注射用重组水蛭素项目书
北京大学科技成果——重组水蛭素
北京大学科技成果——重组水蛭素成果简介水蛭是我国传统中药，1800年前《神农本草经》中就有记载。
中医认为它有破血、逐瘀、通经的疗效，主要用于治疗瘕症、痞块、血瘀、闭经和跌打损伤。
西方也常用水蛭吸血以治疗某些疾病。
从水蛭及其唾液腺中已提取出多种活性成分，水蛭素是其中活性最显著并且研究最多的一种成分，它是由65-66个氨基酸组成的小分子蛋白质（多肽）。
水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。
动物试验与临床研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等进一步血瘀现象。
此外，它还能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激。
与肝素相比，它不仅用量少，不会引起出血，也不依赖于内源性辅助因子；而肝素则有引起出血的危险，在弥漫性血管内凝血的发病过程中抗凝血酶III往往减少，这将限制肝素的疗效，采用水蛭会有较好的效果。
水蛭素是一类很有前途的抗凝化瘀药物，它可用于治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程。
在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。
研究还表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用。
它能阻止肿瘤细胞的转移，已证明有疗效的肿瘤如纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤和白血病等。
水蛭素还可配合化学治疗和放射治疗，由于促进肿瘤中的血流而增强疗效。
动物试验和临床研究表明，静脉或皮下注射水蛭素均无明显毒副作用，无论急性、亚急性的毒性试验，对血压、心率、血相、出血时间和血液化学成分均不受影响，呼吸系统也没有影响，无过敏反应，一般无特异抗体发现。
半致死剂量LD50>50mg/kg，远大于治疗所用的剂量（1mg/kg）。
尤其值得指出的是，水蛭素可以口服，这给用药带来很大方便。
水蛭素比较稳定，胰蛋白酶和糜蛋白酶并不破坏其活性，而且水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用，这就可以解释为何口服中药水蛭提取液仍然有疗效的原理。
水蛭素及重组水蛭素的研究概况
素纯品 ，开始对其组 成结构 和理化性 质进行研究 。它 是一种 有所下降。肽链 中部 还有 一个 由 Ｐｒｏ—Ｌｙｓ－Ｐｒｏ组 成 的特 殊序
目前 已知 的高效 、特 异的 、最 强 的凝 血酶抑制剂 ，但 由于其 列 ，不被一般蛋 白酶降解 ，这一结构在维持水蛭素分子的稳定 来源匮乏 ，使水蛭素的研究与临床应用受到 了限制 ，故国内外 性和引导水蛭 素分子 以正确方 向与凝血酶分子结合方面发挥
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｏｆ ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｖａｒｉａｎ ｐｏｏｒ ｒｅ－
ｓｐｏｎｓｅ［Ｊ】．Ｍａｔｅｒｎａｌ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，２０１１，３０（３）：
４７２Ｓ．４７２８．
［４】Ａｎｄｒｅａ Ｗｅｇｈｏ ｆｅｒ，Ｍａｄｒ ａｓ Ｍａｒｓｒｅｉｔｅｒ，Ｓａｎｆ ｉ Ｂａ ｓｓｉｍ，ｅｔ ａＬ Ｍｉｎｉｍａｌ
海峡药学 ２０１３年 第 ２５卷 第 ８期
渐减退 ，这一过程在 ３５岁后开始 加速 】。本研究 中，我们 发 现随着年龄 பைடு நூலகம்增加 ，卵巢反应低下 ，两种促排方案在各年龄组 的临床妊娠结 局并 无 显著差 异 ，但 短 方案促 排 Ｇｎ用 量及 刺 激天 数均 明显 大于微刺 激促排 ，表 明年龄不影 响卵巢低反应 患者 对微 刺激促排卵方案的选择 。
