谷胱甘肽转移酶(GSTπ)与白血病耐药的研究进展
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ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ陀ｌａｔｅｄ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．肋Ｒ）是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物并产生
耐药以后，同时对结构和作用机理不同的多种天然来源的 抗肿瘤药物具有交叉耐药性¨】。ＭＤＲ是肿瘤细胞耐药的 常见方式，也是白血病化疗失败和复发的主要原因，ＭＤＲ 的产生是多种基因产物共同作用的结果。Ｓｃａｇｌｉｏｔｔｉｕ’根据 细胞内药物的作用靶点将多药耐药性大体归纳为４类：① 经典的多药耐药（ｃｌａｓｓｉｃａｌＭＤＲ），其耐药性由Ｐ糖蛋白（Ｐｇｌｙ—
ＧＳＴｓ分为ＧＳＴａ、ｃ吼、Ｇ胁、ＧＳＴ０、ＧＳＴａ５种，每种之间又可
根据个别氮基酸的微小差别分为不同亚型，如ＧＳＴＰｌ、ＧＳＴ
ＭＩ、ＧＳＴ
差异决定了Ｇ汛基因表达的水平。Ｇ弧蛋白是由两个分
子量为２２５００的多肽亚单位以非共价键结合而成的一种二 聚体蛋白，其等电点Ｐｌ为４ ５。由２０９个氨基酸构成。目前
且不同途径介导的耐药机制不完全相同。Ｇ弧作为一种
新的肿瘤标志酶已从蛋白水平深入到基因结构和调控的分 子水平坶’，ＧＳＴｒｃ表达的调节机制主要在转录及转录后的 水平上，细胞特异性的ＧＳＴｍｎＲＮＡ降解率的差异决定了 ＧＳＴｎ基因表达的水平ｕ…。此外，检查ＧＳＴｎ的表达情况 可提供一项判断预后及选择治疗方案的有用指标ｎ１’１２】。 它在肿瘤易感性、耐药性以及与其他癌基因、激素受体关
系方面的研究都有一些可喜的进展。对检测Ｇ弧基因及
其表达的方法进一步完善并引入更敏感的技术如ＰＣＲ等， 对ＧＳＴＴｒ与其他众多癌基因、抑癌基因的关系已进行更深 入的研究。目前研究认为，ＧＳＴ—Ｓ水平升高有利于解毒 化疗药，烷化剂及铂类药物均可通过这一途径解毒。体内 外研究均证明肿瘤细胞可有ＧＳＴ活性升高，参与ＭＤＲ形
重耐药的Ａ＆ＲＭＣＦ ７细胞株中，Ｐ１７０和ＧＳＩ＇＝都过度表达；
于对照组（Ｐ＜０．０１）；ＡＬ患者细胞内ＧＳＴ活力与骨髓中原 始及幼稚细胞百分数有一定相关性（ｒ＝０．３０，Ｐ＜０．０５）。 初治组ＡＬ患者细胞内ＧＳＹ活力明显高于化疗后缓解（ｃａ） 组（Ｐ＜０．０１），化疗后难治复发组患者细胞内ＧＳＴ活力又 明显上升，显著高于缓解组（Ｐ＜０．０１），进一步阐明了ＡＬ 患者细胞内ＧＳＴ活力增高与临床疗效及骨髓原始及幼稚 细胞增殖有关；同时检测ＡＬ患者ＧＳＴ活力与ＬＲＰ表达对
倍。Ｇ姗是恶性肿瘤中升高最显著与化疗耐药关系最为
密切的ＧＳＴ同工酶。ＧＳＴ同工酶是细胞抗损伤抗癌变的重 要解毒系统，不仅可作为肿瘤转化的生化指标，而且表达水 平的改变可能与化疗耐药有关幢１。其中ＧＳＴｎ与白血病细
胞耐药和临床疗效间的关系最为密切，Ｇ弧的高表达是获
得性耐药的一种标志¨Ｊ。
２
ＧＳＴＴｒ参与耐药的机理
３
成。Ⅸｍｅ等¨＂研究发现阿霉素耐药性特点之一为Ｇ锨
