重组水蛭素口服给药的抗凝血效应

阎雪莹1，唐晓飞2，张学农3，张强4

1黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨 (150040)

2黑龙江省哈尔滨市香坊区疾病预防控制中心，哈尔滨 (150031)

3苏州大学药学系，浙江苏州 (215007)

4北京大学药学院药剂系，北京 (100083)

E-mail：yanxuey@https://www.360docs.net/doc/346812354.html,

摘要：目的：考察不同剂量重组水蛭素-2（rHV2）口服给药后的抗凝血效应。方法：以凝血时间（CT－Clotting Time）和凝血酶时间（TT-Thrombin Time）为指标，测定大鼠口服不同剂量的rHV2的抗凝血效应。结果：rHV2口服给药后，凝血时间及凝血酶时间试验均表现出显著的抗凝血效果。而且从给药后1h到4h抗凝效应一直延续。并且还可以说明这种抗凝血效应是有剂量依赖性的。当剂量范围在50 mg·kg-1~100 mg·kg-1之间，抗凝血效应随着剂量的增加而加强。结论：rHV2经大鼠口服后能够产生抗凝血效应，说明rHV2的口服是可行的。

关键词：重组水蛭素-2；口服；抗凝血；药效学

中图分类号：R969.1 文献标示码：A

1. 引言

水蛭素是一种由65个氨基酸残基组成的多肽，是目前已知的作用最强的天然凝血酶抑制剂[1,2]。由于多肽类药物易被消化道中的酶降解而失去活性，因此这类药物的给药途径以注射为主。但频繁注射给病人带来很大的不适，因此开发水蛭素的口服给药制剂具有很大的价值。韩玉珉等[3]证明重组水蛭素-2(rHV2)经十二指肠给药后表现出明显的抗凝血作用，但作用弱于注射给药。本研究考察了rHV2口服给药后的抗凝血作用，进一步验证完整的胃肠道环境对于rHV2活性的影响。从而为开发水蛭素口服给药制剂奠定了理论基础。

2. 实验材料

2. 1 试剂与药品

rHV2（4067 ATU·mg-1，北京大学生命科学院）。凝血酶（54 U·mg-1，Sigma 公司）。Tris HCl (Sigma 公司)。

2.2 主要仪器

电热恒温水浴锅（北京医疗设备厂）。精密电子天平（北京赛多利斯天平有限公司）。秒表（上海手表厂）。

2.3 实验动物

SD大鼠（♂，200g），维通利华实验动物中心。

3 实验方法

3.1凝血时间（CT）测定方法

称量rHV2，加生理盐水配成溶液。大鼠随机分组，每组5只，分别按50 mg·kg-1，75 mg·kg-1，100 mg·kg-1的剂量灌胃给药。灌胃体积2 ml。给药前的凝血时间测定值设为对照。

在选定的时间点用毛细管从眼眶静脉丛取5cm长的血柱。每隔20s折断毛细管一小截，检

查有无凝血丝。记录从毛细管采血至出现凝血丝的时间，即为凝血时间[3]。

3.2 凝血酶时间（TT）测定方法

3.2.1 溶液的配制

100U·ml-1凝血酶储备液：取一小瓶内含5000U的牛凝血酶，加入生理盐水5 ml使溶解，

再加入硫酸钡100 mg，于37℃下温育20 min，将上清液移至0.85%生理盐水20 ml内，再

加甘油25 ml，混合。-20℃保存。

pH 3.5 Tris缓冲液：取Tris（一级生化试剂）6.0 g，氯化钠6.6 g，0.1mol·L-1盐酸440.0 ml，蒸馏水加至1000 ml，4℃下保存。

凝血酶工作液：取凝血酶储备液0.1 ml，加pH 3.5 Tris缓冲液0.6 ml混合，于37℃下

温育20 min。即为凝血酶工作液[4]。

3.2.2 测定步骤

大鼠随机分组，每组5只，按50 mg·kg-1的剂量灌胃给药，在选定的时间点用毛细管从

眼眶静脉丛取血。血液用3.8%的柠檬酸钠溶液抗凝，血液与柠檬酸钠溶液的比例是8.75：

1.25。血液3000 rpm离心10min，吸取上层血浆。取0.1 ml血浆于1.5 ml塑料离心管内，加

0.1 ml37℃温育的Tris缓冲液，混合，37℃温育1 min。在1 min末向离心管内加0.1 ml凝血

酶工作液，同时启动秒表。用注射器针头以每秒2次的频率在混合液内挑动，至形成凝块，

停表，记录时间，即为凝血酶时间。

给药前的凝血酶时间测定值设为对照。

4 实验结果

rHV2大鼠口服给药CT及TT测定结果见表1和表2。

表1 不同剂量rHV2大鼠口服给药CT测定结果(n = 5)

Tab. 1 Results of CT at different time after p.o. administration of rHV2 at different dose (n = 5) 剂量(mg·kg-1) 对照组 (s) 给药1h (s) 给药2h (s) 给药3h (s)

79.19±19.96**

65.90±19.76*

52.02±27.42

50.0 51.99±13.04

107.11±40.99**

74.98±24.15*

82.38±59.05

75.0 31.64±8.49

86.20±14.25**

99.91±44.44*

100.0 47.73±10.66

73.55±23.20**

与对照组相比，* p < 0.05，** p < 0.01

表2 rHV2以50.0 mg·kg-1体重剂量大鼠口服给药CT 和TT测定结果(n = 5)

Tab. 2 Results of CT and TT at different time after p.o. administration of rHV2 at a dose of 50.0 mg·kg-1 (n = 5)

