；由于纳米混悬体系粒径<5μm，不会引起毛细血管阻塞，也可以经静脉注射给药，靶向MPS（Mononuclear phagocyte system）系统或中枢组织；也可以用于肺部或眼部给药等[2]。
1 纳米混悬剂的制备1.1 制备方法的研究1.1.1 溶剂扩散法(Solvent Diffusion Method)此法是将难溶性药物溶解到与水互溶或部分互溶的某种溶剂中，然后将溶液在搅拌下注入到溶有表面活性剂的水中，以某种方法除去有机溶剂后就得到了纳米混悬剂。
湿法研磨 纳米晶
湿法研磨纳米晶
你好，我猜你想要了解的是湿法研磨制备纳米晶体，下面为你介绍相关内容：
纳米晶技术是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学技术，纳米晶体药物是指将原料药直接微粉化处理至纳米级的药物颗粒，为无载体的亚微米胶体分散体系，粒子粒径一般为100-1000nm，仅含活性成分（APIs）和稳定剂，稳定剂的作用是减少药物晶体的聚集，提高产品的稳定性。
湿法研磨是介质研磨法的一种，能够更有效的获得纳米晶体。
与干法研磨相比，湿法研磨的优势在于可以获得更小的颗粒尺寸和更均匀的粒度分布，从而提高纳米晶体的质量和稳定性。
纳米晶体技术在药物研发领域具有广阔的应用前景，它可以提高药物的溶解度、生物利用度和稳定性，从而提高药物的疗效和安全性。
姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价_NormalPdf
学报Journal of China Pharmaceutical University2021，52（2）：211-218211姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价彭一凡1，王增明1，王荣荣1，2，杜祎萌1，高翔1，郑爱萍1*，张慧1**（1军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，北京100850；2华北理工大学药学院，唐山063210）摘要通过纳米晶技术将难溶性药物姜黄素制备成方便给药的口服纳米晶固体制剂，以提高姜黄素的溶解度及溶出速率，进而提高生物利用度。
采用介质研磨法制备姜黄素纳米晶混悬液，得到两种稳定的姜黄素纳米晶混悬液处方，稳定剂分别为聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）/十二烷基硫酸钠（SDS）（1∶1），以及吐温80；通过流化床底喷包衣工艺将姜黄素纳米晶负载于丸芯上得到载药微丸，灌装后得到纳米晶胶囊。
纳米晶再分散稳定性实验和扫描电镜（SEM）实验结果表明，以PVP K30/SDS为稳定剂时载药微丸形态均一且再分散前后纳米晶粒径均在200nm左右，为最优处方。
体外溶出研究表明，粒径为200nm时显著提高了溶出速率和溶出度；X射线粉末衍射（XRPD）和差示扫描量热（DSC）分析结果表明，纳米晶制备过程中少部分晶型转变为无定型；大鼠体内药代动力学研究显示，姜黄素制成纳米晶后生物利用度达到原料药的9.3倍。
本研究开发的姜黄素纳米晶胶囊可显著提高药物的体外溶出速率和溶出度、体内吸收速度和生物利用度，在改善药物难溶性方面具有重要意义。
关键词姜黄素；纳米晶；稳定性；介质研磨；底喷包衣中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2021）02-0211-08doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20210210引用本文彭一凡，王增明，王荣荣，等.姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价［J］.中国药科大学学报，2021，52（2）：211–218. Cite this article as：PENG Yifan，WANG Zengming，WANG Rongrong，et al.Preparation and in vitro and in vivo evaluation of oral curcumin nanocrystalline capsules［J］.J China Pharm Univ，2021，52（2）：211–218.Preparation and in vitro and in vivo evaluation of oral curcumin nanocrystal⁃line capsulesPENG Yifan1,WANG Zengming1,WANG Rongrong1,2,DU Yimeng1,GAO Xiang1,ZHENG Aiping1*,ZHANG Hui1** 1China Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Academy of Military Sciences,Beijing 100850;2School of Pharmacy,North China University of Science and Technology,Tangshan063210,ChinaAbstract The poorly water-soluble drug curcumin was prepared into oral nanocrystalline solid preparation by nanocrystal technology to improve the solubility,dissolution rate,and bioavailability.Curcumin nanocrystals were prepared by media grinding technology,and two types of stable curcumin nanocrystal suspension formula⁃tions were developed.The stabilizers in the two formulations were polyvinylpyrrolidone(PVP K30)/sodium lauryl sulfate(SDS)(1∶1)and Tween80,respectively.The prepared curcumin nanocrystal suspension was loaded onto microcrystalline cellulose pellets through