活性和含量增加，细胞内ＧＳＴ降低或缺乏可增强阿霉素 等药物的细胞毒活性。Ｂａｆｉｓｔ等ｕ４１发现，ＧＳＴｓ的活性在Ａｄ． ｒＲＭＣＦ７（具有多重耐药表型的抗阿霉素人乳腺癌细胞系） 细胞中提高了４５倍，这种提高与ＧＳＴｒｔ同工酶密切相关。 Ｎａｋａｇａｗａ等Ⅲ’将ＧＳＴｎ的ｃＤＮＡ通过表达载体转染到ＣＨｒａｓ 癌基因转化的Ｐ１２２３细胞系中，成功地构建了两个转染细 胞系ＲＧＮｌ和ＲＧＮ２，细胞毒性研究表明，ＲＧＮｌ和ＲＧＮ２对 阿霉素和利尿剂耐受，单对烷化剂类的顺铂，苯丁酸氮芥和 苯丙氮酸芥以及电离辐射则是敏感的。这就为ＧＳＴｒｔ在肿
１
Ｇｍ活性中心的结构尚未确定，一般认为Ｇ姗具有ＧＳＨ
结合位点和一个亲电子物质结合位点，第４７位的半胱氨酸
和第１６２位的组氨酸可能是Ｇ嘶活性部位的关键残基。 ｃ弧在体内具有多种生物学功能，包括转运亲脂性化合
物、清除细胞毒性产物、细胞间粘连等，参与烷化剂、脂质过 氧化物．ＤＮＡ氢过氧化物以及细胞毒物质的自由基的解毒 过程。ＧＳｒ属代谢解毒酶系，主要催化谷胱甘肽（ＧＳＨ）和 亲电性物质之间的反应，许多化疗药物均为亲电性物质， ＧＳＴ也可催化ＧＳＨ结合化疗药物对其进行代谢解毒。谷 胱甘肽解毒途径酶谷胱甘肽（ＧＳＨ）是体内重要活性物质， 谷胱甘肽Ｓ转移酶单独或与ＧＳＨ一起参与许多环境毒素 的代谢、解毒，在耐药中起一定作用，ＧＳＨ合成酶、降解酶通 过调节ＧＳＨ含量也与ＭＤＲ有关。ＧＳＴ＝是人体内一种Ⅱ相 代谢酶，其对肿瘤的耐药作用主要由其解毒功能引起，作用 机制为：①催化谷胱苷肽（Ｇｓｌ｛）与亲电子药物如各种烷化 剂结合，增加其水溶性，加速其排泄而使药效减低；②清除 葸环类药物等产生的自由基，减轻药物自由基对细胞的损
中图分类号：１ｔ７３—３６＋２文献标识码：Ｂ 文章编号：１００６—６８ｌＯ（２００９）Ｏｌ一００５９—０４
谷胱甘肽Ｓ转移酶（Ｇ田）是一个具有多种功能的Ⅱ相 代谢酶家族，在人体肿瘤中活性及数量不一，根据氨基酸顺 序的同源性、酶底物的特异性及抗原性，将细胞浆中的
反式作用元件，发现它对于维持ＣＳＴｒｔ妁最佳宾动活性是 必需的。此外，内含子及转录产物的３’端序梦４对Ｃｓｈ的表 达也起一定的调节作用。ＧＳＴｎ表达的调节机制主要在转 录及转录后的水平上，细胞特异性的ＧＳＴｎｍＲＮＡ降解率的
药（ａｔｙｐｉｃａｌ ＭＤＲ），耐药性由拓扑异构酶ＩＩ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ １１， Ｔｏｐ０１／）的表达改变而引起。④肺抗药性相关蛋白介导的 多药耐药（１ｕｎｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒｅｌａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｅｒａ，），耐药性由肺
感，因而认为凋亡参与了白血病的肋Ｒ的机制。白血病
细胞耐药的机制是复杂的，可以通过多种途径介导耐药。
ｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ一印）介导。②非Ｐ糖蛋白介导的多药耐药（ｎｏｎ
ＰｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＭＤＲ）。耐药性由多药耐药性相关蛋白（ｍｕｌｔｉ．
ｄｒ峨ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｒｅｌａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）介导。③非典型的多药耐
程序化死亡的道路，在白血病细胞系（硒６２，ＨＬ６０，ＣＥＭ，
