药物月桂酰阿立哌唑(Aripiprazole lauroxil)合成检索总结报告

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阿立哌唑——精选推荐

阿⽴哌唑阿⽴哌唑（Aripiprazole），是⼀种新型的⾮典型抗精神分裂症药物，对多巴胺（DA）能神经系统具有双向调节作⽤，是DA递质的稳定剂。

与其他具有抗精神分裂症的药物⼀样，阿⽴哌唑的作⽤机制尚不清楚。

但⽬前认为是通过多巴胺D2和5-羟⾊胺5-HT1A受体的部分激动作⽤及5-HT2A受体的拮抗作⽤的介导⽽产⽣的抗精神分裂的作⽤。

[功能主治]⽤于治疗各类型的精神分裂症。

国外临床试验表明，本药对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。

[⽤法⽤量]=成⼈：⼝服，每⽇1次。

起始剂量为10mg，⽤药2周后，可根据个体的疗效和耐受性情况，逐渐增加剂量，最⼤可增⾄30mg。

[不良反应]常见不良反应包括便秘、消化不良、恶⼼、呕吐等胃肠道反应以及头痛、焦虑、失眠、头晕、困倦及⼩便失禁等。

也有关于体重增加的报道。

也可能出现⾎象改变，包括⽩细胞减少、嗜中性粒细胞减少、⾎⼩板减少等。

锥体外系反应发⽣率较低，以静坐不能报道为多。

迟发性运动障碍不多见。

⼼动过速和体位性低⾎压不常见。

⼼动过缓、室性⼼律失常、⼼搏骤停以及不明原因猝死极少见。

[注意事项]1.慎⽤于①⼼⾎管疾病患者（⼼肌梗死、缺⾎性⼼脏病、⼼脏衰竭或者传导异常病史)、脑⾎管疾病患者或者诱发低⾎压的情况(如:脱⽔、⾎容量过低和降压药治疗)；②有癫痫病史或癫痫阈值较低的情况；③有吸⼊性肺炎风险的患者。