对照组（s）给药1.5h(s)给药4.0h(s)

CT (s) 121.40±13.52 132.39±7.14* -

TT (s) 22.02±3.13 35.77±16.18**26.26±7.23*

与对照组相比，* p < 0.05，** p < 0.01

表1为大鼠口服不同剂量的rHV2在不同时间点CT的测定。可见三个剂量组都表现出显著的抗凝血效应。当剂量为50.0 mg·kg-1，给药后1 h没有抗凝血效应。但在2 h出现了显著的抗凝血效应(p < 0.01)。3 h 时抗凝血效应减弱，但仍保持着显著性（p < 0.05）。当剂量为75.0 mg·kg-1时，虽然给药1 h凝血时间延长，但是没有统计学意义。在2、3 h出现了显著的抗凝血效应。当给药剂量为100 mg·kg-1时，给药后1、2、3 h均出现显著的抗凝血效应。而且1 h的抗凝血效应就特别显著（p < 0.01），这种显著性一直延续到3 h。

另一项实验是以50 mg·kg-1的剂量灌胃，在1.5 h同时测定CT和TT。可见在给药后1.5 h凝血时间和凝血酶时间均有所延长（p < 0.05，p < 0.01）。在给药后4 h测定TT，发现抗凝效应依然存在（p < 0.05）。

5 讨论

韩玉珉等[3]曾做过经十二指肠给药后的抗凝血及抗血栓效应研究，所用的重组水蛭素比活为4000-5000AT-U·mg-1，与本研究所用的重组水蛭素活性相近。结果表明，当给药剂量为50 mg·kg-1、71 mg·kg-1、100 mg·kg-1、141 mg·kg-1、200 mg·kg-1时均有明显的抗凝血作用。而且抗凝强度随剂量的增加而增加。给药剂量为50 mg·kg-1、100 mg·kg-1、200 mg·kg-1时，抗静脉血栓形成作用明显，且随剂量的加大其抗栓作用增强，对全血栓形成的影响尤其明显。这个实验说明重组水蛭素是可以通过肠道吸收并起到抗凝血作用的。

有报道[4]称水蛭素可以被胃蛋白酶水解，丧失活性，因此胃部的生理环境对水蛭素的存活是个挑战。十二指肠给药避过了胃蛋白酶的降解，使重组水蛭素得以存活，并进一步被吸收进入系统循环。

但是口服给药后会是什么样的情况还是个未知数。目前尚没有水蛭素口服给药药效学方面的报道。从本实验的结果来看，rHV2口服给药无论从凝血时间还是凝血酶时间都体现出显著的抗凝血效果。而且从给药后1h到4h抗凝效应一直延续。并且还可以说明这种抗凝血效应是有剂量依赖性的。当剂量范围在50 mg·kg-1~100 mg·kg-1之间，抗凝血效应随着剂量的增加而加强。这一点与韩的结论是一致的。

本实验没有给药4 h后的测定结果。Bichler[5]报道水蛭素皮下（剂量分别为600 AT-U·kg-1、800 ATU·kg-1、1000 ATU·kg-1）及静脉注射（1000 ATU·kg-1）后TT时间明显延长，直到给药后7小时，仍然能检测到它的抗凝血作用。说明rHV2的作用是持久的。

总之，以上的数据表明rHV2经大鼠口服后能被吸收入血，并能够产生抗凝血效应。这说明rHV2的口服是可行的。

参考文献

[1] Markwardt, F. Hirudin as an inhibitor of thrombin [M]. In: GE Perlmann and L Lorand, eds. Methods

Enzymol.19: Proteolytic Enzyme. New York-London: Academic Press, 1970. 924-932

[2] Chang JY. The functional domain of hirudin, a thrombin-specific inhibitor [J]. FEBS Lett, 1983, 164: 307-313

[3] 韩玉珉，陆峪峰，王朝晖，等. 重组水蛭素十二指肠给药后的抗凝血和抗血栓作用实验研究 [J].中华血

液学杂志, 1999, 20: 483-484

[4] 王朝晖，鹿峪峰，韩玉珉. 重组水蛭素HV2的稳定性[J]. 生物化学杂志，1995，11(3): 321-327

[5] Bichler J, Fichtl B, Siebeck M, and Fritz H. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hirudin in man after

single subcutaneous and intravenous bolus administration [J]. Drug Res., 1988, 38(1): 704-710

The anticoagulant effect of recombinant hirudin 2 after

orally administrated to rats

Yan Xueying1，Tang Xiaofei2，Zhang Xuenong3，Zhang Qiang4

1 Pharmaceutical College，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin (150040)

2 Xiangfang District Center for Disease Control and Prevention of Harbin city of Heilongjiang

province，Harbin (150031)

3 Pharmaceutical College，Suzhou University，Suzhou，Jiangsu (215007)

4 Pharmaceutical College，Peking University，Beijing (100083)

Abstract

The clotting time (CT) and thrombosis time (TT) were measured to assess the anticoagulant effect of recombinant hirudin 2 (rHV2) after orally administrated to rats. Both CT and TT showed the remarkably effects and the effects continued to 4h after administration. The effect is dose dependent at the dose of 50 mg·kg-1~100 mg·kg-1. These data showed that rHV2 has anticoagulant effect after oral administration; it could be administrated by oral route.

