纳米药物晶体的制备技术介质碾磨法及nanocrystal技术

纳米药物晶体的制备技术——介质碾磨法及Nanocrystal技

术

介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术(wet milling)，20世纪前期已广泛用于食品、化工、冶金等行业。20世纪90年代初，NanoSystem公司（现为Elan公司）首先申请专利，将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备，称之为“纳米晶体技术（NanoCrystal technology）”。介质碾磨法的制备技术主要涉及碾磨机和碾磨介质。碾磨过程是将分散有药物粉末的液体与一定量碾磨介质置于封闭的碾磨室中，碾磨杆带动桨片高速转动，使药物粒子之间、药物粒子与碾磨介质及器壁之间发生持续的强烈撞击，从而制得纳米粒子。影响碾磨效果的因素除药物性质、稳定剂种类和用量外，还有接触点(contact point)数目和应力强度(stress intensity)等因素。

碾磨介质按材料不同可分为玻璃珠、陶瓷珠(铈或钇稳定的氧化锆)、不锈钢珠和高交联度聚苯乙烯树脂包衣小球等。碾磨介质的粒径和用量对碾磨效果影响较大，通常采用粒径数百微米到数毫米不等的球形珠，用量约占整个碾磨室体积的2/3。

研磨过程多采用循环模式，即初次碾磨后大颗粒药物和碾磨介质被截留在碾磨室，通过滤网的小粒子药物进入再循

环室进行新一轮碾磨，直到粒径符合要求。碾磨介质粒径越小，同等重量下数量和接触点越多，碰撞频率越高，碾磨效果越好。一般最终得到的药物粒子粒径与碾磨介质的粒径直接相关，约为后者的1/1 000，即若碾磨珠粒径200 μm，所得产物的平均粒径约为200 nm。

转速是碾磨机的重要参数之一，决定着整个体系的动能。转速越高，粒子运动越快，则碾磨效率越高。通常碾磨机中心杆转速达每分钟上千转，液面的圆周线速度为5～15 m/s。当介质粒径小于100 μm时，介质间隙起着过滤作用，将大粒子截留并打碎，因此能在低于4 m/s的圆周线速度下同样得到小粒径的粒子，这种改进的技术被称为柔和分散(mild dispersion)。

该法采用极小粒径的碾磨介质，利用多重柔和碰撞(multiple mild contacts)代替单次强烈碰撞，在不降低效率的前提下使碾磨过程更温和。此外，对于热不稳定药物，碾磨室内需装配冷却系统，防止碾磨时温度升高影响药物的稳定性。

碾磨分散过程涉及晶体的破裂、稳定剂在药物表面的吸附和解吸附、药物的溶解和重结晶、粒子的聚集和分散以及高分子胶束的形成等一系列复杂过程，需要设计周详的实验条件和参数，否则难以获得稳定性良好的纳米晶体。如某些高分子稳定剂的加入会增加碾磨体系的黏性，并在循

环过程中堵塞滤网；一些玻璃珠属于碱石灰系列，不适于pH敏感型药物。

介质碾磨法制备过程简单，适用于水相和有机相均不溶的药物，产物粒径可控，重现性好，易于放大生产。但介质的磨损残留是该法的一大缺陷，通常不适于注射途径给药及用于治疗慢性疾病的药物。Elan公司的纳米晶体技术采用高交联度聚苯乙烯树脂作为碾磨介质，残留单体小于

5×10-8，生产过程中带入的不溶性杂质小于5×10-5 。此外，随着柔和分散技术的应用，碾磨过程可在较短时间和较温和条件下进行，也能有效减少或避免污染。Nanocrystal技术的由来

介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术(wet milling)，20世纪前期已广泛用于食品、化工、冶金等行业。20世纪90年代初，NanoSystem公司（现为Elan公司）首先申请专利，将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备，称之为“纳米晶体技术（NanoCrystal technology）”。

Nanocrystal顾名思义是纳米级别的药物晶体，当药物粒径被粉碎至纳米级别，溶解度会大幅增加。2011年，Alkermes通过9.5亿美元的部门收购，将该技术平台收入囊中。Nanocrystal已是一项广泛应用的新技术。截止目前，已有十余个使用Nanocrystal技术的药物获得FDA批准上市，卖到100多个国家或地区，年销售总额超过30亿美

元。

Nanocrystal技术是通过高强度的机械能将药物粉碎到20微米以下，然后分散在特定基质中使其长期稳定存在的一门技术。Nanocrystal 不同于纳米粒，其药物并非包载在高分子材料中，Nanocrystal也不同于固体分散体，其内部有药物晶体存在。

Nanocrystal的机理就是通过降低分子粒径而大幅增加比表面积以达到提高溶出速率的效果，不但如此，当药物被粉碎到纳米级别，其晶体结构或部分晶体结构会遭到破坏，溶解度增加，这也是Nanocrystal技术能提高生物利用度的原因。

应用该技术上市的产品其中有惠氏制药公司的强效免疫抑制剂西罗莫司（sirolimus）片剂、默克制药公司的化疗止吐药阿瑞吡坦（aprepitant）胶囊剂、雅培制药公司的非诺贝特、帕尔制药公司的甲地孕酮和强生公司的帕利哌酮缓释注射液。

非诺贝特

雅培的非诺贝特最早获批于1993年，商品名为Lipidil，但因为生物利用度不理想，多次改良处方，直至使用Nanocrystal技术的Tricor上市。Lipidil的最大规格为

200mg，而且需要在餐时服用，Tricar无需同饮食服用，而且最大剂量从200mg将至145mg。

根据原研专利报道，首先是将API粉碎至5微米，然后将API混悬在含表面活性剂的液体中，再在剧烈搅拌下与亲水性基质（PVP）形成混悬液，最后再将混悬液喷雾到乳糖或其它辅料上，然后混合压片而得。

阿瑞匹坦

阿瑞匹坦获批于2003年，商品名为Emend。阿瑞匹坦的制备机理与非诺贝特相似，但与非诺贝特不同的是阿瑞匹坦被粉碎至100nm的水平。因为粒度较小，比表面积大，而且部分晶体结构已经被破坏，所以溶出速率和溶出度都加大，生物利用度大幅提高。

甲地孕酮

2005年，美国FDA批准帕尔制药公司的醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）纳米结晶浓口服混悬剂(商品名：Megace ES)上市。用于治疗确诊的艾滋病患者厌食、恶病质或无法解释的体重明显下降。

本品采用礼来公司的纳米结晶(NanoCrystal)技术释药系统来改善原醋酸甲地孕酮口服混悬剂的溶出度和生物利用度。经过湿磨技术处理得到醋酸甲地孕酮纳米晶体，晶体分散于水溶液中，形成胶状的口服药。研究表明，空腹服用原制剂生物利用度降低。而空腹服用Megace ES的生物利用度几乎不降低，故患者不需同时服用食物因而改善了药物的生物利用度。