2.如出现迟发性运动障碍的征兆和症状，应考虑停⽌药物治疗。

3.明确诊断为糖尿病的患者在开始治疗时应定期检测⾎糖，控制其恶化情况。

4.⽤药后可出现嗜睡，不宜驾驶车辆或操作机器。

[⽤药禁忌]已知对本药成分过敏的患者禁⽤。

⾮典型抗精神病药⽤于⽼年痴呆相关精神病可增加患者死亡风险。

阿⽴哌唑不能⽤于痴呆相关精神病的治疗。

[药物相互作⽤]1.鉴于本药对中枢神经系统的作⽤，在与其他作⽤于中枢神经系统的药物和酒精合⽤时应慎重。

2.CYP3A4和CYP2D6参与阿⽴哌唑的代谢。

阿立哌唑的最新研究进展

疗效及对认知功能的影响。采用入院顺序分层随机法，将１２０例躁狂发作患者平均分为研究组（阿立哌唑）和对照组（碳酸锂），结论阿立哌唑治疗躁狂发作疗效好，不良反应小，对认知功能的改善更彻底。薛婧等研［１２］究阿立哌唑治疗首次躁狂发作的疗效。将４７例入组患者分为两组，分别予以阿立哌唑和碳酸锂治疗，结论：阿立哌唑治疗首发躁狂发作疗效与碳酸锂相当，安全性更高。黄承繁等探［１３］讨万拉法辛合并小剂量阿立哌唑治疗难治性抑郁的效果及安全性。对８１例难治性抑郁症随机分为研究组与对照组，研究组用万拉法辛合并小剂量阿立哌唑治疗，对照组单用万拉法辛治疗。结论：万拉法辛合并小剂量阿立哌唑治疗难治性抑郁效果好，安全性好。２．３治疗强迫症姚传斌等为［１４］探讨阿立哌唑合并氟伏沙明治疗难治性强迫症的疗效。将６０例强迫症患者随机分为实验组和对照组。实验组采用阿立哌唑合并氟伏沙明治疗。对照组采用氟伏沙明治疗。结论阿立哌唑合并氟伏沙明对难治性强迫症不失为一种有效的治疗途径。徐海春等为［１５］观察阿立哌唑与舍曲林治疗强迫障碍的疗效及安全性。将３６例强迫障碍患者随机分为研究组与对照组各１８例，分别给予阿立哌唑口腔崩解片或舍曲林片治疗。结论：阿立哌唑治疗强迫障碍的疗效与舍曲林相当，耐受性良好。２．４治疗癫痫所致精神障碍陈强等为［１６］探讨阿立哌唑合并卡马西平治疗癫痫所致精神障碍的效果和安全性。将７０例癫痫（强直一痉挛性发作）所致精神障碍患者随机分为研究组和对照组，分别采用阿立哌唑和奋乃静治疗，两组均结合卡马西平抗癫痫。结论：阿立哌唑合并卡马西平治疗癫痫所致精神障碍的疗效好，且副反应较轻。２．５治疗儿童抽动症刘艳艳等为［１７］比较阿立哌唑与泰必利治疗儿童抽动障碍的疗效和安全性。将６５例６～１４岁抽动障碍患儿随机分为两组，分别给予阿立哌唑（２．５～１０ｍｇ／ｄ）与泰必利（２５～４００ｍｇ／ｄ）治疗。结论：小剂量阿立哌唑治疗儿童抽动障碍起效快、疗效好、有较好的安全性，为临床治疗儿童抽动障碍提供了一种新的药物选择。梁月竹等为［１８］探讨阿立哌唑治疗Ｔｏｕｒｅｔｔｅ综合征（Ｔｓ）的疗效和安全性。将８２例Ｔｓ患者按人组顺序分为研究组和对照组后分别予阿立哌唑（５～３０ｍｇ／ｄ）和氟哌啶醇（６～１６ｍｇ／ｄ）治疗８周。结论：阿立哌唑治疗ＴＳ的疗效与氟哌啶醇相当，且副作用较轻。３不良反应

新型抗精神病药_阿立哌唑

新型抗精神病药:阿立哌唑α吴仁容　李乐华　α 【摘要】　本文介绍了新型抗精神病药阿立哌唑的药理作用、药代动力学、疗效及不良反应。

【关键词】　阿立哌唑;抗精神病药【中图分类号】R 971141　【文献标识码】A 【文章编号】10012120X (2004)0320177203 最近由日本大冢化学工业株式会社开发,在美国由施贵宝公司和大冢公司共同申请上市的新型抗精神病药阿立哌唑(A ri p i p razo le )于2002年11月通过美国FDA 批准上市,被一些学者誉为“第三代抗精神病药”或“多巴胺系统稳定剂”。

阿立哌唑的商品名为A b ilify ,属喹啉类衍生物,化学名为:72[4[4(2,32二氯苯基)212哌嗪基]丁氧基]23,42二氢喹诺酮〔1〕。

11药理作用阿立哌唑的抗精神病的药效作用可能与D 2受体及52H T 1A 受体的部分拮抗作用和52H T 2A 受体拮抗作用有关,它是D 2受体部分激动剂、D 1受体激动剂。

体内的微透析分析研究显示,在服用较高剂量(10～40m g kg )阿立哌唑后,纹状体细胞外的多巴胺显著降低了。

它可以拮抗由阿扑吗啡诱导的刻板症,且有量效关系,还可以拮抗由DA 自身受体拮抗剂(+)2A J 76所诱导的DA 的增加,这些结果提示阿立哌唑既是多巴胺突触后受体的拮抗剂也是多巴胺突触前自身受体的激动剂〔2〕。

在动物实验中阿立哌唑不引起刻板行为,在中脑边缘系统通路上具有典型的拮抗D 2受体的作用,在中脑皮质却有独特的D 2受体部分激动作用,在被盖区可同时对D 2神经元起激动和拮抗作用,能抑制黑质2纹状体通路多巴胺能传递〔3〕。