Keywords：recombinant hirudin 2，oral administration，anticoagulant，pharmacodynamics

作者简介：阎雪莹，女，1971-，硕士导师，主要研究方向是靶向制剂及天然药效成分的体内代谢

抗凝药物的应用

抗凝药物的应用一、抗凝药物的基本分类 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、华法令、香豆乙酯、蚓激酶等 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登二、阻止纤维蛋白形成的药物 1、肝素类 1)、成份及种类：肝素钠/钙，普通/低分子;多种氨基葡聚糖苷的混合物 2)、机制： ①、与AT-III结合，抑制凝血酶原激酶的形成 ②、干扰凝血酶原的作用 ③、干扰凝血酶对因子XIII的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成 ④、防止血小板的聚集和破坏 ⑤、降血脂作用：活化和释放脂蛋白酶 3)、临床注意事项： ①、静脉注射后半衰期1~6小时(平均1.5小时)，与剂量有相关性 ②、与其他抗凝药物合用可增加出血危险 ③、与部分药物有配伍禁忌：部分氨基糖甙类抗生素、红霉素、万古霉素、头孢哌酮钠、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等 ④、外科及手术使用(用于预防深静脉血栓形成)：术前1~2小时给药一次，(用量视不同剂型而异)，术后每日一次，连用5~10日。 ⑥、体外循环：普通肝素：375U/kg，体外循环超过1小时者，125U/kg。 ⑦、预防性使用肝素后，应避免硬膜外麻醉 ⑧、肝素过量，可用1%硫酸鱼精蛋白中和。 2、香豆素类 1)、华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK类似。 2)、机制： ①、竞争性拮抗VitK的作用，阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，使维生素K依赖的凝血因子的γ-羧化作用产生障碍。 ②、可诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。 3)、临床注意事项： ①、口服吸收迅速，生物利用度100%。半衰期40~50小时。作用发挥慢，12~24小时出现抗凝作用，1~3日达高峰，单次给药持续时间2~5日，多次给药持续时间4~5日。 ②、近期手术及术后3天内、脑、脊髓及眼科手术者禁用。 ③、长期应用最低维持剂量期间，如需进行手术，可先静脉注射维生素K150mg，但在进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药;胃肠手术后，应检查大便潜血。 ④、药物相互作用： ⑤、应用INR检测，如过度延长，或出现其他不良反应时，停药及使用维生素K。三、促进纤维蛋白溶解的药物 1、尿激酶 1)、来源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人肾细胞培养制取。 2)、机制 ①、直接作用于血块表面的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白溶解。

抗凝药原理完整版

抗凝药原理集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]

肝素间接在体内和体外均有强大的抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生。增强抗凝血酶3的活性激活肝素辅助因子2，抑制凝血酶的活性促进纤溶系统激活【不良反应】肝素应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine），每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。重组水蛭素直接口服不被吸收，静脉注射进入细胞间隙，不易通过血脑屏障。对凝血酶高度亲和力，是目前所知最强的凝血酶特异性抑制剂，可以抑制凝血酶所有的蛋白水解作用。不仅阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块，而且对激活凝血酶的因子V,VIII,XII，以及凝血酶诱导的血小板聚集均有抑制作用，强大而持久的抗血栓作用。它与凝血酶按1:1的比例非共价结合形成一种稳定的复合物,抑制了凝血酶的活性,从而阻止了纤维蛋白原凝固及凝血酶对血小板的作用,达到抗凝的目的[7]。水蛭素在常温干燥状态下比较稳定,其作用不依赖于AT-Ⅲ等血浆辅助因子,其抑制血栓形成的浓度远小于其引起出血的浓度,无明显毒副作用。

间接与直接的区别间接凝血酶抑制剂通过与抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成，其依赖抗凝血酶来发挥作用。直接凝血酶抑制剂能够直接抑制凝血酶而不需要抗凝血酶辅助，其作用不依赖抗凝血酶间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。而且通过抗凝试验可以很容易地监测直接凝血酶抑制剂的疗效。枸橼酸钠为体外抗凝剂。本品的枸橼酸钠根离子与血中钙离子生成难解离的可溶性络合物枸橼酸钙，此络合物易溶于水但不易解离，凝血过程受到抑制，从而阻止血液凝固。钙离子参与参与血液凝固。血小板是凝血过程中的重要血细胞。黏附、聚集的血小板形成血栓有利于止血。大体上可分为三个阶段：凝血酶原激活物的形成、凝血酶原的激活和纤维蛋白的形成。但在必须在一定浓度的Ca2+和纤维原蛋白存在时才能实现。作为凝血因子IV的钙离子，参与了凝血过程的三个阶段。第一阶段，为凝血酶原激活物的形成，实现途径包括内源性和外源性两种。第二阶段为凝血酶原激活物催化凝血酶原转变为凝血酶，这是由在血小板凝脂膜上形成的FⅩ-FⅤa-Ca2+凝脂的凝血酶原复合物，进而激活凝血酶原为凝血酶。第三阶段是凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最终形成血凝块。在FⅩⅢa和Ca2+作用下，纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚块凝块，从而导致血压凝固。因此，除去血浆中的Ca2+，血液凝固将会延续。Ca2+在一定范围内对动物血凝具有促进作用,而当其血中浓度超过