fluidized bed coating technology,and the nanocrystalline capsules were obtained after filling.The results of nanocrystal redispersion stability and scanning electron microscope(SEM) showed that the morphology of drug-loaded pellets was uniform when PVP K30and SDS were used as stabilizers, and the diameter of nanocrystals before and after redispersion was about200nm,which was determined as the optimal formulation.In vitro dissolution study showed that curcumin nanocrystals at the size of200nm exhibited significantly promoted dissolution.The results of X-ray powder diffraction(XRPD)and differential scanning calo⁃rimetry(DSC)showed that the curcumin crystalline partly turned amorphous during the preparation of nanocrys⁃tals.Pharmacokinetic studies in rats showed that the bioavailability of curcumin nanocrystals was9.3times high⁃er than that of the bulk drug.The curcumin nanocrystalline capsules developed in this research can significantly收稿日期2020-12-29通信作者*Tel：010-********E-mail：apzheng@**Tel：010-********E-mail：zhhui58@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.81573357，No.82073793）学报Journal of China Pharmaceutical University2021，52（2）：211-218第52卷improve the dissolution rate and bioavailability,which is of great significance in improving the poor solubility of drugs,and is expected to become a new dosage form for clinical treatment.Key words curcumin;nanocrystalline;stability;media grinding;bottom spray coatingThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81573357,No.82073793)姜黄素（curcumin）是从姜黄中提取的一种多酚化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤和抗菌等多种药理活性，且迄今为止尚未发现明显的不良反应，在预防和治疗多种疾病方面具有很大的潜力［1-6］。
纳米晶体药物递送系统最新进展
纳米晶体药物递送系统最新进展一、纳米晶体药物递送系统概述纳米晶体药物递送系统是一种新型的纳米技术，它利用纳米尺度的晶体材料作为药物载体，以实现药物的高效、精准递送。
这种系统在提高药物的生物利用度、改善药物的稳定性和降低副作用方面展现出巨大的潜力。
纳米晶体药物递送系统的发展，不仅能够推动医药行业的进步，还将对整个医疗健康领域产生深远的影响。
纳米晶体药物递送系统的核心特性主要包括以下几个方面：1. 高药物载荷：纳米晶体具有较大的比表面积，能够吸附和携带更多的药物分子。
2. 改善药物溶解性：纳米晶体的高表面能有助于提高难溶性药物的溶解度。
3. 缓释控释：纳米晶体的缓慢溶解特性可以实现药物的缓释和控释。
4. 靶向递送：通过表面修饰，纳米晶体可以实现对特定组织或细胞的靶向递送。
纳米晶体药物递送系统的应用场景非常广泛，包括但不限于以下几个方面：- 抗癌药物递送：利用纳米晶体递送系统实现抗癌药物的靶向释放，减少对正常细胞的损伤。
- 疫苗递送：通过纳米晶体递送系统提高疫苗的稳定性和免疫效果。
- 基因治疗：纳米晶体作为基因载体，用于基因治疗和基因编辑。
- 蛋白质和多肽药物递送：提高蛋白质和多肽药物的稳定性和生物利用度。
二、纳米晶体药物递送系统的技术进展纳米晶体药物递送系统的技术进展是全球医药行业共同参与的过程，需要各国科研机构、制药企业、医疗设备制造商等多方的共同努力。
国际医药研究组织是推动纳米晶体药物递送系统技术进展的权威机构，主要包括世界卫生组织(WHO)、国际药品监管机构等。
这些组织负责制定相关技术标准和指导原则，以确保纳米晶体药物递送系统的安全性和有效性。
纳米晶体药物递送系统的关键技术包括以下几个方面：- 纳米晶体的合成与表征：开发新型的纳米晶体合成方法，并通过各种表征技术确保其尺寸、形态和晶体结构。
- 药物的纳米晶体化：研究如何将药物分子嵌入纳米晶体中，形成稳定的纳米晶体药物复合物。
- 表面修饰技术：通过化学修饰或物理吸附等方法，赋予纳米晶体特定的表面性质，以实现药物的靶向递送。
纳米晶体材料的制备方法
纳米晶体材料的制备方法纳米晶体材料是目前材料科学领域中备受关注的研究方向之一。
纳米晶体材料具有优异的物理、化学和机械性能，其制备方法的研究对于材料科学和工程领域的进展至关重要。
本文将介绍一些常见的制备纳米晶体材料的方法，并对其优缺点进行评述。
1. 氧化物法：氧化物法是制备纳米晶体材料中常用的一种方法。
它通过控制金属氧化物的热分解反应来合成纳米晶体。
具体步骤包括混合金属盐和脱水剂，然后通过加热使其分解成金属氧化物。
随后，通过升温还原反应将金属氧化物转化为纳米晶体。
这种方法具有简单易行、成本低廉等优点。