阿立哌唑对多巴胺D 2、D 3受体和多巴胺自身受体具有高亲和性(前两者的K i 值分别是013,018),对15例健康男性研究发现,阿立哌唑对D 2、D 3的受体占有率为40%～95%,并产生剂量和受体间量效关系。

在较高剂量时,D 2受体占有率甚至超过90%而EPS 现象并未出现〔4〕。

阿立哌唑的临床应用相关分析进展

VS
详细描述
阿立哌唑在治疗强迫症方面，能够显著减轻患者的强迫症状，提高患者的生活质量。同时，阿立哌唑的不良反应相对较小，安全性较高。但是，阿立哌唑并不是对所有强迫症患者都有效，对于部分患者可能会出现无效或病情加重的情况。
注意力缺陷多动障碍（ADHD）
总结词
阿立哌唑在ADHD的治疗中具有一定的疗效，能够有效改善患者的注意力不集中、多动等症状，且不良反应相对较小。
开发新剂型
目前阿立哌唑主要以口服制剂为主，未来可以研发新的剂型如长效注射剂、口腔速溶片、透皮吸收贴剂等，以提高患者的依从性和治疗效果。
个体化给药
通过对阿立哌唑的药代动力学和药效学进行研究，制定个体化的给药方案，以提高疗效和减少不良反应。
探索与其他药物的联合应用
与其他抗精神病药物联合使用
阿立哌唑可以与其他抗精神病药物联合使用，以增强疗效并减少不良反应。未来可以进一步探索其在不同联合用药方案下的疗效和安全性。
与其他药物联合使用
除了抗精神病药物外，阿立哌唑还可以与其他药物联合使用，如抗抑郁药、心境稳定剂等，以治疗多种精神疾病。需要进一步研究其在这些联合用药方案下的疗效和安全性。
应及处理方法
阿立哌唑的不良反应相对较少，常见的包括头痛、失眠、嗜睡、恶心、口干等。
阿立哌唑的不良反应多数为轻度至中度，且发生率较低，患者一般可以耐受。
对于不良反应的处理，一般采取调整药物剂量或更换其他药物的方法。例如，若出现头痛等不适症状，可适当减少药物剂量或更换其他药物。
03
阿立哌唑在抑郁症治疗中的应用
临床应用概述
阿立哌唑作为第二代抗精神病药物，自2002年上市以来，在抑郁症治疗领域有着广泛的应用。

Aripiprazole lauroxil-月桂酰阿立哌唑FDA说明书

WARNINGS AND PRECAUTIONS Cerebrovascular Adverse Reactions in Elderly Patients with DementiaRelated Psychosis: Increased incidence of cerebrovascular adverse reactions (e.g., stroke, transient ischemia attack, including fatalities) (5.2). Neuroleptic Malignant Syndrome: Manage with immediate discontinuation and close monitoring (5.3). Tardive Dyskinesia: Discontinue if clinically appropriate (5.4). Metabolic Changes: Monitor for hyperglycemia, dyslipidemia, and weight gain (5.5). Orthostatic Hypotension: Monitor heart rate and blood pressure and warn patients with known cardiovascular or cerebrovascular disease, and risk of dehydration or syncope (5.6). Leukopenia, Neutropenia, and Agranulocytosis: Perform complete blood counts in patients with a history of a clinically significant low white blood cell (WBC) count. Consider discontinuation if clinically significant decline in WBC in the absence of other causative factors (5.7). Seizures: Use cautiously in patients with a history of seizures or with conditions that lower the seizure threshold (5.8). Potential for Cognitive and Motor Impairment: Use caution when operating machinery (5.9).