ＲＦＨ等）和临床研究中，对药物的敏感性取决于培养中产 生凋亡的数目，如细胞自发凋亡的比例较高，则对药物敏
还原性ＧＳＨ可抑制三氧化二砷的活性。Ｇｍ是含量最丰
富的ＧＳＴ同工酶，其含量是其ＧＳＴ同工酶的数倍乃至数十
Ｃ嘶起始区
中有４个转录调节区，包括主要转录起始位点上游位的一 个“ＴＡＴＡ”ｂｏｘ，两个转录调节蛋白ＳＰＩ识别顺序和一个转录 激活因子ＡＰｌ识别顺序。核苷酸序列分析表明。 ＧＳ肤ｍＲＮＡ含有一个编码２１０个氨基酸，长６３０个核苷酸的 开放阅读框架，５’端和３’端的非编码序列分别有６和７８个 核苷酸，有４６２１个碱基包括５‘端的１２００个碱基和３‘旁侧 区的２００个碱基。有人研究了ＧＳＴｎ转录起始位点３’端的
Ｇｍ的结构、生物学特性与耐药
ＧＳＴ最初是从人胎盘中分离出的酸性谷胱甘肽Ｓ转移
酶，分为ａ，ｔｔ、０、兀及膜结合微粒５种类型，以后发现人类肿 瘤细胞的ＧＳＴ主要是ＧＳＴｘ。目前对ＧＥｍ了解较为清楚，
Ｃ姗在胞膜、胞浆均可见，并广泛分布于人正常组织，以泌
尿系统、呼吸道、消化道表达水平最高，乳腺组织相对较低， 这与其在机体内的解毒作用及毒性物质的排出是一致的。
ＧＳＴｎ是主要的改变之一。Ｇ弧是ＧＳＴ的几种同工酶中表
达最高的一种，不仅可做为肿瘤转化的标志，而且能催化谷 胱甘肽（ＣＳＨ）与亲电性物质如抗癌药物相结合，将抗癌药 物摊出细胞，使肿瘤细胞对抗癌药物的代谢和运输能力增 强，从而使肿瘤产生耐药性。其表达高低与肿瘤耐药呈正 比，主要机制为：①催化ＧＳＨ与亲电性物质（烷化剂、葸环 类抗癌药物及疏水分子）结合，使其更有极性而从尿液中排 出或代谢为无毒性的醇类物质；②因ＧＳＨ结构是ＭＲＰ泵的 底物，所以ＣｓＩ＇药物外排泵作用。了解ＧＳＴＴｔ参与耐药的 关系。研究耐药性机理、指导化疗及逆转耐药性均有一定价 值。
Ｍ４等。细胞质ＧＳＴ均以二聚体形式存在，其活性
部分含有谷胱苷肽结合点（Ｇ点）和底物结合点（Ｈ点）。其 中同工酶ａ、７ｃ、肛及０在体内含量较丰富。人群中并非每个 个体都含有这五种同工酶，不同的ＧＳＴ表型是由其基因多 态性决定的。已经证明ＧＳＴ基因家族中ＧｓｒＩＴＩ、ＧＳＴＰＩ、 ＧＳＴＭＩ基因位点有多态性。目前，国内外的研究主要集中 在ＧＳＴｔｔ、ＣＳ珊、ＧＳＴ０这３类同工酶３编码基因的多态性以 及与白血病细胞耐药等领域，谷胱苷肽Ｓ转移酶（ＧＳＴｓ）作 为一种新的肿瘤标志物正引起人们关注，用于一些肿瘤的 早期诊断及为肿瘤的化疗提供指导，研究表明ＧＳＴ在体内 表达水平的高低决定细胞对一些有毒化学物质的敏感性的 关键因素…。本文就ＧＳＴ一兀的研究进展作一综述。
ＧＳＴＴｒ在恶性血液病方面的临床研究
瘤细胞对药物耐受中的作用提供了直接的证据，同时也说
万方数据
２００９年ｉ月第１期
中国民族医药杂志
６１
明Ｇｍ的这种作用对药物是有选择的。Ｂｌａｃｋ等¨引将编
码人ＧＳＴｘ和ＧＳＴＱ同工酶Ｂ１８２的ＣＤＮＡ分别转染到酵母 中，发现对阿霉素的耐受分别提高２３—１０倍和３０一１６倍， 而对苯丁酸氮芥则提高２０—５２倍和２０一８０倍，而且发现 转染的ＧＳＴＢｌＢ２ＣＤＮＡ的量与苯丁酸氮芥的耐受成直线关 系。多重耐药基因蛋白Ｐ１７０与ＧＳＴｎ过度表达关系，在多
万方数据
中国பைடு நூலகம்族医药杂志