水 蛭 素及 重 组水 蛭 素 的研究 概 况
郑 巧 燕 （厦 门大学 附属 第一 医院杏林 分 院药学部 厦 门 ３６１０２２）
摘要 ：目的 综述水蛭索、重组水蛭索的药理作用与临床应用研究进展，为其临床应用提供参考。方法 依据近年采国内外文献，进行分析、 归纳和 总结 。结 果 与 结 论 水蛭 素、重组水蛭素是迄今发现的活性 最强的特异性凝血酶抑制 剂，通过 与凝血酶特异性 结合 而产生强有 力地抑 制血液凝 固的作 用，在心 、脑血管 系统疾病等方 面的抗凝 、抗血栓的应用广泛 ，药物开发 前景广 阔。 关键 词 ：水蛭素 ；重组水蛭素 ；结构特点 ；药理作用 ；临床应 用 中图分 类号 ：Ｒ９６９．４ 文献标识码 ：Ｂ 文章编号 ：１００６－３７６５（２０１３）－０８－０１０８－０３
15898430_重组水蛭素的原核表达及分离纯化
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水蛭入药历史 悠 久!早 在 中 国 的 东 汉 及 西 方 的 培养基购自北京陆 桥 技 术 有 限 责 任 公 司(限 制 性 核
古希腊时期就有其入药的记载'水蛭中起治疗功效 酸内切酶 E5;#和 F";#&6)@QK 连接酶&胶回收
的主要成分为水蛭 素"H$>P"$-#!它 由 医 用 水 蛭 唾 液 试剂盒 均 购 自 A38:D公 司(V?D$-!;>88试 剂 盒 购 自
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新型抗凝血元素——“水蛭素”的静脉留置针设计
新型抗凝血元素——“水蛭素”的静脉留置针设计摘要:本设计的“静脉留置针”,改变了目前医疗领域所普遍使用的钢针置留患者静脉血管内的“静脉留置针”传统结构,降低患者痛苦程度。
特别是选用新型血液抗凝生物元素——“水蛭素”作为封管元素,弥补了生理盐水和肝素钠稀释液封管所带来的不足和局限性,提高了患者血液检测的准确。
关键词:静脉留置针血液抗凝元素水蛭素生理盐水肝素钠稀释液封管本设计是以《百利康生物技术有限公司》所研发的《血液抗凝元素——“水蛭素”》,在医疗领域,对危重病人、急救和长效患者等人群的间歇性抢救输液、重复的静脉高营养和静脉间歇应用药液或其它药物静脉注射治疗所使用的“静脉留置针”中的应用。
并且改变目前使用的“静脉留置针”形式,来降低患者痛苦、降低医疗费用、降低医护人员劳动强大、降低患者在治疗中带来的副作用增加新的病患危险。
使高新生物技术体现在产业化产品之中。
我们所叙述的“静脉留置针”是使用金属针穿刺患者静脉,进行点滴输液,输液完毕后只撤掉输液瓶,并把针头固定留入在患者静脉穿刺部位来降低静脉穿刺频率。
但是,所带来的主要弊病是:当外液体重压力消失后,体内血液倒流到“静脉留置针”管体内,形成针体堵塞,即凝血堵塞。
为解决此问题,就要找到一种抗凝血元素,目前在《中华全科医学》2010年3月第8卷第3期中记载:广泛使用常规的“静脉留置针”抗凝血方法有两种:一、生理盐水;二、肝素钠稀释液。
在医疗领域被称作“静脉留置针”封管方法。
生理盐水封管方法:用生理盐水维持细胞外渗透压,达到血容量及水电解质平衡,起到血循环的作用,来防止血液凝固。
但生理盐水一次的使用剂量大概需要10mL～30mL,且一般只能封管3h～5h,封管时间较短用量大,增加了医护人员的工作量。
护理人员需要经常用生理盐水冲洗管路,冲洗管路需要穿刺作为密封端医用橡胶密封帽,经过多次穿刺就很容易被细菌污染,通过输液流入体内引发患者静脉炎等症状。
生理盐水对于高血粘稠度病人、高血脂病人,因为自身血液比较粘稠这些特殊病人,起不到封管的效果。
重组水蛭素
重组水蛭素一、重组水蛭素的理化性质1、天然水蛭素的结构水蛭素是一种单链环肽化合物，由65个氨基酸残基组成，分子量7KD，N端有三个硫键，，分别在6～14位，16～28位和22～39位的半胱氨酸残基，使N端肽链绕迭成密集形核心环肽结构。
N端的5个氨基酸残基为疏水基团，C端则为亲水基团，并游离在分子的表面。
肽链中部还有一个特殊序列，不被蛋白酶所降解。