阿立哌唑调研报告

阿立哌唑市场调研报告阿立哌唑市场调研报告目录1 市场概况 (3)1.1 市场概述 (3)1.2 龙头企业分析 (4)2 产品分析 (4)2.1 阿立哌唑的概况 (4)2.2 阿立哌唑的药学特性 (5)2.2.1 药理毒理 (5)2.2.2 药代动力学 (5)2.2.3 临床应用 (5)2.3 处方分析 (5)2.4 医保情况 (7)2.5 生产厂家和申报情况 (10)2.5.1 现有生产厂家 (10)2.6 价格 (11)2.6.1 物价 (11)2.6.2 中标价 (13)3 销售建议及评估 (17)3.1 阿立哌唑的产品优势 (17)3.2 销售建议及策划 (17)3.3 评估 (18)1 市场概况1.1 市场概述阿立哌唑是一种具有全新作用机制的新型非典型抗精神病药。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究的结果表明，阿立哌唑可显著改善精神分裂症患者的阳性和阴性症状，并具有副作用小、复发率低、适于长期维持治疗等优点。

因此，阿立哌唑将成为临床治疗精神分裂症的有效药物。

阿立哌唑是多巴胺和5-羟色胺系统稳定剂，它对精神分裂症阳性症状、阴性症状和抑郁、焦虑等症状疗效肯定，对其他精神障碍也可能有一定疗效。

该药安全性高，不良反应少而轻微，可用于一线抗精神病药物治疗，同时由于其独特的药理学特征，对今后抗精神病药物治疗的深入以及精神科领域的发展必然带来一些新的探索。

阿立哌唑是Otsuka公司与百时美-施贵宝公司联合开发的一种新型非典型抗精神病药物。

与以前的典型抗精神病药物完全阻滞D2受体不同，阿立哌唑为D2的部分激动剂，在同一浓度对突触前D2多巴胺自主受体有激动作用，对突触后D2多巴胺受体有拮抗作用。

阿立哌唑这种独特的药理作用机制，使其不但对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善作用，而且，其锥体外系副作用及内分泌性副作用（如催乳素增高）比传统的抗精神病药物或以前的非典型抗精神病药物都小。