白血病细胞耐药是白血病治疗中的一大障碍，是白血 病治疗失败的主要原因之一。一般细胞耐药分为三类：第 一类为内在耐药性，主要是细胞自发基因突变而造成的；第 二类为原药耐药性，是肿瘤细胞克服某一药物所破坏的代 谢途径而对该药产生耐药性。但一般对结构不同、作用机 理不同的药物不产生耐药，即无交叉耐药；第三类为多药耐 药性，是最受关注的一种细胞耐药。多药耐药性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
２００９年１月第１期
化学治疗目前仍是白血病治疗的主要手段，它可使 ６０％一８０％的初发患者获得缓解，生存期得以延长，但多数 患者终因复发后治疗失败而死亡，导致化疗失败的原因是 多方面的，其中最主要的是白血病细胞的耐药性。目前认 为，自血病细胞多药耐药性与其细胞凋亡受抑有关。白血 病细胞对化疗药物的耐受性是白血病治疗的主要障碍，也 是白血病化疗改善缓慢的主要原因。耐药可以是原发性耐 药，也可以由化疗药物诱发所致。目前认为白血病耐药由 多种机制¨Ｊ。包括：①膜糖蛋白介导的药物外排泵机制，主 要有Ｐ糖蛋白（Ｐｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｓｏ）、多药耐药相关蛋白 （ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ｒａＲｅ）、肺耐药蛋白（１ｕｎｇ
ｃａｎ．
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒｅｌａｔｅｄ
ｃｅｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｕ讲）和乳腺癌耐药蛋白（Ｂｒｅａｓｔ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢｃＲＰ）；②多药耐药（ＭＤＲ）的酶介导机
制，ＤＮＡ柘扑异构酶ＩＩ（Ｔｏｐ０１Ｉ），谷胱苷肽转移酶（Ｇｓｒ）、氧 化解毒Ｐ４５０等酶系统等。③由于抗肿瘤药物是细胞凋亡 的诱导剂，化疗药物的细胞毒效应可能主要触发肿瘤细胞
２００９年１月第１期
中国民族医药杂志
５９
黪ｏ，辨砰尊昏鳓￥《？锯铲俐℃二谚 ｉ文献综述、《
簇矿盘７，乒４堑麓醇？秽｛《ｊ僦＃｛∥“。鹊ｃ磁
谷胱甘肽转移酶（ＧＳ伢）与白血病耐药的研究进展
内蒙古林业总医院（牙克石０２２１５０）
曲洪澜
哈尔滨医科大学第一附属医院（哈尔滨１５０００１）王树叶
关键词：谷胱甘肽转移酶；白血病；耐药性；研究进展
ＧＳＴ
７【基因定位于１ｌ号染色体（１ｌｑｌ３），有７个外显子和６
伤；③通过直接与药物结合的形式降低药物活性；④ｃ锄
还具有ＧＳＨ过氧化物酶活性，可将有毒的过氧化物转变为 低毒的醇类物质。即有阻断脂质过氧化物的作用；⑤含巯基
个内含子，全长２．８ｋｂ。氨基酸编码区位于＋３０～＋２７２４位 碱基之间。其中７个外显子中含有２１１个密码子，与６个内 含子相连接的每一个连接点都含有一个ＧＴ／ＡＧ接头。３’端 非翻译区含有一个多聚腺苷酸信号ＡＡＴＡＡＡ
抗药性相关蛋白介导。最近研究ＭＤＲ是肿瘤细胞防止化 学药物攻击最重要的防御机制，这是一种独特的广谱耐药 现象。经研究认为ＭＤＲ产生机制有多个因素参与ｍ’。解 释这种耐药现象的机制，包括化疗药物不能诱导细胞凋亡 和药物不能到达或影响肿瘤细胞内的靶目标两种，目前认 为以后一种机制为主，尤其是细胞内药物转运抵抗机 制‘”。 ＧＳｒ丌与恶性肿瘤及肿瘤化疗的耐药性有密切关系， ＧＳＴｌｒ是肿瘤细胞系和肿瘤组织中最常见的ＧＳＴｓ同工酶， 它在许多耐药细胞系中出现，特别是在有多重耐药（ＭＤＲ） 表型的细胞系中。ＧＳＴｒｒ与肿瘤的多药耐药性肿瘤细胞耐 药性常常限制了化疗疗效的进一步提高，最终使治疗失败， 耐药性的产生与细胞内一系列生化和遗传学改变有关，