素存在10种以上变异体，主要有3种变异体，简称为HVl、HV2和HV3。
2、重组水蛭素的结构重组水蛭素除了63位Tyr残基上脱SO3－外，其他与天然水蛭素一样。
3、重组水蛭素的等电点：为3.9。
4、重组水蛭素的溶解性质溶于水或吡啶，几乎不溶于醇、乙醚、丙酮或苯5、重组水蛭素的稳定性1）、水蛭素干燥状态下稳定；室温下水中可稳定存在6个月；80℃下加热15min不被破坏。
2）、pH值升高则稳定性下降，在0.1mol／L盐酸溶液或0.1m01／L氢氧化钠溶液中可稳定15min。
3）、水蛭素不被胰蛋白酶水解，对α－糜蛋白酶一定的耐受性；但番木瓜蛋白酶、胃蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶A则可使之失去活性。
4）、描述了稳定的制剂处方重组水蛭素与二价金属离子(ca2+，zn2+或M矿+)形成性螯合物，在水中可稳定储存，用于静脉或皮下注射。
二、重组水蛭素的提取纯化工艺1、发酵液经超滤、透析、离子交换层析，分离纯化目的蛋白1.1 超滤与透析发酵液于5000rpm冷冻离心20min，离心上清液超滤(MWCO=30000)并收集透过液，加入蒸馏水重复超滤，合并透过液。
透过液超滤浓缩（MWCO=3000），加入蒸馏水重复透析除盐，最终浓缩至所需体积，置于4℃冰箱保存备用。
1.2离子交换层析平衡缓冲液为PH3.0和PH5.0的甘氨酸缓冲液（50mmol/L），梯度洗脱缓冲液为1/LNaCL(于50mmol/L的甘氨酸缓冲液中）。
样品SP-Sepherose FF吸附并洗脱后，收集重组水蛭素活性峰，测定蛋白浓度和比活力。
重组水蛭素抗大鼠冠状动脉血栓形成的作用研究
重组水蛭素抗大鼠冠状动脉血栓形成的作用研究任开环;韩国柱;李卫平;周琴【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2005(024)005【摘要】目的探讨重组水蛭素(rH)对大鼠冠状动脉血栓形成的抑制作用.方法将160只SD大鼠随机分为8组,每组20只,实验组1～4分别静脉注射rH1.000,0.500,0.250,0.125 mg·kg-1;实验组5静脉注射Refludan,0.500mg·kg-1;实验组6静脉注射肝素2 000 U·kg-1;模型组静脉注射等量0.9%氯化钠注射液;对照组不给药.10 min后将大鼠麻醉开胸,将吸有50%三氯化铁溶液的滤纸片贴于实验组1～6和模型组大鼠的冠状动脉前降支根部,60min后取下,以制备大鼠冠状动脉血栓模型.对照组大鼠冠状动脉前降支根部敷贴不合三氯化铁溶液的滤纸片.考察各组大鼠心肌缺血面积评分、左心室伊文思蓝含量、心肌超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量,并做心肌病理形态学检查.结果实验组1～5大鼠心肌缺血面积评分分别为12,16,24,28,19分,均明显低于模型组(39分)(均P＜0.01);实验组1～3和实验组5,6心肌伊文思蓝含量明显低于模型组(均P＜0.01);实验组1心肌SOD活力[(54.64±12.05)NU·mg-1]明显高于模型组[(30.46±8.73)NU·mg-1](P＜0.01),实验组2,3,6心肌SOD活力亦高于模型组(均P＜0.05);实验组1,2,5心肌MDA含量明显低于模型组(均P＜0.01),实验组3,6亦低于模型组.病理学检查可见实验组3,4大鼠冠状动脉有血栓形成,实验组2血栓形成明显减轻.结论受试rH 具有明显的抗冠状动脉血栓形成的作用,且该作用呈剂量依赖性.【总页数】4页(P369-372)【作者】任开环;韩国柱;李卫平;周琴【作者单位】大连医科大学药理学教研室,116027;大连医科大学药理学教研室,116027;大连医科大学药理学教研室,116027;大连医科大学药理学教研室,116027【正文语种】中文【中图分类】R973.2;R965【相关文献】1.国产基因重组水蛭素抗家兔急性弥漫性血管内凝血作用的实验研究 [J], 韩国柱;吕莉;等2.