四大药企瓜分蛇毒血凝酶市场促凝血止血酶类药物呈鼎足之势

四大药企瓜分蛇毒血凝酶市场促凝血止血酶类药物呈鼎足之势血液和造血系统药物包括促凝血药、抗凝血药、抗贫血药、抗血小板药物、促进白细胞增生药物、血浆增容剂6个亚类。蛇毒血凝酶可用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：内、外、妇产、眼、耳鼻喉、口腔科疾病并发的出血及出血性疾病;也可用于预防出血，如手术前用药，可避免或减少术中、术后出血。本药更适用于传统止血药无效的出血患者。近期由于一篇网文，蛇毒血凝酶火了，网文将其定义为“神药”，原因是其原研产品未在原产国上市，不能证明有效性，存在静脉血栓形成的风险，被我国监管部门拒绝注册，然而临床验证与之无差异性的国产药品并未撤市，还进了医保乙类目录。让监管部门处在两难之中的这个药究竟有多“神”?否定它，国内就没有止血药可用了，只有猪血提取的粉剂低端产品。要知道，国外血源充分，可输血，而国内血源不足，在外科手术经常发生“血荒”的态势下，血凝酶是已成为手术中不可缺少的药物。随着国家二胎政策推出，在“婴儿潮”的推波助澜下，促凝血止血药市场更是得以迅猛发展。缓解手术输血

紧张，促凝血药功不可没2016年中国重点城市公立医院血液和造血系统药物市场达到161.23亿元，同比上一年增长了9.85%。据另一组数据表明，2016年中国公立医院医疗机构(包括城市公立医院和县级公立医院)血液和造血系统用药市场为1040.63亿元，同比上一年增长了7.82%，预计2017年中国公立医院医疗机构血液和造血系统药物超过1100亿市场，促凝血止血药物已达到100亿市场规模。血液和造血系统药物包括促凝血药、抗凝血药、抗贫血药、抗血小板药物、促进白细胞增生药物、血浆增容剂6个亚类。分析表明，促凝血止血药物仅占血液和造血系统用药市场的10%左右，但是，在天灾人祸、新生婴儿数量平稳增长、日益增量的外科手术、以及国内外对无偿献血观念有着较大差距的影响下，血液供应一直处于紧张态势。促凝血止血药有助于减少手术输血量，是一个有着刚性需求同时快速增长的药物品种。2008～2017年这10年间，促凝血止血药年平均增长率达到16.35%。在我国，血凝酶、凝血酶、凝血酶原复合物、加压素、云南白药等药物占据促凝血止血药主要市场。临床上常用的促凝血药是通过加速血液凝固，或降低小动脉及毛细血管通透性，或增强血小板功能，达到加速血液凝固过程，或抑制血块溶解过程而产生止血作用。随着我国凝血、止血药物结构的逐渐完善，如今已形成由促凝血止血药物、垂体后叶激素类药物、人凝血因子类药物及中成药构

抗菌药物对凝血功能的影响

抗菌药物对凝血功能的影响抗菌药物是临床常用药物，相关报道表明，在药物引起血小板减少的患者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大，其所引起血小板减少，凝血因子生成障碍、甚至严重性的出血性疾病越来越被临床关注，当人体内血小板计数（PLT）<100×109·L-1时，可确诊为血小板减少症。临床上，我们也常常忽视使用抗菌药物对患者的凝血功能情况和肠道菌群失调的影响。出血性不良反应的临床表现：皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血导致死亡。抗菌药物的抗凝血机制： ●骨髓抑制作用：（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。）代表：两性霉素B、氯霉素。严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少，应常规检测PLT，及时停药多可恢复。 ●免疫性PLT减少： ①药物自身免疫性：磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。 ②药物的半抗原性：β-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。

●影响VitK合成：广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。VitK1-来源于食物（40%-50%）、VitK2-肠道合成（50%-60%） ●影响谷氨酸Y-羧基化反应：（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多，头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸Y-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，从而导致出血。）根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：一、减少血小板二、抗血小板聚集三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成五、凝血酶原时间延长等其他机制一、减少血小板：大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。此处罗列无血小板减少不良反应的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷

严重创伤患者大量输血对凝血功能的影响

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抗凝血药和促凝血药

本科生毕业设计（论文）题目附片蓟对小鼠促凝血作用的初探学院动物医学学院专业临床医学班级053班姓名莫合塔尔·夏甫开题学号053631334 指导老师米克热木·沙衣布扎提职称副教授 2010年5月10日新疆农业大学教务处制

目录摘要 (1) 关键词 (1) 前言 (2) 1 材料与方法 (3) 1.1 试验材料 (3) 1.1.1实验仪器 (3) 1.1.2试验动物 (3) 1.1.3试验药物 (3) 1.1.4主要器材 (3) 1.1.5试验试剂 (3) 1.2方法与步骤 (3) 1.2.1动物凝血时间观察及植物催进凝血作用实验 (3) 1.2.2测定纤维蛋白含量实验 (3) 2 结果与分析 (4) 3 讨论 (5) 3.1 (5) 3.2 (5) 3.3 (5) 4 结论 (5) 谢辞 (6) 参考文献 (7)

附片蓟对小鼠促凝血作用的初探莫合塔尔·夏甫开提摘要：本文通过灌服天然植物附片蓟四种不同部分5%混悬滤液，分别于0、10、30、60、120测定凝血时间；另外对灌服天然植物附片蓟四种不同部分5%混悬滤液，1小时后断头采血抗凝制备血滤液，用723分光光度计测定血滤液中的纤维蛋白原（FIB）含量。结果表明：叶子，杆子和全草悬滤液都具有一定的促凝血作用。关键词：附片蓟；纤维蛋白原；凝血时间