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．肋Ｒ）是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物并产生
耐药以后，同时对结构和作用机理不同的多种天然来源的 抗肿瘤药物具有交叉耐药性¨】。ＭＤＲ是肿瘤细胞耐药的 常见方式，也是白血病化疗失败和复发的主要原因，ＭＤＲ 的产生是多种基因产物共同作用的结果。Ｓｃａｇｌｉｏｔｔｉｕ’根据 细胞内药物的作用靶点将多药耐药性大体归纳为４类：① 经典的多药耐药（ｃｌａｓｓｉｃａｌＭＤＲ），其耐药性由Ｐ糖蛋白（Ｐｇｌｙ—
ＧＳＴｓ分为ＧＳＴａ、ｃ吼、Ｇ胁、ＧＳＴ０、ＧＳＴａ５种，每种之间又可
根据个别氮基酸的微小差别分为不同亚型，如ＧＳＴＰｌ、ＧＳＴ
ＭＩ、ＧＳＴ
差异决定了Ｇ汛基因表达的水平。Ｇ弧蛋白是由两个分
子量为２２５００的多肽亚单位以非共价键结合而成的一种二 聚体蛋白，其等电点Ｐｌ为４ ５。由２０９个氨基酸构成。目前
且不同途径介导的耐药机制不完全相同。Ｇ弧作为一种
新的肿瘤标志酶已从蛋白水平深入到基因结构和调控的分 子水平坶’，ＧＳＴｒｃ表达的调节机制主要在转录及转录后的 水平上，细胞特异性的ＧＳＴｍｎＲＮＡ降解率的差异决定了 ＧＳＴｎ基因表达的水平ｕ…。此外，检查ＧＳＴｎ的表达情况 可提供一项判断预后及选择治疗方案的有用指标ｎ１’１２】。 它在肿瘤易感性、耐药性以及与其他癌基因、激素受体关
系方面的研究都有一些可喜的进展。对检测Ｇ弧基因及
其表达的方法进一步完善并引入更敏感的技术如ＰＣＲ等， 对ＧＳＴＴｒ与其他众多癌基因、抑癌基因的关系已进行更深 入的研究。目前研究认为，ＧＳＴ—Ｓ水平升高有利于解毒 化疗药，烷化剂及铂类药物均可通过这一途径解毒。体内 外研究均证明肿瘤细胞可有ＧＳＴ活性升高，参与ＭＤＲ形
重耐药的Ａ＆ＲＭＣＦ ７细胞株中，Ｐ１７０和ＧＳＩ＇＝都过度表达；
于对照组（Ｐ＜０．０１）；ＡＬ患者细胞内ＧＳＴ活力与骨髓中原 始及幼稚细胞百分数有一定相关性（ｒ＝０．３０，Ｐ＜０．０５）。 初治组ＡＬ患者细胞内ＧＳＹ活力明显高于化疗后缓解（ｃａ） 组（Ｐ＜０．０１），化疗后难治复发组患者细胞内ＧＳＴ活力又 明显上升，显著高于缓解组（Ｐ＜０．０１），进一步阐明了ＡＬ 患者细胞内ＧＳＴ活力增高与临床疗效及骨髓原始及幼稚 细胞增殖有关；同时检测ＡＬ患者ＧＳＴ活力与ＬＲＰ表达对
倍。Ｇ姗是恶性肿瘤中升高最显著与化疗耐药关系最为
密切的ＧＳＴ同工酶。ＧＳＴ同工酶是细胞抗损伤抗癌变的重 要解毒系统，不仅可作为肿瘤转化的生化指标，而且表达水 平的改变可能与化疗耐药有关幢１。其中ＧＳＴｎ与白血病细
胞耐药和临床疗效间的关系最为密切，Ｇ弧的高表达是获
得性耐药的一种标志¨Ｊ。
２
ＧＳＴＴｒ参与耐药的机理
３
成。Ⅸｍｅ等¨＂研究发现阿霉素耐药性特点之一为Ｇ锨
活性和含量增加，细胞内ＧＳＴ降低或缺乏可增强阿霉素 等药物的细胞毒活性。Ｂａｆｉｓｔ等ｕ４１发现，ＧＳＴｓ的活性在Ａｄ． ｒＲＭＣＦ７（具有多重耐药表型的抗阿霉素人乳腺癌细胞系） 细胞中提高了４５倍，这种提高与ＧＳＴｒｔ同工酶密切相关。 Ｎａｋａｇａｗａ等Ⅲ’将ＧＳＴｎ的ｃＤＮＡ通过表达载体转染到ＣＨｒａｓ 癌基因转化的Ｐ１２２３细胞系中，成功地构建了两个转染细 胞系ＲＧＮｌ和ＲＧＮ２，细胞毒性研究表明，ＲＧＮｌ和ＲＧＮ２对 阿霉素和利尿剂耐受，单对烷化剂类的顺铂，苯丁酸氮芥和 苯丙氮酸芥以及电离辐射则是敏感的。这就为ＧＳＴｒｔ在肿