然而，氧化物法制备的纳米晶体尺寸分布较宽，往往需要进一步的后处理工艺来提高其分散性和稳定性。
2. 溶胶凝胶法：溶胶凝胶法是通过溶胶和凝胶中的水合物分解来制备纳米颗粒的方法。
它通常通过酸碱中和、水解或胶体沉淀等反应来形成凝胶。
然后，通过热退火或热处理将凝胶转化为纳米晶体。
溶胶凝胶法制备的纳米晶体具有较窄的尺寸分布和较高的纯度，具有良好的分散性和稳定性。
然而，溶胶凝胶法的制备过程复杂，需要较长的时间和特殊实验条件。
3. 气相沉积法：气相沉积法是一种通过气相反应在固体基底上制备纳米晶体材料的方法。
它通常包括化学气相沉积、物理气相沉积和分子束外延等技术。
气相沉积法具有制备高纯度、高质量纳米晶体的优势，并且可实现对纳米晶体尺寸和形貌的精确控制。
然而，气相沉积法的设备复杂、操作条件苛刻，制备过程对杂质敏感，对环境污染的压力较大。
4. 高能球磨法：高能球磨法是一种机械力作用下制备纳米晶体材料的方法。
其原理是通过机械合金化和粉末强化使颗粒尺寸减小至纳米级。
高能球磨法具有简单易行、操作灵活的优点，并且能够制备大量纳米晶体材料。
然而，高能球磨法需要较长的时间和较高的能量消耗，同时会引入机械应力导致材料性能下降。
5. 模板法：模板法是制备具有特定形貌和尺寸的纳米晶体材料的一种方法。
它通过将溶胶或气相前体封装在一些具有特定形貌和尺寸的模板中，然后通过化学反应或物理处理来生成纳米晶体。
纳米技术改善难溶性药物口服生物利用度的研究进展
刘小蔓，李秋萍，戴俊东＋ （北京中医药大学，北京１００１０２）
摘要：水难溶性药物口服后在胃肠道消化液中常存在溶出度偏低、溶出速率缓慢、吸收不完 全的问题，从而影响疗效的发挥，使其应用受到很大的限制。如何增加难溶性药物的溶解度， 改善其生物利用度，始终是药剂学研究的重要内容。本文通过查阅近年来的国内外文献，对 纳米技术提高生物利用度的方法进行了归纳分析与比较，以期为难溶性药物研究提供新的思 路和方法。 关键词：水难溶性药物；口服；生物利用度；纳米技术；研究进展
Ｄｉｖｙｅｓｈ
Ｔｈａｋａｒ等【６Ｊ采用珠磨法制备难溶性抗高血压药物替米沙坦纳米混悬剂，所得替
米沙坦．泊洛沙姆混合物的平均粒径为２００ｎｍ－６００ｎｍ，平均多分散性指数为０．３．０．７，动电位 为（．６）ｍＶ－１０ｍＶ。制备的纳米混悬剂平均粒径（４５０－士３５）ｎｍ，平均多分散性指数０．４土０。１，动 电位（－６．０－Ｊ：０．５）ｍＶ。与替米沙坦一泊洛沙姆混合物相比，替米沙坦混悬剂中纳米粒子的表面积 大，分散性好，将显著改善替米沙坦的溶出度。 Ｐｈａｒｍ公司应用Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ技术研发的乙酸甲地孕酮（Ｍｅｇａｃｅ ＥＳ）口服纳米混悬液 可减小食物效应对药物口服吸收的影响【７Ｊ。口服Ｍｅｇａｃｅ ＥＳ时，进食后比禁食状态的Ｃ一
ｗｏｒｄｓ：ｗａｔｅｒ－ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ；ｏｒａｌ；ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ
有数据表明【ｌ】，高通量药物筛选得到的活性物质中约有４０％属于水难溶性药物。水难溶 性药物口服后，在胃肠道消化液中常存在溶出度偏低、溶出速率缓慢、吸收不完全的问题， 从而影响疗效的发挥，往往在发现阶段就被淘汰。因此，如何提高水难溶性药物的口服生物 利用度始终是药剂学研究的难点和热点问题。 纳米技术近年来在药学领域被广泛应用，可以显著增加药物颗粒溶解度，增加口服药物 的吸收及生物利用度，提高药效，增强药物的靶向作用。应用纳米技术，可将药物制成纳米 乳、纳米混悬剂、纳米固体脂质纳米粒（ｓＬＮ）以及纳米脂质载体（ＮＬＣ）等制剂。当药物粒径 达到纳米级时，由于量子尺寸效应和表面效应的作用，纳米粒子呈现出新的物理化学与生物 学特性，从而改善药物的生物活性与生物利用度，克服传统药物的诸多缺陷。 １纳米技术 １．１纳米乳 纳米乳，也称微乳，是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相按一定比例组成的澄明或带乳 光的热力学稳定体系，具有突出的靶向、缓释作用。其在口服给药上的最大好处，即提高难 溶性药物的溶解度和生物利用度。水包油（ｏ／ｗ）型微乳是水难溶性药物的良好载体，它对药 物的增溶不仅是表面活性剂的作用，更是由于其内核油相的作用。但由于微乳处方中采用了
纳米药物 1、绪论
第1章绪论1.1纳米药物的概念纳米药物是指运用纳米技术、特别是纳米化制备技术研究开发的一类新的药物制剂。
作为纳米科技中最接近产业化、最具发展前景的方面之一，纳米药物特别是纳米抗肿瘤药物、纳米多肽蛋白质药物，以及非病毒载体基因药物的纳米制剂的研究和开发，已成为当前国际医药学界的前沿和热点[1]。
作为纳米科技与现代制剂技术交叉、融合产生的纳米制剂技术，其核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化和纳米载药系统。
前者通过纳米沉淀技术或超细粉碎技术（如采用机械球磨技术的NanoCrystals TM和采用高压匀质技术的DissCubes®和Nanopure®），直接制备药物纳米颗粒。
后者通过高分子纳米球（nanospheres）/纳米囊（nanocapsules）（统称纳米粒nanoparticles）、固体脂质纳米粒（Solid lipid nanoparticles，SLN）、微乳/亚微乳、纳米脂质体（nanoliposome）、纳米磁球（magnetic nanoparticles）、聚合物胶束（polymeric micelles）、树状大分子（dendrimers），以及无机纳米载体（如纳米硅球、碳纳米管）等载体，药物以溶解、分散、包裹、吸附、偶联等方式成为纳米分散体。
药物经纳米化后，其物理化学性质如饱和溶解度、溶出速度、晶型、颗粒表面疏水亲水性，物理响应性（如光、电、磁场响应性、pH敏感性、温度敏感性等），以及生物学特性如特定分子亲合力等发生了改变，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)，即药物的生物药剂学和药代动力学行为，如生物粘附性、在胃肠道的化学稳定性、口服生物利用度、缓释和控释特性、靶向性、长循环特性、透皮/透粘膜/透血脑屏障（BBB）特性等，最终实现增强药物疗效、降低药物不良反应、提高药物治疗指数、增强制剂顺应性等目的（见图1.1）[2~4]。
应该指出的是，药物的活性成份经纳米化后，仍以片剂、胶囊、颗粒剂、小针剂、冻干粉针剂、输液、凝胶剂、贴剂、滴眼剂等常规制剂形式出现。