前言血液中存在着凝血和抗凝血两个对立统一的机制。在生理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现血液循环的病理变化。凝血是一些通过加速血液凝固过程或者阻止纤维蛋白溶解作用而受到止血效果的物质，它们在药物治疗学上占有重要的地位。同时，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统是存在于血液中的一种对立统一机制。在生理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。血液的凝固有内源性和外源性两条途径，二者的区别在于启动方式和参加凝血因子不完全相同，前者是指心血管内膜受损或血液流出体外，接触某些异物表面时触发的凝血过程; 后者则是指由于受损组织中释放出组织凝血活素的参与而引起的凝血过程;但又非各自独立完全。这一过程可概括为以下3个步骤：:①在血管或组织损伤后，经一系列凝血因子的递变而形成因子Xa；②在后者与Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，是凝血酶原(因子II)变成凝血酶(IIa)；③在凝血酶的作用下，纤维蛋自原(因子I)变成纤维蛋自(I a)，产生凝血块而止血。促凝血药主要是通过该途径增加血小板生成，增强其聚集及黏液合力，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，或竞争性对抗纤溶酶原激活因了的作用，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血效果[1，2，3，4]。能促进血液凝固而使出血停止的药物，称为凝血药。是临床应用范围广泛的药物之一，在创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或抑制抗凝血因素，促使凝血，以达到凝血目的。凝血中药具有收敛、凝固、凉血等作用，用以治疗咯出血症，并用于创伤性出血。目前虽然针对各种类型止血都具有相应的止血药。本实验所用植物附片蓟具有新疆资源丰富，生命力强的特点，并且民间广泛用于各种创伤止血，具有开发前景。本文就植物附片蓟的止血作用进行了初步探讨，为植物药源开发以及在兽医临床上推广使用奠定基础[5]。 1 材料与方法 1.1材料 1.1.1试验仪器 PL2002电子天平（上海博特勒-托利多仪器有限公司）;TDL-4Z台式自动平衡离心机（南星科学仪器有限公司）；723分光光度计(上海菁华科技仪器有限公司)；粉碎机（浙江省温岭市大鹏机械有限公司） 1.1.2 试验动物昆明系小鼠，体重18-22 g（新疆医科大学试验动物中心提供） 1.1.3试验药物附片蓟（由乌鲁木齐南山水西沟采制） 1.1.4主要器材注射器，灌胃针头，试管（不同规格），烧杯，天平，酒精灯，铁架，定性滤纸（直径12.5cm），三角瓶，载玻片（95%酒精浸泡准备），大头针，镊子，剪刀，干棉球 1.1.5试验试剂生理盐水：0.9 g NaCl溶于蒸馏水中，定容至100 ml，于121℃高压灭菌

抗凝药原理

肝素间接在体内和体外均有强大的抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生。增强抗凝血酶3的活性激活肝素辅助因子2，抑制凝血酶的活性促进纤溶系统激活【不良反应】肝素应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine），每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。重组水蛭素直接口服不被吸收，静脉注射进入细胞间隙，不易通过血脑屏障。对凝血酶高度亲和力，是目前所知最强的凝血酶特异性抑制剂，可以抑制凝血酶所有的蛋白水解作用。不仅阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块，而且对激活凝血酶的因子V,VIII,XII，以及凝血酶诱导的血小板聚集均有抑制作用，强大而持久的抗血栓作用。它与凝血酶按1 : 1的比例非共价结合形成一种稳定的复合物, 抑制了凝血酶的活性, 从而阻止了纤维蛋白原凝固及凝血酶对血小板的

作用, 达到抗凝的目的[ 7] 。水蛭素在常温干燥状态下比较稳定, 其作用不依赖于AT - Ⅲ等血浆辅助因子, 其抑制血栓形成的浓度远小于其引起出血的浓度, 无明显毒副作用。间接与直接的区别间接凝血酶抑制剂通过与抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成，其依赖抗凝血酶来发挥作用。直接凝血酶抑制剂能够直接抑制凝血酶而不需要抗凝血酶辅助，其作用不依赖抗凝血酶间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。而且通过抗凝试验可以很容易地监测直接凝血酶抑制剂的疗效。枸橼酸钠为体外抗凝剂。本品的枸橼酸钠根离子与血中钙离子生成难解离的可溶性络合物枸橼酸钙，此络合物易溶于水但不易解离，凝血过程受到抑制，从而阻止血液凝固。钙离子参与参与血液凝固。血小板是凝血过程中的重要血细胞。黏附、聚集的血小板形成血栓有利于止血。大体上可分为三个阶段：凝血酶原激活物的形成、凝血酶原的激活和纤维蛋白的形成。但在必须在一定浓度的Ca2+和纤维原蛋白存在时才能实现。作为凝血因子IV的钙离子，参与了凝血过程的三个阶段。第一阶段，为凝血酶原激活物的形成，实现途径包括内源性和外源性两