１
Ｇｍ活性中心的结构尚未确定，一般认为Ｇ姗具有ＧＳＨ
结合位点和一个亲电子物质结合位点，第４７位的半胱氨酸
和第１６２位的组氨酸可能是Ｇ嘶活性部位的关键残基。 ｃ弧在体内具有多种生物学功能，包括转运亲脂性化合
物、清除细胞毒性产物、细胞间粘连等，参与烷化剂、脂质过 氧化物．ＤＮＡ氢过氧化物以及细胞毒物质的自由基的解毒 过程。ＧＳｒ属代谢解毒酶系，主要催化谷胱甘肽（ＧＳＨ）和 亲电性物质之间的反应，许多化疗药物均为亲电性物质， ＧＳＴ也可催化ＧＳＨ结合化疗药物对其进行代谢解毒。谷 胱甘肽解毒途径酶谷胱甘肽（ＧＳＨ）是体内重要活性物质， 谷胱甘肽Ｓ转移酶单独或与ＧＳＨ一起参与许多环境毒素 的代谢、解毒，在耐药中起一定作用，ＧＳＨ合成酶、降解酶通 过调节ＧＳＨ含量也与ＭＤＲ有关。ＧＳＴ＝是人体内一种Ⅱ相 代谢酶，其对肿瘤的耐药作用主要由其解毒功能引起，作用 机制为：①催化谷胱苷肽（Ｇｓｌ｛）与亲电子药物如各种烷化 剂结合，增加其水溶性，加速其排泄而使药效减低；②清除 葸环类药物等产生的自由基，减轻药物自由基对细胞的损
中图分类号：１ｔ７３—３６＋２文献标识码：Ｂ 文章编号：１００６—６８ｌＯ（２００９）Ｏｌ一００５９—０４
谷胱甘肽Ｓ转移酶（Ｇ田）是一个具有多种功能的Ⅱ相 代谢酶家族，在人体肿瘤中活性及数量不一，根据氨基酸顺 序的同源性、酶底物的特异性及抗原性，将细胞浆中的
反式作用元件，发现它对于维持ＣＳＴｒｔ妁最佳宾动活性是 必需的。此外，内含子及转录产物的３’端序梦４对Ｃｓｈ的表 达也起一定的调节作用。ＧＳＴｎ表达的调节机制主要在转 录及转录后的水平上，细胞特异性的ＧＳＴｎｍＲＮＡ降解率的
药（ａｔｙｐｉｃａｌ ＭＤＲ），耐药性由拓扑异构酶ＩＩ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ １１， Ｔｏｐ０１／）的表达改变而引起。④肺抗药性相关蛋白介导的 多药耐药（１ｕｎｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒｅｌａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｅｒａ，），耐药性由肺
感，因而认为凋亡参与了白血病的肋Ｒ的机制。白血病
细胞耐药的机制是复杂的，可以通过多种途径介导耐药。
ｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ一印）介导。②非Ｐ糖蛋白介导的多药耐药（ｎｏｎ
ＰｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＭＤＲ）。耐药性由多药耐药性相关蛋白（ｍｕｌｔｉ．
ｄｒ峨ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｒｅｌａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）介导。③非典型的多药耐
程序化死亡的道路，在白血病细胞系（硒６２，ＨＬ６０，ＣＥＭ，
ＲＦＨ等）和临床研究中，对药物的敏感性取决于培养中产 生凋亡的数目，如细胞自发凋亡的比例较高，则对药物敏
还原性ＧＳＨ可抑制三氧化二砷的活性。Ｇｍ是含量最丰