药物纳米颗粒的制备及表征
药物纳米颗粒的制备及表征药物纳米颗粒是一种应用广泛的新型药物载体，具有较小的粒径和较大的比表面积，能够提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度。
本文将介绍药物纳米颗粒的制备方法以及常用的表征技术。
一、制备方法1. 溶剂沉淀法溶剂沉淀法是一种常用的制备药物纳米颗粒的方法。
首先，将药物和载体溶解在有机溶剂中，形成混合溶液。
然后，在搅拌的条件下，将混合溶液缓慢滴入抗溶剂中，药物溶液中的有机溶剂会逐渐扩散到抗溶剂中，形成纳米颗粒。
2. 激光烧结法激光烧结法利用激光将药物固体颗粒加热至熔点，然后迅速冷却成固态纳米颗粒。
这种方法具有操作简单、制备时间短的优点，适用于多种药物的制备。
3. 胶束法胶束法是通过形成胶束来制备药物纳米颗粒。
首先，在水相中加入表面活性剂和辅助剂，形成胶束。
然后，将药物溶解在有机溶剂中，将有机溶液滴入胶束溶液中，药物溶液中的有机溶剂会逐渐扩散到胶束中，形成纳米颗粒。
二、表征技术1. 扫描电子显微镜（SEM）SEM是一种常用的表征技术，能够观察到药物纳米颗粒的形貌和表面形态。
通过SEM观察，可以获得颗粒的大小、形状等信息。
2. 透射电子显微镜（TEM）TEM是一种高分辨率的表征技术，能够观察到药物纳米颗粒的内部结构和形貌。
通过TEM观察，可以获得颗粒的粒径、晶体结构等信息。
3. 粒度分析仪粒度分析仪可以用来测量药物纳米颗粒的粒径分布。
该仪器通过光散射原理，可以快速、准确地确定颗粒的平均粒径以及粒径分布情况。
4. 红外光谱（IR）红外光谱可以用来确定药物纳米颗粒的化学成分。
通过对红外光谱的分析，可以确定药物颗粒中是否存在特定的官能团或化合物。
5. 热重分析（TGA）热重分析可以用来研究药物纳米颗粒的热稳定性和热分解行为。
通过热重曲线，可以了解颗粒在不同温度下的热解特性。
总结：药物纳米颗粒的制备和表征是药物纳米技术研究中的重要环节。
通过合适的方法制备纳米颗粒，并采用准确可靠的表征技术进行表征，能够为药物的研发和应用提供有力的支持。
药物制剂关键技术
王 浩
上海医药工业研究院
主要内容
药物制剂研发及市场现状 药物制剂技术差距
1 2
3 十二五应突破的制剂关键技术 4 十二五制剂应关注的开发领域
上海医药工业研究院
3
新药研发流程
上海医药工业研究院
化学药品注册分类
FDA 化学分类 一类：新分子实体，在美国没有上市 二类：已批准活性成分的新酯、盐，或其他衍生物 三类：已在美国上市的药物的新制剂 四类：两种或更多药物的新复方 五类：已在美国上市的药物的新厂商 六类：已批准药物的新适应症 注：一个药物可能有一个或多个分类，如三类和四类 治疗类别分类 P类：治疗上有优越性，优先审评 S类：与其他已批准药的类似，标准审评， 附加分类 AA类：治疗AIDS或HIV相关疾病的药物 E类：治疗威胁生命或严重使人衰弱疾病的药物 F类：等待资料验证后再审评的药物 G类：资料验证过了，撤销F分类 N类：非处方药 V类：药物具备孤儿药状态 注：一个药物可能有一个或多个分类，如P、AA和V类 SFDA 分类 一类：未在国内外上市销售的药品 二类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 三类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 四类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 五类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径 的制剂 六类：已有国家药品标准的原料药或者制剂
上海医药工业研究院
纳米粒注射给药系统
载基因纳米粒注射剂
2007年12月菲律宾FDA批准Epeius生物技 术公司的突变细胞周期控制基因纳米粒 注射剂（商品名：Rexin-G®）上市，是首 个载基因纳米粒药品，静脉输注可治疗 各种顽固癌症。已被美国FDA批准为治 疗胰腺癌的孤儿药 Rexin-G®由逆转录病毒载体外壳、突变细 胞周期G1控制基因、胶原基质和多种酶 组成，纳米粒粒径100 nm，可释放基因选 择性杀死癌细胞
【精品文章】纳米药物晶体技术：改善难溶性药物溶解度的“及时雨”
罗莫司片剂、非诺贝特片剂、紫杉醇白蛋白纳米混悬剂等。 一、作用机制 纳米晶提高难溶性药物溶出及生物利用度主要是基于其纳米尺寸效应， 主要包括提高药物的溶解度，提高药物的溶出速度，生物黏附效应以增加 胃肠滞留时间及多种吸收机制并存。 1.提高难溶性药物的溶解度 根据 Ostwald-Freundlich 方程可知，当药物粒径小于 1μm 时，药物的溶 解度会随粒径的减小而增大，如一种抗菌药其粒径从 2.4μm 减小至 300nm，其溶解度提高了 50％。 2.提高难溶性药物的溶出速度 根据 Noyes-Whitney 方程可知，药物的溶出速度与药物的表面积有关。 将药物制备成纳米晶后，其表面积大大增加，如在相同的溶出条件下，西 洛他唑的粒径由 13μm 减小至 220nm，药物的溶出速度增加至原来的 5100 倍。 表面积随着粒径减小而增大 3.生物黏附效应 在胃肠道表面存在黏液层，其为多孔结构，类似凝胶。纳米晶由于其粒 径小，能够迅速渗透进入黏液层的凝胶孔道中，并紧密黏附于凝胶的网状 结构中，因此可延长药物在胃肠道的滞留时间，促进药物的跨膜吸收。 4.多种吸收机制并存 与微米级药物颗粒相比，药物纳米晶可通过多种方式吸收。如药物从纳 米晶溶出后，可以分子状态通过被动转运的方式直接跨膜吸收；同时也可 以纳米晶的形式通过肠道表面的派氏结经淋巴系统转运吸收；此外还可通
默克公司 非诺贝特 介质研磨 口服片剂 雅培公司 非诺贝特 高压均质 口服片剂 Sciele Pharma Inc 甲地孕酮 介质研磨 口服混悬液 Par Pharmaceuticals 三、所需的稳定剂 在制备过程中，随着药物粒径的减小，粒子的表面自由能显著增大，粒 子间产生相互聚集以降低表面自由能的趋势，同时纳米粒子强烈的布朗运 动加剧了粒子间不断地相互碰撞，很容易发生聚集、结块、晶体生长或晶 态改变等现象。 因此，可在制备过程中加入 1 种或 2~3 种稳定剂混合使用，以解决粒子 聚集或结块等问题。稳定剂主要分为离子型稳定剂（如阴离子型表面活性 剂）和非离子型稳定剂（如非离子型表面活性剂、高分子聚合物）。离子型 稳定剂主要通过静电排斥作用保持纳米体系稳定；非离子型稳定剂则主要 通过提供空间阻压均质循环适当次数，进行均质预处理，最后将预处理好的 药物混悬液通过狭缝进行 10~25 次高压均质循环，直到符合粒度要求。 活塞-裂隙均质技术示意图 表 1 部分已上市纳米药物晶体 药物名称