重组水蛭素抗家兔体外血栓形成作用的实验研究 [J], 徐红;吕莉;韩国柱;王春富3.党参、川芎、蒲公英及其配伍抗溃疡与抗胃粘膜损伤作用与机制研究——I、党参、川芎、蒲公英及其配伍抗大鼠实验性胃溃疡与胃粘膜损伤作用观察 [J], 黄玲;黄萍;王建华;劳绍贤4.高氏盆炎方五号方对慢性盆腔炎大鼠抗炎、抗粘连的作用及机制研究 [J], 王楚然;高慧;徐文君;郝艳红;陈十昔5.白藜芦醇抗切除卵巢大鼠发生骨质疏松的作用研究 [J], 游丽娟;葸慧荣;高玉海;杨芳芳;陈克明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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英文名称：Recombinant Hirudin for injection剂型：冻干粉针剂适应症：髋关节置换术后深静脉血栓的预防类型：国家二类新药声明：本项目书旨在帮助对本项目有兴趣的少数机构投资者较为深入地了解本项目，并非一般的公开发行物。
请有关人士严格控制扩散范围，并要求对本项目书内容保密！项目特点投资小：< 1000万市场潜力大：中国潜在适应群超过百万利润高：直接成本4元/支，销售价以国外定价1/3～1/4为国内参考价，则约为40元/支，一个疗程5天220支，花费8800元周期短：三年半获得新药证书，一个普通GMP车间，年产值约达2000万，生产销售一年后即可收回成本一、项目简介1）药物介绍水蛭素（hirudin）因最早从水蛭中分离得到而得名。
天然水蛭素为单链多肽，肽链由65个氨基酸残基组成，相对分子量为7000道尔顿。
分子N端有三个二硫键(Cys6…Cys14，Cys16…Cys28，Cys22…Cys39)，使N端肽链绕迭成密集形核心环肽结构。
C端富含酸性氨基酸残基，63位的酪氨酸被亚硫酸化。
水蛭素存在十几种变异体，但有抗凝血酶活性的仅有HV1、HV2和HV3三种。
本产品为基因工程重组水蛭素( [Leu1-Thr2]-63-desulfohirudin，Lepirudin)，由水蛭素HV1衍生而来，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位酪氨酸无亚硫酸根，但其构象和生物活性与天然水蛭素一致。
比较实验表明，该重组水蛭素特别有利于在酵母中表达，以N末端Thr-Tyr 或Ile-Tyr开始的同系水蛭素衍生物只能以低产率表达。
此外，酵母表达Lepirudin 63位上酪氨酸未亚硫酸酯化，因为酵母本身无法对表达产物进行亚硫酸根修饰。
水蛭素是迄今为止发现的最强有力的凝血酶抑制剂，还有很强的抗血栓作用，对多种实验性血栓模型有阻抑作用。
水蛭素对于各种血栓疾病如静脉血栓、弥散性血管内凝血、脑凝血、血栓静脉炎及冠状动脉血栓都有预防和治疗效果，尤其是静脉血栓和弥漫性血管内凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程，在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。
重组水蛭素目前已经开发成功的适应症为: 用于手术时防止深部静脉血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少症（HITII）和相关的血栓栓塞。
2）立项依据1．风险小：97年起重组水蛭素就已在欧洲上市，因此该产品在中国研制并获得新药证书和生产已无风险。
2．市场前景光明：临床疗效明显，副作用小，患者数量大。
3．成本低：用基因工程方法生产，可实现规模化生产,成本低廉。
4．和目前主要的抗凝药肝素相比，具有一定的优点。
5．潜在适应症广。
3）研发进展A．研制进程：2000年立项2000.3~2000.4 工程菌构建及鉴定2000.3~2001.9 生产工艺研究（包括发酵工艺、纯化工艺的研究及三批中试产品的生产、检定）2000.11~2001.1 药效学（白兔）实验2001.5~2001.7 长毒试验研究2001.8 完成一般药理研究2001.9.03 获生检所检定报告B．成果技术指标：我公司研制的水蛭素由HV1改造而来，只有N端前两个氨基酸不同，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位上酪氨酸未亚硫酸酯化。