富的ＧＳＴ同工酶，其含量是其ＧＳＴ同工酶的数倍乃至数十
Ｃ嘶起始区
中有４个转录调节区，包括主要转录起始位点上游位的一 个“ＴＡＴＡ”ｂｏｘ，两个转录调节蛋白ＳＰＩ识别顺序和一个转录 激活因子ＡＰｌ识别顺序。核苷酸序列分析表明。 ＧＳ肤ｍＲＮＡ含有一个编码２１０个氨基酸，长６３０个核苷酸的 开放阅读框架，５’端和３’端的非编码序列分别有６和７８个 核苷酸，有４６２１个碱基包括５‘端的１２００个碱基和３‘旁侧 区的２００个碱基。有人研究了ＧＳＴｎ转录起始位点３’端的
Ｇｍ的结构、生物学特性与耐药
ＧＳＴ最初是从人胎盘中分离出的酸性谷胱甘肽Ｓ转移
酶，分为ａ，ｔｔ、０、兀及膜结合微粒５种类型，以后发现人类肿 瘤细胞的ＧＳＴ主要是ＧＳＴｘ。目前对ＧＥｍ了解较为清楚，
Ｃ姗在胞膜、胞浆均可见，并广泛分布于人正常组织，以泌
尿系统、呼吸道、消化道表达水平最高，乳腺组织相对较低， 这与其在机体内的解毒作用及毒性物质的排出是一致的。
ＧＳＴｎ是主要的改变之一。Ｇ弧是ＧＳＴ的几种同工酶中表
达最高的一种，不仅可做为肿瘤转化的标志，而且能催化谷 胱甘肽（ＣＳＨ）与亲电性物质如抗癌药物相结合，将抗癌药 物摊出细胞，使肿瘤细胞对抗癌药物的代谢和运输能力增 强，从而使肿瘤产生耐药性。其表达高低与肿瘤耐药呈正 比，主要机制为：①催化ＧＳＨ与亲电性物质（烷化剂、葸环 类抗癌药物及疏水分子）结合，使其更有极性而从尿液中排 出或代谢为无毒性的醇类物质；②因ＧＳＨ结构是ＭＲＰ泵的 底物，所以ＣｓＩ＇药物外排泵作用。了解ＧＳＴＴｔ参与耐药的 关系。研究耐药性机理、指导化疗及逆转耐药性均有一定价 值。
Ｍ４等。细胞质ＧＳＴ均以二聚体形式存在，其活性
部分含有谷胱苷肽结合点（Ｇ点）和底物结合点（Ｈ点）。其 中同工酶ａ、７ｃ、肛及０在体内含量较丰富。人群中并非每个 个体都含有这五种同工酶，不同的ＧＳＴ表型是由其基因多 态性决定的。已经证明ＧＳＴ基因家族中ＧｓｒＩＴＩ、ＧＳＴＰＩ、 ＧＳＴＭＩ基因位点有多态性。目前，国内外的研究主要集中 在ＧＳＴｔｔ、ＣＳ珊、ＧＳＴ０这３类同工酶３编码基因的多态性以 及与白血病细胞耐药等领域，谷胱苷肽Ｓ转移酶（ＧＳＴｓ）作 为一种新的肿瘤标志物正引起人们关注，用于一些肿瘤的 早期诊断及为肿瘤的化疗提供指导，研究表明ＧＳＴ在体内 表达水平的高低决定细胞对一些有毒化学物质的敏感性的 关键因素…。本文就ＧＳＴ一兀的研究进展作一综述。
ＧＳＴＴｒ在恶性血液病方面的临床研究
瘤细胞对药物耐受中的作用提供了直接的证据，同时也说
万方数据
２００９年ｉ月第１期
中国民族医药杂志
６１
明Ｇｍ的这种作用对药物是有选择的。Ｂｌａｃｋ等¨引将编
码人ＧＳＴｘ和ＧＳＴＱ同工酶Ｂ１８２的ＣＤＮＡ分别转染到酵母 中，发现对阿霉素的耐受分别提高２３—１０倍和３０一１６倍， 而对苯丁酸氮芥则提高２０—５２倍和２０一８０倍，而且发现 转染的ＧＳＴＢｌＢ２ＣＤＮＡ的量与苯丁酸氮芥的耐受成直线关 系。多重耐药基因蛋白Ｐ１７０与ＧＳＴｎ过度表达关系，在多
万方数据
中国பைடு நூலகம்族医药杂志
白血病细胞耐药是白血病治疗中的一大障碍，是白血 病治疗失败的主要原因之一。一般细胞耐药分为三类：第 一类为内在耐药性，主要是细胞自发基因突变而造成的；第 二类为原药耐药性，是肿瘤细胞克服某一药物所破坏的代 谢途径而对该药产生耐药性。但一般对结构不同、作用机 理不同的药物不产生耐药，即无交叉耐药；第三类为多药耐 药性，是最受关注的一种细胞耐药。多药耐药性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