因此，阿立哌唑被喻为抗精神病药物中的一朵“奇葩”（goldilock），具有良好的应用前景。

阿立哌唑合成实验报告

一、实验目的1. 学习阿立哌唑的合成原理和方法。

2. 掌握实验操作技能，提高实验操作水平。

3. 分析实验过程中可能出现的问题，提高实验数据处理能力。

二、实验原理阿立哌唑是一种非典型抗精神病药物，具有广泛的临床应用。

其合成路线如下：1. 以1-（4-氯苯基）-4-哌啶为起始原料，通过硝化反应得到2-（4-氯苯基）-4-硝基哌啶。

2. 2-（4-氯苯基）-4-硝基哌啶与2-甲基-1H-咪唑在碱性条件下发生缩合反应，得到2-（4-氯苯基）-4-硝基-1H-咪唑。

3. 2-（4-氯苯基）-4-硝基-1H-咪唑与2-甲基丙烯腈在催化剂存在下发生亲核取代反应，得到2-（4-氯苯基）-4-硝基-2-甲基丙烯腈。

4. 2-（4-氯苯基）-4-硝基-2-甲基丙烯腈在碱性条件下发生水解反应，得到阿立哌唑。

三、实验步骤1. 准备实验试剂和仪器（1）试剂：1-（4-氯苯基）-4-哌啶、硝酸、浓硫酸、2-甲基-1H-咪唑、2-甲基丙烯腈、氢氧化钠、甲醇、盐酸等。

（2）仪器：反应瓶、搅拌器、冷凝管、滴液漏斗、回流装置、过滤装置、旋转蒸发仪等。

2. 实验步骤（1）硝化反应将1-（4-氯苯基）-4-哌啶溶于甲醇中，加入硝酸和浓硫酸的混合酸，搅拌回流4小时。

冷却后，用饱和碳酸钠溶液中和，过滤，得到2-（4-氯苯基）-4-硝基哌啶。

（2）缩合反应将2-（4-氯苯基）-4-硝基哌啶溶于甲醇中，加入2-甲基-1H-咪唑，搅拌回流4小时。

冷却后，用盐酸酸化，过滤，得到2-（4-氯苯基）-4-硝基-1H-咪唑。

（3）亲核取代反应将2-（4-氯苯基）-4-硝基-1H-咪唑溶于甲醇中，加入2-甲基丙烯腈，加入催化剂，搅拌回流4小时。

冷却后，用盐酸酸化，过滤，得到2-（4-氯苯基）-4-硝基-2-甲基丙烯腈。

（4）水解反应将2-（4-氯苯基）-4-硝基-2-甲基丙烯腈溶于甲醇中，加入氢氧化钠溶液，搅拌回流4小时。

冷却后，用盐酸酸化，过滤，得到阿立哌唑。

第3 代抗精神病药阿立哌唑研究进展

・ 121 ・
1 药理特性
阿立哌唑部分激动 D2 受体与 5 - HT1A 受体 ,同时拮抗 5 HT2A 受体 ; 与 D3 受体也有高亲和力 ; 其他与之具中度亲和力的
α 有 :D4 、 5 - HT2C 、 5 - HT7 、 H1 等受体 ,5 - 羟色胺再摄取位点 1 、
( SERT) ; 而与 M 受体几乎无作用 ( 见表 1) 。阿立哌唑的活性中
血浓度 3h～5h 内 ,绝对口服生物利用度 87 % 。在血液中 ,阿立哌唑及脱氢阿立哌唑与白蛋白的结合率均达 99 %以上。阿立哌唑广泛地分布于血管系统外 ,人体研究显示阿立哌唑进入脑内后对 D2 受体有肯定的剂量依赖性占有。阿立哌唑与脱氢阿立哌唑的消除半衰期分别为 75h 和 95h 。阿立哌唑在肝脏经脱氢、羟基化后主要经 2 种 CYP 酶 2D6 和 3A4 代谢。脱氢阿立哌唑等代谢物仅占 40 % ; 药物原型仍占压倒多数。口服阿立哌唑予14 C 标记追踪显示 , 放射物在尿和粪中分别占 25 %及 50 % 。口服剂量以未变形式在粪中出现约 18 % , 而尿中不到 [2 ,5 ,9 ] 1% 。 112 作用机制对实验鼠脑透明隔及垂体前叶组织切片的研究显示 ,当与 DA 激动剂同时投用时阿立哌唑起拮抗作用。从鼠和人体 ( 复制 D2 受体的研究中 ,阿立哌唑对 cAMP 合成 ,有着剂量依赖性的抑制作用。在 DA 缺乏时阿立哌唑发挥激活作用 ,尽管仍不及完全 DA 激动剂。动物模型中阿立哌唑对 D2 的作用也有报道。多巴胺功能亢进的动物模型时阿立哌唑呈现 DA 拮抗作用。追踪由阿扑吗啡引起的重复刻板行为的实验鼠 ,阿立哌唑对刻板和运动有抑制作用。故阿立哌唑与其他抗精神病药一样 ,通过抑制中脑 - 边缘通路多巴胺功能的亢进 ,对呈现阳性症状的精神分裂症患者有治疗作用。另一方面 ,DA 功能不足的动物模型 ( 如给予利血平后的实验鼠) 时阿立哌唑呈现 D2 激活作用。由于阿立哌唑既能在 DA 亢进时拮抗之 , 又能在 DA 不足时激活之 ,故其他抗精神病药所致的 D2 过分阻滞现象阿立哌唑不太可能出现。阿立哌唑通过中枢血清素能的调节可获进一步疗效。临床前期研究显示 ,阿立哌唑对 5 - HT2A 有拮抗作用 , 此特征与减少 EPS 和阴性症状相关。研究还显示 ,阿立哌唑对 5 - HT1A 有激动作用 ,此特征可改善阴性症状、认知损害及焦虑症状。对不同受体的作用可解释该药其他一些临床影响。例如 ,