大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响

大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响发表时间：2018-04-12T14:24:27.810Z 来源：《航空军医》2018年2期作者：刘斌 [导读] 探讨大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响。（永顺县人民医院检验科湖南永顺 416700）摘要：目的探讨大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响。方法以2014年8月至2017年3月我院收治的80例严重创伤患者作为研究对象，根据输血量多少，将其分为观察组和对照组。观察组为需要大量输血的患者，对照组为需要少量输血的患者，比较两组患者输血前、输血后1d与5d纤维蛋白原（FIB）、血小板计数（PLT）、部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）以及凝血酶原时间（PT）以及输血前后血细胞相关指标水平对比以及输血前后血细胞相关指标水平变化。结果观察组患者输血后1d APTT、TT、PT均显著增加，FIB、PLT均显著降低，两组比较数据差异有统计学意义（p<0.05）；观察组患者输血后5d FIB、PLT、APTT、TT以及 PT基本恢复至输血前，两组比较数据差异有统计学意义（p<0.05）观察组患者输血后1d，血细胞容量计数（HCT）、血红蛋白（HGB）显著高于输血前，两组比较差异具有统计学意义，（p<0.05）。结论严重创伤患者进行大量输血后，会导致凝血功能发生障碍，要合理评估输血效果和输血指征，做到严密监测凝血功能的各项指标，保障患者生命健康。关键词：大量输血；严重创伤；凝血功能一次性输血量超过患者自身血容量的1-1.5就可以称为大量输血。创伤是指由于机械原因造成人体器官或组织受到破坏，其临床变现为血肿、局部剧烈疼痛和淤血等，而情况更加严重的为严重创伤患者，一旦出现失血过多会严重威胁到患者的生命健康【1】。严重创伤会破坏患者的器官和机体组织，患者会出现功能性障碍，甚至出现休克、意识障碍、窒息、大出血等。临床上挽救严重创伤患者最主要的方法之一就是早期输血，但是，患者如果大量进行输血，也会严重影响到患者的额凝血功能【2】。因此，本文选取了80例严重创伤患者作为研究对象，采取分组对照的方式，将患者分为观察组和对照组，探讨大量输血对严重创伤患者的凝血功能影响，现将研究结果做如下汇报： 1 资料与方法 1.1 一般资料选取2014年8月至2017年3月我院收治的严重创伤患者作为研究对象纳入标准：（1）患者均经病理诊断为严重创伤；（2）患者自愿参加本次研究并签订保证书。排除标准：（1）患有癫痫和精神病疾病病史患者；（2）凝血功能障碍、白血病、高血压患者。根据纳入标准和排除标准，选取了80例研究对象，并将其分为观察组和对照组，各40例。其中观察组中男性30例，女性10例，年龄26～74岁，平均年龄（36.2±4.5）岁，坠落伤6例，机械伤20例，交通伤14例；对照组中男性20例，女性20例，年龄27～70岁，平均年龄（38.2±6.5）岁，其中坠落伤10例，机械伤15例，交通伤15例.对比两组患者的年龄、身高、体重、病理类型等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 方法患者在入院后给予常规治疗，主要是纠正电解质紊乱和酸中毒，采取有效措施帮助患者恢复体温，并时刻注意患者生命体征，防止出现休克现象。并对患者做常规心电图，检查患者的中心静脉压和有创动脉血压，首先开放两条静脉通路，然后给予患者乳酸钠林格溶液来控制血容量。也可以采用输血方式进行，当患者失血量超过1000ml的时候可以用浓缩红细胞或是新鲜的冰冻血浆，将患者的血红蛋白维持在80-100g/L之间，如果患者的失血量达到100%的时候则需要医师严格重视起来，可以给患者输注血小板1.5-2U/10kg，并给予患者5-10U 的冷沉淀，使患者的中心静脉压保持在12-15cmH2O之间，并及时的将患者送到ICU。 1.3评价指标采用标准操作流程监测两组患者输血前、输血后1d与5d纤维蛋白原（FIB）、血小板计数（PLT）、部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）以及凝血酶原时间（PT）、血细胞容量计数（HCT）、血红蛋白（HGB）全部的检测都必须在1h以内完成。 1.4 统学方法 SPSS软件20.0版本，统计学方法选择中计数部分的检验方法选择x2，计量部分表示选择（），检验方法选择t检验，计数资料用百分比表示，统计学意义的标准为P值不高于0.05。 2.结果 2.1比较两组患者输血前后血细胞相关指标水平通过比较两组患者输血前后血细胞相关指标水平可以看到，观察组患者输血后1d，血细胞容量计数（HCT）、血红蛋白（HGB）显著