姜黄素纳米晶注射液的制备及体内外性质评价
学报Journal of China Pharmaceutical University2022，53（1）：54-5954姜黄素纳米晶注射液的制备及体内外性质评价王荣荣1，2，孙文军2，刘江伟3，郑爱萍2，张慧2*，吕立勋1**（1华北理工大学，唐山063210；2军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，北京100850；3新疆军区总医院，乌鲁木齐830000）摘要通过优化姜黄素纳米晶注射液（curcumin nanocrystalline injection）处方及制备工艺，进而提高姜黄素溶出速率及体内生物利用度。
采用介质研磨法制备姜黄素纳米晶，以粒径为评价指标，采用Box-Behnken实验设计优化其处方及制备工艺，并对其进行理化性质表征。
此外，通过桨法对不同粒径药物溶出进行考察，并研究大鼠体内药代动力学研究。
实验结果表明，通过Box-Behnken实验设计得到最优处方和工艺，获得平均粒径为223.1nm且均一的姜黄素纳米晶。
X射线衍射分析和差示扫描量热法测定结果表明，其制备过程中晶型稳定。
不同粒径体外溶出实验表明其粒径越小溶出速率越快，溶出程度越高。
大鼠体内药代动力学研究显示，姜黄素纳米晶注射液c max和AUC0-∞分别是姜黄素原料药的4.9和4.1倍。
综上，本研究所开发的姜黄素纳米晶注射液，制备工艺稳定，并且能够显著提高药物溶出速率和生物利用度，为姜黄素制剂研究提供了新的思路。
关键词姜黄素；纳米晶；工艺优化；Box-Behnken设计；药代动力学中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2022）01-0054-06doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220108引用本文王荣荣，孙文军，刘江伟，等.姜黄素纳米晶注射液的制备及体内外性质评价［J］.中国药科大学学报，2022，53（1）：54–59. Cite this article as：WANG Rongrong，SUN Wenjun，LIU Jiangwei，et al.Preparation of curcumin nanocrystalline injection and evaluation of its in vivo and in vitro properties［J］.J China Pharm Univ，2022，53（1）：54–59.Preparation of curcumin nanocrystalline injection and evaluation of its in vivo and in vitro propertiesWANG Rongrong1,2,SUN Wenjun2,LIU Jiangwei3,ZHENG Aiping2,ZHANG Hui2*,LYU Lixun1**1North China University of Science and Technology,Tangshan063210;2China Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Academy of Military Sciences,Beijing100850;3General Hospital of Xinjiang Military Region,Urumqi 830000,ChinaAbstract In this study,the formulation and preparation process of curcumin nanocrystalline injection were optimized to improve curcumin dissolution rate and bioavailability in vivo.Media grinding method was used to prepare curcumin nanocrystals,and the particle size was used as the evaluation index.The Box-Behnken experimental design was used to optimize its formulation and preparation process,and to characterize its physical and chemical properties.In addition,the dissolution of nanocrystal with different particle sizes was investigated by the paddle method,and the pharmacokinetics in rats were studied.The experimental results showed that the optimal formula and process were obtained through Box-Behnken experimental design,and that uniform curcumin nanocrystals with an average particle size of223.1nm were obtained.The results of X-ray diffraction and differential scanning calorimetry analysis showed that the crystal form was stable during the preparation of nanocrystals.In vitro dissolution experiments with different particle sizes showed that the dissolution rate and the degree of dissolution would increase if the particle size was smaller.Pharmacokinetic studies in rats