利用甲醇酵母表达系统表达，表达量１g/L，经酶切、柱层析纯化后纯度95%以上，（HPLC、SDS-PAGE）得率不低于30%，比活性不低于1.00Ｘ104ATU/mg，每支重组水蛭素活性不低于7.5×104ATU。
4）适应症及用途1.肝素引起的血小板减少症II型（Heparin-induced thrombocytopenia Type II, HIT II型）：1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan® (Lepirudin)在欧洲获准上市，98年5月获得美国FDA批准，用于肝素诱导的血小板减少性疾病病人的抗凝治疗，以预防进一步发生的血小板减少性并发症，疗效显著；2.预防选择性髋关节或膝关节置换术（elective hip and knee replacement surgery）后深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成：1997年，瑞士Novatis公司的重组水蛭素Revasc®（Desirudin）在欧洲上市，用于手术时预防深部静脉血栓的形成。
3.上述两个产品试用于预防术后静脉血栓、经皮冠脉成形术、冠脉溶栓、不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗塞的III期临床已完成。
4.此外，水蛭素还在其他如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压等适应症正在进行临床试验。
5.研究表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用，它能防止肿瘤细胞的转移，已证明有效的肿瘤有纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病细胞等。
水蛭素配合化学治疗和放射治疗，可促进肿瘤中的血流从而增强疗效。
此外，水蛭素还可用于凝血酶的研究及疾病的诊断。
5）国外临床试验及应用结果观察水蛭素治疗肝素诱导的血小板减少症（HIT）的效果是建立于两个前瞻性的、历史对照临床试验（HIT-1试验和HIT-2试验）的数据之上的。
试验结果显示，水蛭素治疗组表现为血小板恢复，有效抗凝或两者兼具，和历史对照相比，水蛭素治疗大大地降低了HIT后遗症的发生率。
对于预防选择性髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓形成，有关方面进行了重组水蛭素与固定低剂量的普通肝素，及与采用LMWH或剂量调整的肝素或剂量调整的口服抗凝药的对比试验。
获得的数据表明，重组水蛭素与LMWH在安全性方面无差别，但在预防髋关节手术病人的静脉血栓栓塞中，重组水蛭素优于LMWH。
二、市场分析1）国外现状1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan®率先在欧洲获准上市。
HMR公司的年报反应出，98年及99年，Refludan分别取得了全球销量900万美元及1400万美元的良好业绩，年增长率达到43%，按照HMR公司的预计，对Refludan即将获批的新适应症：治疗不稳定性心绞痛的潜在销售额可达5亿德国马克。
99年底HMR公司和Phone-Poulenc公司合并后组成Aventis公司，目前Refludan 的销售权归属Aventis公司。
另一生产厂家瑞士Novatis公司，亦于1997年在欧洲上市了其重组水蛭素产品Revasc®。
98年，Phone-Poulenc公司向它卖下了Revasc的全球销售权。
目前尚未查得相关的销售数据，但据美国有关方面统计，目前凝血酶直接抑制剂仅在美国的销售额即达到1500万美元。
2）国内现状水蛭素未进口，国内无行政保护。