阿立哌唑的临床应用相关分析进展

呼吸系统不良反应
咳嗽
阿立哌唑可能导致咳嗽等呼吸系统不良反应。
呼吸困难
部分患者可能出现呼吸困难等症状。
哮喘发作
阿立哌唑可能诱发或加重哮喘患者的症状。
生殖系统不良反应
01
性功能障碍
02
月经紊乱
阿立哌唑可能导致性功能障碍，如阳痿、性欲减退等。
女性患者可能出现月经紊乱等生殖系统不良反应。
03
泌乳异常
阿立哌唑可能导致泌乳异常，如溢乳等。
05
阿立哌唑与其他药物的相互作用
与抗抑郁药的相互作用
药效学相互作用
阿立哌唑可增强抗抑郁药的药效，使其更快起效，但同时也增加了不良反应的风险。
药物代谢相互作用
抗抑郁药可能会影响阿立哌唑的代谢，导致其血药浓度升高或降低。
与抗精神病药的相互作用
药效学相互作用
阿立哌唑与其他抗精神病药联合使用时，可能增强彼此的药效，但也可能出现不良反应。
锥体外系反应。
头晕、头痛
阿立哌唑可能导致头晕、头痛等神经系统不良反应。
神经精神障碍
部分患者可能出现抑郁、焦虑、失眠等神经精神不良反应。
心血管系统不良反应
心率异常
阿立哌唑可能导致心率加快或心动过缓等心率异常。
血压波动
患者可能出现低血压或高血压等血压波动。
QT间期延长
阿立哌唑可能引起QT间期延长，增加室性心律失常的风险。
02
阿立哌唑的制备方法
直接合成法
化学反应
直接合成法涉及多种有机化学反应，如取代、加成、缩合等
。
合成步骤
直接合成法的合成步骤包括起始原料的选择、有机反应条件的控制、产物的分离纯化等。
应用范围

一种月桂酰阿立哌唑的制备方法[发明专利]

专利名称：一种月桂酰阿立哌唑的制备方法专利类型：发明专利
发明人：齐晓溪,李恩民,赵国磊
申请号：CN201810863547.2
申请日：20180801
公开号：CN110790704A
公开日：
20200214
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种化学药物——月桂酰阿立哌唑(式I)的合成方法。

用7‑[（4卤丁
基）‑2‑氧‑3,4‑二氢喹啉酮‑1（2）‑基]甲基十二烷酸酯经一步反应制得月桂酰阿立哌唑。

该方法收率高，且纯度可以达到99.5%以上。

I。

申请人：北京万全德众医药生物技术有限公司
地址：102206 北京市昌平区生命科学园博达大厦南楼
国籍：CN
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阿立哌唑的合成

阿立哌唑的合成方方;吉爱国;汪美芳【摘要】以2,3-二氯苯胺为原料,经3步亲核取代反应合成了阿立哌唑.3步反应的收率分别为83%,91%和90%;总收率68%.阿立哌唑的结构经1H NMR,IR和元素分析表征.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2007(015)005【总页数】3页(P653-655)【关键词】阿立哌唑;亲核取代反应;药物;合成【作者】方方;吉爱国;汪美芳【作者单位】山东大学,药学院,山东,济南,250012;安徽中医学院药学院,安徽,合肥,230031;山东大学,药学院,山东,济南,250012;皖南医学院,化学教研室,安徽,芜湖,241001【正文语种】中文【中图分类】O626;R914.5阿立哌唑(Aripiprazole, 3),化学名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹喏酮，是由著名的Bristol-Myers公司和Otsuka公司共同开发的新一代非典型性抗精神失常药。

与传统的同类药物相比，3是多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂并伴有对5-HT2A受体的拮抗作用，临床上对精神分裂患者的阴性症状具有更好的疗效，且副作用小[1]。