showed收稿日期2021-09-13通信作者*Tel：************E-mail：info@**Tel：************E-mail：tsllx@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.81573357）；国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目（No.2018ZX09721003-007）第53卷第1期王荣荣，等：姜黄素纳米晶注射液的制备及体内外性质评价that c max and AUC0-∞of curcumin nanocrystal injection were4.9and4.1times that of curcumin raw materials, respectively.In summary,the curcumin nanocrystal injection developed in this research have a stable preparation process and can significantly improve the dissolution rate and bioavailability of the drug,which provides some ideas for the research on curcumin preparation.Key words curcumin;nanocrystalline;process optimization;Box-Behnken design;pharmacokineticsThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81573357);and China National Key Hi-Tech Innovation Project for the R&D of Novel Drugs(No.2018ZX09721003-007)热射病是一种致命性急症，以高热和意识障碍为特征［1］，主要临床表现为体温过高、皮肤干热及中枢神经系统异常，如注意力不集中、谵妄、惊厥、昏迷以及记忆力减退等，严重时可出现多器官功能障碍综合征［2］。
纳米晶体药物的制备技术进展概述
纳米晶体药物的制备技术进展概述纳米晶体药物是指将原料药直接纳米化，无需载体材料，粒径小于1μm的药物颗粒。
与原料药相比，纳米晶体药物的溶解度和溶出度增加，对生物膜的黏附性增大，食物对其干扰降低，其作为药物递送系统可进一步固化并加工成各种剂型，涵盖片剂、胶囊和冻干粉针剂等。
目前已经有多种纳米晶药物上市。
其中，Merck公司于2003年利用纳米晶体技术开发了纳米制剂阿瑞匹坦胶囊Emend，与普通混悬液相比，其不仅提高了人体生物利用度，而且消除了食物效应，Emend的服用不受空腹或进食的限制，具有巨大的临床意义。
美国Par Pharmaceuticals开发的甲地孕酮口服纳米晶混悬液Megace ES与普通微米制剂相比，体内吸收速度显著增加，空腹给药的生物利用度提高了1.9倍，而且其给药体积仅是微米制剂的1/4，大大增加了患者的顺应性。
于2020年上市的全球首个用于静脉注射的纳米混悬液Anjeso，较口服美洛昔康片剂MOBIC的达峰时间缩短了50多倍，药峰浓度增加了4.6倍，生物利用度提高了约1倍，并且其较高的载药量使其有效止痛时间长达24h，该药有望改变目前临床上针对急性疼痛的以阿片类药物为主导的治疗模式，具有重大的临床意义。
迄今为止，纳米晶体药物主要有3种制备技术：“Top-down”（自上而下）技术、“Bottom-up”（自下而上）技术和组合技术。
“Top-down”技术中，原料药通过一定的机械过程缩小药物颗粒尺寸至纳米范围，常用方法有湿法介质研磨法和高压均质法，大部分已上市的纳米晶药物采用这两种方法制备。
“Bottom-up”技术是通过控制药物的结晶和成核过程得到粒径在纳米范围的药物晶体，常用方法是微量沉淀法。
组合技术通过将预处理步骤和粒径减小步骤相结合来制备药物晶体，多个技术的协同使用在一定程度上能够改善药物的粒径减小效果，并减少能耗。
本文从“Top-down”技术、“Bottom-up”技术以及组合技术三个方面系统介绍纳米晶的新型制备技术。
熟悉药物晶体纳米粒制备方法与质量评价方法
熟悉药物晶体纳米粒制备方法与质量评价方法一、药物晶体纳米粒的制备方法药物晶体纳米粒的制备方法主要包括以下几个步骤：1.药物的溶解和分散：将药物加入溶剂中，并通过超声波或旋转搅拌等方式使其充分溶解和分散。
2.模板剂的选择：根据所需制备的药物晶体纳米粒的大小和形状，选择合适的模板剂。
常用的模板剂有聚合物薄膜、金属簇等。
3.模板剂的涂覆：将模板剂均匀地涂覆在微球表面。
4.药物的包封：将已溶解和分散的药物添加到模板剂上，形成药物-模板剂复合物。
然后通过高温高压等方法使药物分子与模板剂发生化学反应，从而将药物包裹在微球内部。
5.洗涤和干燥：用去离子水或其他适当的溶剂对药物晶体纳米粒进行洗涤，去除残留的药物和模板剂。
最后将药物晶体纳米粒在低温下干燥即可得到成品。
二、药物晶体纳米粒的质量评价方法药物晶体纳米粒的质量评价主要包括以下几个方面：1.外观评价：观察药物晶体纳米粒的大小、形状、颜色等外观特征，判断其是否符合要求。
2.Zeta电位测定：通过测量药物晶体纳米粒的Zeta电位来评估其表面活性。
Zeta电位越小，表明药物晶体纳米粒表面越光滑，包封效果越好。
3.载药量测定：采用高效液相色谱法等方法测定药物晶体纳米粒中的载药量，以评估其释放速率和稳定性。
4.热稳定性测定：将药物晶体纳米粒加热至一定温度后观察其分解情况，以评估其热稳定性。
5.体内分布实验：将药物晶体纳米粒注射到小鼠或大鼠等动物体内，观察其在体内的分布情况和药效。
药物晶体纳米粒是一种新型的药物载体，具有广泛的应用前景。
制备高质量的药物晶体纳米粒需要掌握一定的技术和方法，同时还需要进行严格的质量评价。
纳晶导入的原理
纳晶导入的原理一、引言纳米技术是当今最热门的领域之一，它在各个领域都有广泛的应用。
其中纳米材料是纳米技术中的重要组成部分，而纳晶导入作为一种制备纳米材料的方法，也受到了广泛关注。
本文将介绍纳晶导入的原理。
二、什么是纳晶导入纳晶导入（Nanocrystal Inclusion）是一种制备纳米材料的方法。
它通过溶剂热法或高温合成法将金属离子或金属有机化合物与有机分子相结合，形成具有核壳结构的复合物，然后通过退火等处理使其转化为金属-半导体复合材料。