一种促凝血草药有效部位的初步确定及其凝血试验的研究

文章编号:100025404(2004)2021841204论著一种促凝血草药有效部位的初步确定及其凝血试验的研究王秀琴,伍素华,苏踊跃,罗向东 (第三军医大学西南医院全军烧伤研究所,创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室,重庆400038) 提　要:目的　本研究介绍了一种促凝血草药萃取物成分的提取、分离、薄层分析及紫外光谱含量测定,并进行了体外、创面凝血试验的研究,以确定其止血有效部位。方法　采用水提法得到初提物,经丙酮2水(1∶1)冷浸去掉部分杂质;氯仿萃取、硅胶G柱层析得到更纯的提取物。应用薄层层析(thin layer chromatography,T LC)法对萃取物所含成分进行鞣质类、黄酮类、生物碱、有机酸、氨基酸、挥发油进行初步分离、鉴定和分析。以日本纯系大耳白兔、W istar大鼠为研究对象,进行体外及创面(皮肤、肝脏、股动脉)止血试验。结果　草药萃取物以鞣质类成分为主、并含有少量有机酸及微量生物碱成分;鞣质含量(70143%)较高;其使兔体外凝血时间显著短于阳性对照组及空白对照组(P<01001);使大鼠创面止血时间显著短于阳性对照组(云南白药组)及阴性对照组(生理盐水组)P<01001。结论　T LC法初步分离、鉴定出该草药萃取物,含有丰富的鞣质类成分、极少量有机酸及微量生物碱成分;氯仿萃取物有良好的体外促凝血及创面止血作用,是草药的止血有效部位。关键词:促凝血草药;萃取物;T LC法;有效部位;成分;凝血试验中图法分类号:R282.71;R284.2;R973.1 文献标识码:A Preliminary definition of the effective fraction of a herb and its procoagulant activity W ANG X iu2qin,W U Su2hua,S U Y ong2yue,LUO X iang2dong(S tate K ey laboratory of T rauma,Burns and C ombined Injury,Institute of Burns,S outhwest H ospital,Third M ilitary Medical University,Chongqing400038,China) Abstract:Objective　The purpose of this study was to report the is olation,extraction,analysis of its effective fraction and the investigation of its blood coagulant activity in vitro and in local w ound surface.Methods　Part of the im purities were rem oved from the initial water extract by infusion extraction method in acetone2water(1∶1)s olu2 tion.The advanced purification was achieved by chloroform extraction and silicagel column chromatography.Thin lay2 er chromatography(T LC)was em ployed to determine the constituents of tannins,chrom ocors,alkaloids,organic acids,amino acids,and v olatile oils in the extract.The study on the hem ostatic property of the extract was conducted in w ound surfaces(skin,liver,and fem oral artery)in Wistar rats and in the blood of rabbits in vitro.Re sults　The extract was mainly com posed of tannins(70134%)as well as a small quantity of organic acids and trace alkaloids. The clotting time was obviously shortened as com pared with that of the positive control(Yunnan Baiyao group)and saline group(P<01001).Conclusion　The extract,determined by T LC,contained mainly tannins(70143%),a little organic acid and trace alkaloid.Chloroform extract may have procoagulant effect in vitro and roles in w ound hem ostasis in our experiments.In addition,the chloroform extract is the effective fraction of this herb. K ey w ords:procoagulant herb;extract;T LC technique;effective fraction;com ponent;coagulation test 能促进血液凝固而使出血停止的药物,称为止血药。是临床应用范围广泛的药物之一,在(战)创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或抑制抗凝血因素,促使凝血,以达到止血目的。止血作者简介:王秀琴(1970-),女,河北承德市人,硕士研究生,主管护师,主要从事生物敷料止血方面的研究。电话:(023)6875414928082 通信作者:罗向东,E2mail:lu oxd@https://www.360docs.net/doc/346812354.html, 收稿日期:2004207205;修回日期:2004209205中药具有收敛、凝固、凉血等作用,用以治疗咯血、衄血、咳血、便血、尿血及崩漏等出血症,并用于创伤性出血[1,2]。目前用中草药生药进行实验研究的比较多,用有效部位进行的实验研究比较少见。本研究对一种促凝血草药进行提取、分离及成分薄层分析、用UV进行含量测定,结合凝血试验确定其止血有效部位。薄层层析是一种简便、快速、准确、灵敏度高、微量的定性定量分析方法[3]。广泛应用于有机化合物的分 1481 第26卷第20期2004年10月第　三　军　医　大　学　学　报 ACT A　AC ADE MI AE　ME DICI NAE　MI LIT ARIS　TERTI AE V ol.26,N o.20 Oct.2004

第七章凝血系统的基础生理

第七章凝血系统基础生理第一节血液的物理性能一．血液的功能：血液是在心脏和血管内循环的一种流体组织。主要功能： (一)运输首先是运输各种营养物质；机体在代谢过程中所产生的二氧化碳、尿素、肌酐等代谢产物以及过多水分也要通过血液经皮肤、肾、呼吸器官及肠道排出体外。 (二)维持酸碱平衡 (三)营养 (四)形成胶体渗透压 (五)防御 (六)参与凝血与抗凝血功能 (七)分泌部分多肽生长因子参与调节细胞的增殖与分化二．血小板在止血和凝血中的作用血小板的首要功能是参与止血血栓的形成，其他功能还有参与凝血和维持血管壁的完整性。血小板激活后可释放多种凝血有关的物质，首先是凝血因子的释放，如凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ等；释放的vWF作为因子Ⅷ的辅因子，与Ⅷ结合，防止其被降解，大大延长了其在体内的半衰期。其次，为凝血提供了活性表面，如Ⅹ因子酶复合物和凝血酶原复合物必须在含有磷脂的细胞膜表面组成，而这种膜表面的最主要来源是活化的血小板。这些复合物在磷脂表面一方面使其活性大大增强，又免被其他酶破坏，另一方面也有助于凝血局限化，使凝血发生于血管损伤处被活化的血小板表面。第二节凝血系统的基础生理凝血是指流动的液态血液变成不流动的凝块，其实质就是呈液态（水溶）的纤维蛋白原转变为固态（不溶于水）的纤维蛋白的生化过程。这一过程有一系列酶（大部分为丝氨基酸蛋白酶）和辅因子催化。平时它们以无活性的前体形式存在于血液内，一旦一种因子被激活，即作用于另一个或一些特定因子前体，将之部分水解，而使之激活，进而出现凝血酶，使纤维蛋白原形成纤维蛋白，并聚合成网状结构，血细胞黏附其上，形成牢固的红色血栓。一．凝血因子 (一)Ⅻ因子 Ⅻ因子启动内源性凝血系统。Ⅻ因子是一个单链糖蛋白分子，其本身是一个无活性的丝氨酸蛋白水解酶，可以被带负电荷的表面所吸附，被多种因子激活，包括激肽释放酶、Ⅻa、Ⅺa和纤维蛋白溶解酶。在内源性接触激活过程中，Ⅻ因子的激活主要靠激肽释放酶。Ⅻ因子激活后生成Ⅻa因子，从而启动内源性凝血系统。Ⅻ因子活化的方式有两种，所以活化的产物也有两种，一种为α-Ⅻa因子，另一种为β-Ⅻa因子。α-Ⅻa因子、β-Ⅻa因子均能激活激肽释放酶原，但只有α-Ⅻa因子才能激活Ⅺ因子。 (二)Ⅺ因子 Ⅺ因子与高分子量的激肽原以非共价键结合存在于血浆中，它本身也是一个无活性的丝氨酸蛋白水解酶，可被Ⅻa、Ⅺa以及凝血酶酶切激活生成Ⅺa因子。Ⅺ因子的结构是由两个相同多肽链连接组成的，每条链包括分子量50000的重链和分子量为30000的轻链，活性部