3自2002年通过美国FDA审查以来，其年销售额急剧攀升，市场前景广阔。

3的合成主要有3条路线:(1)1,4-二溴丁烷首先与7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹喏酮(HCS)反应，再与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(1)发生亲核取代生成3[2]; (2)1,4-二溴丁烷先与1反应后再与HCS进行亲核取代反应得3[3]; (3)在路线(2)的基础上由1，4-二溴丁烷与1发生分子间和分子内两次亲核取代反应生成五元螺氮季铵杂环，再与HCS反应得3[4]。

路线(1)的文献收率仅为58%(最后两步取代反应的累计收率)，多次实验发现其收率不稳定且较低。

路线(3)的第一步反应，TLC显示反应后的杂质斑较多，尤以一分子的1，4-二溴丁烷与两分子1发生取代得到的副产物的量较大，后处理麻烦。

阿立哌唑的合成方法研究进展

阿立哌唑的合成方法研究进展暴茜;刘东志;李爱军【摘要】综述了近年来阿立哌唑的合成方法研究进展,并讨论了各种方法的优缺点.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2008(016)002【总页数】4页(P123-126)【关键词】阿立哌唑;药物合成;综述【作者】暴茜;刘东志;李爱军【作者单位】天津大学,化工学院,天津,300072;天津大学,化工学院,天津,300072;天津大学,化工学院,天津,300072【正文语种】中文【中图分类】R914;O621.3阿立哌唑(1， Chart 1)的化学名为7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是新一代抗精神分裂症药物，由日本大塚制药株式会社开发，2002年在国外上市并用于临床，国产阿立哌唑已批准在我国上市。

因此，研究和开发1及其中间体的合成方法具有重要意义。

1Chart 1本文简述了1及其中间体的合成和最新研究进展，讨论了部分路线的优缺点。

1 以7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(5)为原料合成11.1 5的合成5一般采用两条路线(Scheme 1)合成：(1)间氨基酚(2)和3-氯丙酰氯(3)酰化制得3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺(4)； 4在无水三氯化铝作用下，经傅克酰化环合得到5,总收率68%[1]； (2)间氨基苯甲醚和3酰化制得3-氯-N-(3-甲氧基苯基)丙酰胺(6)； 6在无水三氯化铝作用下，经傅克酰化环合并脱去甲基得到5，总收率60%左右[2～4]。

1.2 1的合成5与1,4-二溴丁烷(7)生成7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(8)[5]，也可与1,4-二氯丁烷(10)或1-氯-4-溴丁烷(11)生成7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(12)[6]。

8和12分别与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(9)的盐酸盐(9·HCl)进行亲核取代反应制得1[7，8]，两步总收率65%左右[1，9～11](Scheme 2)。

非典型抗精神病新药阿立哌唑的合成

非典型抗精神病新药阿立哌唑的合成
李铭东;蔡进;吉民
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2004(028)006
【摘要】目的:研究非典型抗精神病药阿立哌唑的合成路线及工艺.方法:通过优化反应溶剂、反应温度、反应时间及加料方式,以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐为起始原料,经N-溴丁基化和O-烃基化合成了阿立哌唑.结果:合成了目标化合物,总收率85%,其化学结构经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证.结论:该方法适合工业化生产.
【总页数】3页(P274-276)
【作者】李铭东;蔡进;吉民
【作者单位】中国药科大学新药研究中心,江苏,南京,210009;中国药科大学新药研究中心,江苏,南京,210009;东南大学化学化工系,江苏,南京,210096
【正文语种】中文
【中图分类】R971.41;TQ460.31
【相关文献】
1.Akt信号通路在非典型性抗精神病药物阿立哌唑调节海马神经细胞凋亡中的作用[J], 吕路;梅蕊;彭樊;王昉;王婧
2.抗精神病新药阿立哌唑 [J], 黄文武;姜德国
3.非典型抗精神病药物阿立哌唑治疗精神分裂症40例效果观察 [J], 马敬;王宁
4.非典型抗精神病药物奥氮平利培酮与阿立哌唑对肝功能的影响 [J],
5.奥氮平、利培酮和阿立哌唑三种非典型抗精神病药对首发精神分裂症患者认知功能的影响 [J], 周宇鹏
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