三、原理1. 核壳结构在纳晶导入中，核壳结构是关键。
所谓核壳结构就是指一个金属离子或金属有机化合物被包裹在一个由有机分子构成的壳层中。
这个过程需要在溶液中进行，在特定条件下，金属离子或金属有机化合物会与有机分子发生配位反应，形成核壳结构。
2. 溶剂热法溶剂热法是纳晶导入的一种常用方法。
在这个方法中，先将金属离子或金属有机化合物与有机分子混合，形成核壳结构的复合物。
然后将其置于高温高压下，在特定时间内进行反应。
这个过程中，溶剂的选择和反应条件的控制都非常重要。
3. 高温合成法高温合成法也是纳晶导入的一种常用方法。
在这个方法中，先将金属离子或金属有机化合物与有机分子混合，形成核壳结构的复合物。
然后将其置于高温下进行反应。
这个过程中，需要控制反应时间和温度等因素。
4. 退火处理无论是采用溶剂热法还是高温合成法，都需要进行退火处理才能得到最终的纳米材料。
在退火过程中，复合材料会发生相互作用和转化，形成具有特定结构和性质的纳米材料。
四、优点和应用1. 优点纳晶导入具有以下优点：（1）可以制备出具有特定结构和性质的纳米材料；（2）制备过程简单，易于控制；（3）可以制备出大量的纳米材料。
2. 应用纳晶导入在以下领域有广泛应用：（1）光电子学：制备具有特定光学性质的纳米材料；（2）生物医学：制备具有生物相容性和药物释放功能的纳米材料；（3）能源：制备具有高效催化性能的纳米催化剂。
纳米药物晶体的制备技术——介质碾磨法及Nanocrystal技术
纳米药物晶体的制备技术——介质碾磨法及Nanocrystal技术介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术(wet milling)，20世纪前期已广泛用于食品、化工、冶金等行业。
20世纪90年代初，NanoSystem公司（现为Elan公司）首先申请专利，将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备，称之为“纳米晶体技术（NanoCrystal technology）”。
介质碾磨法的制备技术主要涉及碾磨机和碾磨介质。
碾磨过程是将分散有药物粉末的液体与一定量碾磨介质置于封闭的碾磨室中，碾磨杆带动桨片高速转动，使药物粒子之间、药物粒子与碾磨介质及器壁之间发生持续的强烈撞击，从而制得纳米粒子。
影响碾磨效果的因素除药物性质、稳定剂种类和用量外，还有接触点(contact point)数目和应力强度(stress intensity)等因素。
碾磨介质按材料不同可分为玻璃珠、陶瓷珠(铈或钇稳定的氧化锆)、不锈钢珠和高交联度聚苯乙烯树脂包衣小球等。
碾磨介质的粒径和用量对碾磨效果影响较大，通常采用粒径数百微米到数毫米不等的球形珠，用量约占整个碾磨室体积的2/3。
研磨过程多采用循环模式，即初次碾磨后大颗粒药物和碾磨介质被截留在碾磨室，通过滤网的小粒子药物进入再循环室进行新一轮碾磨，直到粒径符合要求。
碾磨介质粒径越小，同等重量下数量和接触点越多，碰撞频率越高，碾磨效果越好。
一般最终得到的药物粒子粒径与碾磨介质的粒径直接相关，约为后者的1/1 000，即若碾磨珠粒径200 µm，所得产物的平均粒径约为200 nm。
转速是碾磨机的重要参数之一，决定着整个体系的动能。
转速越高，粒子运动越快，则碾磨效率越高。
通常碾磨机中心杆转速达每分钟上千转，液面的圆周线速度为5～15 m/s。
当介质粒径小于100 µm时，介质间隙起着过滤作用，将大粒子截留并打碎，因此能在低于4 m/s的圆周线速度下同样得到小粒径的粒子，这种改进的技术被称为柔和分散(mild dispersion)。
非洛地平纳米晶的制备及质量评价
非洛地平纳米晶的制备及质量评价
李芳平;邓梦;汪洋
【期刊名称】《西北药学杂志》
【年(卷),期】2022(37)3
【摘要】目的制备非洛地平纳米晶,以提高药物的溶出速率并改善生物利用度。
方法采用介质研磨法将非洛地平制备成纳米晶,通过单因素实验考察介质研磨的制备工艺参数及处方组成对非洛地平纳米晶质量的影响;测定非洛地平纳米晶的粒径分布和Zeta电位,并在扫描电镜下观察非洛地平纳米晶的微观形貌;比较非洛地平纳米晶与非洛地平片的体外药物溶出速率。
结果以羟丙甲纤维素E5(HPMC E5)和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)作为稳定剂,制备的非洛地平纳米晶平均粒径为(226.3±10.9)nm,多聚分散系数(PDI)为(0.188±0.005),Zeta电位为(-
25.1±0.5)mV,在扫描电镜下可观察到非洛地平纳米晶呈不规则状分布;体外溶出实验表明,非洛地平纳米晶中的药物溶出速率显著快于非洛地平片。
结论将非洛地平制备成纳米晶,能够显著提高药物的溶出速度,有望改善口服生物利用度。
【总页数】6页(P122-127)
【作者】李芳平;邓梦;汪洋
【作者单位】武汉市红十字会医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R94
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纳米药物晶体的制备技术——介质碾磨法及Nanocrystal技
术
介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术(wet milling)，20世纪前期已广泛用于食品、化工、冶金等行业。
20世纪90年代初，NanoSystem公司（现为Elan公司）首先申请专利，将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备，称之为“纳米晶体技术（NanoCrystal technology）”。
介质碾磨法的制备技术主要涉及碾磨机和碾磨介质。
碾磨过程是将分散有药物粉末的液体与一定量碾磨介质置于封闭的碾磨室中，碾磨杆带动桨片高速转动，使药物粒子之间、药物粒子与碾磨介质及器壁之间发生持续的强烈撞击，从而制得纳米粒子。
影响碾磨效果的因素除药物性质、稳定剂种类和用量外，还有接触点(contact point)数目和应力强度(stress intensity)等因素。
碾磨介质按材料不同可分为玻璃珠、陶瓷珠(铈或钇稳定的氧化锆)、不锈钢珠和高交联度聚苯乙烯树脂包衣小球等。
碾磨介质的粒径和用量对碾磨效果影响较大，通常采用粒径数百微米到数毫米不等的球形珠，用量约占整个碾磨室体积的2/3。
研磨过程多采用循环模式，即初次碾磨后大颗粒药物和碾磨介质被截留在碾磨室，通过滤网的小粒子药物进入再循