目前，有几家单位正在研制重组水蛭素，尚无一家获得临床批件，可查的公开报道中，包括复星有四家，其中两家开发的为一类新药，相对开发周期长，而我公司作为二类新药开发，开发周期短，进度相对较快，并已于今年10月向国家SDA递交了申报材料。
3）该药适应症市场分析肝素诱导的血小板减少症：接受肝素治疗5天以上的病人中有0.5～5%病人发生血小板减少症，美国2.8亿人口中每年有1200万左右的病人使用肝素，其中有约36万的病人产生HIT，约12万病人会导致血栓综合症，死亡人数高达36000左右；中国人口近13亿，而如血液透析、预防深部静脉血栓及不稳定心绞痛等抗凝治疗都要用到肝素，按如上比例，我国适合使用水蛭素的人群至少有28万人次。
预防选择性髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓形成：据中国初步调查，类风湿关节炎发生率为0.3％，骨关节炎为3％。
按13亿人口估算，上述两类关节炎病人分别有390万和3900万。
按比例推算，中国可有110万至160万骨关节炎病人需要做人工关节手术，这当中还未包括骨折病人。
人工关节置换术在欧美十分提倡，1997年在仅2.6亿人口的美国实施全髋全膝置换术就达55万例。
随着人的寿命的延长、社会的老龄化，骨性关节炎的发病率有逐年上升的趋势，其中有很大一部分患者的治疗要依赖于人工关节置换，我国虽然目前还未达到美国这么高的手术率，但随着人们对生活质量要求的不断提高，关节置换术的数量将逐年增加。
而手术后深静脉血栓形成的发病率相当高，相比而言，欧美国家较高，我国的发病率近年有升高趋势。
1996年，Nevelsteen等报道，未采取预防措施的大手术术后深静脉血栓形成并发率分别为：骨科50％、外科25％。
根据英国1991～1992年的统计资料，髋关节置换术导致肺梗塞后的死亡率达到42％，因此术前预防就更显重要了。
据此，有关此项的潜在病人近百万。
不稳定型心绞痛：心绞痛发病率的人口资料主要是根据前瞻性流行病学的研究，并采用对研究组进行反复查而得到。
对七国研究组(Seven Countries Studies cohorts)的十年随访发现，作为冠心病表现的不稳定型心绞痛，其40-50岁男性的平均年发病率为：日本、希腊、克罗地亚为0.1%，意大利、塞尔维亚、荷兰和美国为0.2%- 0.4%，芬兰为0.6%-1.1%，男性高于女性并随着年龄增高。
而我国人口日趋老龄化，仅60岁以上人口就达到1.31亿。
以此推算中国不稳定型心绞痛患者就超过一百万。
此外，总体来说，世界抗血栓药物的市场有不断上升的趋势。
据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年大约有1200万人死于心脑血管病，而随着人口平均寿命的延长，生活环境和膳食习惯变化，心脑血管病的发病率和死亡率正在逐年增高。
Datamonitor的一项新的市场研究报告指出，世界抗血栓药物市场将从1998年的67亿美元增加至2005年的93亿美元，增长37%。
作为抗凝的特效药，水蛭素的市场前景可见一斑。
国外目前使用Lepirudin的一周费用为$3,617.25，目前国内尚无此产品上市，即使进口该药物，我国大多数病人仍难以承担，但该药的适应群却相当的大，所以国产的重组水蛭素是很有前景的。
若考虑正在临床试验阶段的新适应症如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压等，市场前景就更为广阔。
4）目前国内主要抗凝防栓药与重组水蛭素的比较三、开发进度及投入预算获新药证书前的开发进度及投入预算如下图所示：向国家药监局递交申报临床资料(受理号:CSL01053)↓临床批件审批（时间：半年以内）↓获得临床批件↓临床II 期试验↓准备注册材料↓上报国家药品监督管理局审评↓获新药证书↙ ↘转让 组织生产从开始做临床试验到获得新药证书，历时约三年半。
四、 风险及对策技术风险：低，该品国外已经上市,工艺并不复杂,此方面的风险几乎没有。
产品竞争风险：目前市场上存在的主要竞争对手是肝素及低分子肝素，如上分析，水蛭素相对肝素类产品而言更安全，产品本身具有优势。