２００９年１月第１期
化学治疗目前仍是白血病治疗的主要手段，它可使 ６０％一８０％的初发患者获得缓解，生存期得以延长，但多数 患者终因复发后治疗失败而死亡，导致化疗失败的原因是 多方面的，其中最主要的是白血病细胞的耐药性。目前认 为，自血病细胞多药耐药性与其细胞凋亡受抑有关。白血 病细胞对化疗药物的耐受性是白血病治疗的主要障碍，也 是白血病化疗改善缓慢的主要原因。耐药可以是原发性耐 药，也可以由化疗药物诱发所致。目前认为白血病耐药由 多种机制¨Ｊ。包括：①膜糖蛋白介导的药物外排泵机制，主 要有Ｐ糖蛋白（Ｐｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｓｏ）、多药耐药相关蛋白 （ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ｒａＲｅ）、肺耐药蛋白（１ｕｎｇ
ｃａｎ．
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒｅｌａｔｅｄ
ｃｅｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｕ讲）和乳腺癌耐药蛋白（Ｂｒｅａｓｔ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢｃＲＰ）；②多药耐药（ＭＤＲ）的酶介导机
制，ＤＮＡ柘扑异构酶ＩＩ（Ｔｏｐ０１Ｉ），谷胱苷肽转移酶（Ｇｓｒ）、氧 化解毒Ｐ４５０等酶系统等。③由于抗肿瘤药物是细胞凋亡 的诱导剂，化疗药物的细胞毒效应可能主要触发肿瘤细胞
２００９年１月第１期
中国民族医药杂志
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谷胱甘肽转移酶（ＧＳ伢）与白血病耐药的研究进展
内蒙古林业总医院（牙克石０２２１５０）
曲洪澜
哈尔滨医科大学第一附属医院（哈尔滨１５０００１）王树叶
关键词：谷胱甘肽转移酶；白血病；耐药性；研究进展
ＧＳＴ
７【基因定位于１ｌ号染色体（１ｌｑｌ３），有７个外显子和６
伤；③通过直接与药物结合的形式降低药物活性；④ｃ锄
还具有ＧＳＨ过氧化物酶活性，可将有毒的过氧化物转变为 低毒的醇类物质。即有阻断脂质过氧化物的作用；⑤含巯基
个内含子，全长２．８ｋｂ。氨基酸编码区位于＋３０～＋２７２４位 碱基之间。其中７个外显子中含有２１１个密码子，与６个内 含子相连接的每一个连接点都含有一个ＧＴ／ＡＧ接头。３’端 非翻译区含有一个多聚腺苷酸信号ＡＡＴＡＡＡ
抗药性相关蛋白介导。最近研究ＭＤＲ是肿瘤细胞防止化 学药物攻击最重要的防御机制，这是一种独特的广谱耐药 现象。经研究认为ＭＤＲ产生机制有多个因素参与ｍ’。解 释这种耐药现象的机制，包括化疗药物不能诱导细胞凋亡 和药物不能到达或影响肿瘤细胞内的靶目标两种，目前认 为以后一种机制为主，尤其是细胞内药物转运抵抗机 制‘”。 ＧＳｒ丌与恶性肿瘤及肿瘤化疗的耐药性有密切关系， ＧＳＴｌｒ是肿瘤细胞系和肿瘤组织中最常见的ＧＳＴｓ同工酶， 它在许多耐药细胞系中出现，特别是在有多重耐药（ＭＤＲ） 表型的细胞系中。ＧＳＴｒｒ与肿瘤的多药耐药性肿瘤细胞耐 药性常常限制了化疗疗效的进一步提高，最终使治疗失败， 耐药性的产生与细胞内一系列生化和遗传学改变有关，