环室进行新一轮碾磨，直到粒径符合要求。
碾磨介质粒径越小，同等重量下数量和接触点越多，碰撞频率越高，碾磨效果越好。
一般最终得到的药物粒子粒径与碾磨介质的粒径直接相关，约为后者的1/1 000，即若碾磨珠粒径200 μm，所得产物的平均粒径约为200 nm。
转速是碾磨机的重要参数之一，决定着整个体系的动能。
转速越高，粒子运动越快，则碾磨效率越高。
通常碾磨机中心杆转速达每分钟上千转，液面的圆周线速度为5～15 m/s。
当介质粒径小于100 μm时，介质间隙起着过滤作用，将大粒子截留并打碎，因此能在低于4 m/s的圆周线速度下同样得到小粒径的粒子，这种改进的技术被称为柔和分散(mild dispersion)。
该法采用极小粒径的碾磨介质，利用多重柔和碰撞(multiple mild contacts)代替单次强烈碰撞，在不降低效率的前提下使碾磨过程更温和。
此外，对于热不稳定药物，碾磨室内需装配冷却系统，防止碾磨时温度升高影响药物的稳定性。
碾磨分散过程涉及晶体的破裂、稳定剂在药物表面的吸附和解吸附、药物的溶解和重结晶、粒子的聚集和分散以及高分子胶束的形成等一系列复杂过程，需要设计周详的实验条件和参数，否则难以获得稳定性良好的纳米晶体。
如某些高分子稳定剂的加入会增加碾磨体系的黏性，并在循
环过程中堵塞滤网；一些玻璃珠属于碱石灰系列，不适于pH敏感型药物。
介质碾磨法制备过程简单，适用于水相和有机相均不溶的药物，产物粒径可控，重现性好，易于放大生产。
但介质的磨损残留是该法的一大缺陷，通常不适于注射途径给药及用于治疗慢性疾病的药物。
Elan公司的纳米晶体技术采用高交联度聚苯乙烯树脂作为碾磨介质，残留单体小于
5×10-8，生产过程中带入的不溶性杂质小于5×10-5 。
此外，随着柔和分散技术的应用，碾磨过程可在较短时间和较温和条件下进行，也能有效减少或避免污染。
Nanocrystal技术的由来
介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术(wet milling)，20世纪前期已广泛用于食品、化工、冶金等行业。
20世纪90年代初，NanoSystem公司（现为Elan公司）首先申请专利，将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备，称之为“纳米晶体技术（NanoCrystal technology）”。
Nanocrystal顾名思义是纳米级别的药物晶体，当药物粒径被粉碎至纳米级别，溶解度会大幅增加。
2011年，Alkermes通过9.5亿美元的部门收购，将该技术平台收入囊中。
Nanocrystal已是一项广泛应用的新技术。
截止目前，已有十余个使用Nanocrystal技术的药物获得FDA批准上市，卖到100多个国家或地区，年销售总额超过30亿美
元。
Nanocrystal技术是通过高强度的机械能将药物粉碎到20微米以下，然后分散在特定基质中使其长期稳定存在的一门技术。
Nanocrystal 不同于纳米粒，其药物并非包载在高分子材料中，Nanocrystal也不同于固体分散体，其内部有药物晶体存在。
Nanocrystal的机理就是通过降低分子粒径而大幅增加比表面积以达到提高溶出速率的效果，不但如此，当药物被粉碎到纳米级别，其晶体结构或部分晶体结构会遭到破坏，溶解度增加，这也是Nanocrystal技术能提高生物利用度的原因。
应用该技术上市的产品其中有惠氏制药公司的强效免疫抑制剂西罗莫司（sirolimus）片剂、默克制药公司的化疗止吐药阿瑞吡坦（aprepitant）胶囊剂、雅培制药公司的非诺贝特、帕尔制药公司的甲地孕酮和强生公司的帕利哌酮缓释注射液。
非诺贝特
雅培的非诺贝特最早获批于1993年，商品名为Lipidil，但因为生物利用度不理想，多次改良处方，直至使用Nanocrystal技术的Tricor上市。
Lipidil的最大规格为
200mg，而且需要在餐时服用，Tricar无需同饮食服用，而且最大剂量从200mg将至145mg。
根据原研专利报道，首先是将API粉碎至5微米，然后将API混悬在含表面活性剂的液体中，再在剧烈搅拌下与亲水性基质（PVP）形成混悬液，最后再将混悬液喷雾到乳糖或其它辅料上，然后混合压片而得。
阿瑞匹坦
阿瑞匹坦获批于2003年，商品名为Emend。
阿瑞匹坦的制备机理与非诺贝特相似，但与非诺贝特不同的是阿瑞匹坦被粉碎至100nm的水平。
因为粒度较小，比表面积大，而且部分晶体结构已经被破坏，所以溶出速率和溶出度都加大，生物利用度大幅提高。
甲地孕酮
2005年，美国FDA批准帕尔制药公司的醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）纳米结晶浓口服混悬剂(商品名：Megace ES)上市。
用于治疗确诊的艾滋病患者厌食、恶病质或无法解释的体重明显下降。
本品采用礼来公司的纳米结晶(NanoCrystal)技术释药系统来改善原醋酸甲地孕酮口服混悬剂的溶出度和生物利用度。
经过湿磨技术处理得到醋酸甲地孕酮纳米晶体，晶体分散于水溶液中，形成胶状的口服药。
研究表明，空腹服用原制剂生物利用度降低。
而空腹服用Megace ES的生物利用度几乎不降低，故患者不需同时服用食物因而改善了药物的生物利用度。
帕利哌酮
帕利哌酮缓释注射液于2009年上市，商品名为INVEGA SUSTENNA，2015年又上市了三月一次的超长效配方，商品名为INVEGA TRINZA。
帕利哌酮也是一个典型的Nanocrystal产品，与口服Nanocrystal产品不一样的是INVEGA TRINZA是利用药物的难溶特点进行缓释释放，为了增加派利哌酮的疏水性，将帕利哌酮分子上链接了脂肪链制成前药。
这些年来，Elan医药技术公司在高能湿磨技术上是公认的领袖，其NanoCrystal技术很好的服务于低水溶性化合物的配药难题。
每项技术各有长处，但也都存在一定的缺陷。
已报导同质化处理方面的数据表明它生产的微粒在大小均一性上比湿磨法略差。
另外，高能湿磨法需要一种专用的打磨介质，通过介质和药物微粒的接触将微粒磨小。
例如，Elan公司纳米晶体技术所用的介质是高度交联的聚苯乙烯小球，经过加工后能够承受极大的剪切力，因此在纳米微粒制作过程中介质的损耗极小。
用这种方法制造出来的纳米药物微粒纯度很高，微粒大小十分均匀且不同批次生产的微粒大小基本一致。
生产药物纳米晶体的其他竞争技术包括水溶液内均质化〔SkyePharma公司的IDD(不溶药物输送)和Baxter公司的NanoEdge平台〕和非水溶液内均质化(PharmaSol公司的。