创伤后并发低温对凝血功能影响

创伤后并发低温对凝血功能影响肖旭东综述葛衡江审校第三军医大学大坪医院野战外科研究所麻醉科400042 [摘要]：创伤后患者在伤后及复苏救治时常伴发低体温，发生这种低体温的原因很多，其中包括及创伤抑制了体温调节中枢，使体温调节紊乱：其次是因为创伤后机体代谢障碍，导致产热减少，散热增多。低体温由于抑制了凝血反应过程多种酶活性，对创伤病人低体温时凝血功能的变化有重要影响，根据国内外文献报导，现综述如下：低体温是创伤病人并发症之一，并且在创伤病人救治过程中，因大容量的的液体复苏以及创伤后其他多种因素的影响也可能导致体温下降，是临床常见的情况之一。这种条件下的低温还存在一些并发症, 对创伤机体的生功能有很大影响，尤其是严重创伤出血后病人如果并发低体温时，死亡率高达100％。创伤后并发低温时都伴有凝血功能障碍，根据研究发现，这种凝血功能障碍和低体温有着紧密地联系，现将其综述如下。一、创伤后与低体温外伤病人由于内在的和外部原因都易于发生低体温，低温是创伤后常见的并发症之一，也是创伤后病人的一个重要并发症，即使在正常环境温度下，严重创伤后也会发生机体低温。我们已经知道低温对生理机能的影响是有害的，严重性和伤后存活都和低温有关，正常温度伤者即使ISS评分较低，存活机会也大得多，而严重低温病人在ISS评分较高的情况下，救治却很困难[1]。传统意义的低体温是指中心温度低于35℃[2]，低温程度主要是根据温度对机体生理变化改变的影响来划分的，分为浅低温(36.5。—32℃)、中低温(32。—28℃)、和深低温(28。—20℃)[3]。浅低温条件下，机体能够耐受，通过代偿来稳定内环境，但在低于32℃时，心肌收缩就受到明显的抑制，28℃以下时就会出现严重的心率失常。但在对创伤病人的研究中发现，这种的低温程度的划分并不适用，创伤病人的低体温和死亡率明显相关。在体温不低于32℃，体温降低伤员的死亡率也明显增加[4]; 而在体温低于32℃时，死亡率基本上为100％，不管是否存在休克、伤情评分多少以及输入液体的量多少[5]。鉴于此，需要单独划分创伤病人低体温，现在公认的划分标准为：浅低温(36—34.0C)、中度低温(34—32.0C)、深低温(低于32.0C)[6]。低温对机体每一个系统都有很大的影响，引起酶反应减慢，减少代谢需求。低体温的

可以导致凝血功能障碍的抗菌药物

可以导致凝血功能障碍的抗菌药物临床上，我们常常忽视使用抗菌药物对患者的凝血功能情况和肠道菌群失调的影响。今天为大家总结一下可导致凝血功能障碍的抗菌药，希望对各位工作有所帮助。根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：一、减少血小板大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。此处罗列无血小板减少不良反应的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、环酯红霉素注5、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、芦氟沙星、依诺沙星注5、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韦林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。二、抗血小板聚集拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物7位碳原子的取代基中有-COOH基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素K合成受阻。四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。此类药物具有N-甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。五、凝血酶原时间延长等其他机制青霉素G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日300mg/kg，减量至200mg/kg时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。相关病例分享：患者因“车祸伤3+天”转入ICU，诊断“1、失血性休克；2、右股骨开放性粉碎性骨折伴感染（Gustilo IIIB）；3、胸5椎骨折；4、腰1椎爆裂骨折；5、腰2左侧横突骨折；6、右侧髂骨翼骨折；7、左侧坐骨骨折；8、右尺桡骨骨折；9、双侧第一肋骨折；10、双肺挫伤；11、肝功能障碍；12、肾功能衰竭；13、低蛋白血症；14、凝血时间延长”。其具体用药情况如下（双击图片可查看原图）：

抗凝血药

抗凝血药与促凝血药的研究进展莫合塔尔·夏甫开提米克热木·沙衣布扎提摘要：血液中存在着促凝和抗凝血物质。正常时以抗凝血为主，而血管肾损伤时以促凝血为主。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现血液循环的病理变化。为有效控制循环平衡疾病的发生，本文对促凝血药分类，抗凝血药的分类，药物和植物对凝血功能的影响，凝血药和抗凝血药的应用，凝血药和抗凝血药的展望进行综述。关键词：出血；抗凝血药；促凝血药在正常情况下，血液在体内循环之所以能成为流体状态，是由于机体内存在着抗凝血系统。凝血是一些通过加速血液凝固过程或者阻止纤维蛋白溶解作用而受到止血效果的物质，它们在药物治疗学上占有重要的地位。同时，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统是存在于血液中的一种对立统一机制。在生理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。血液的凝固有内源性和外源性两条途径，二者的区别在于启动方式和参加凝血因子不完全相同，前者是指心血管内膜受损或血液流出体外，接触某些异物表面时触发的凝血过程;后者则是指由于受损组织中释放出组织凝血活素的参与而引起的凝血过程;但又非各自独立完全。这一过程可概括为以下3个步骤：:①在血管或组织损伤后，经一系列凝血因子的递变而形成因子Xa；②在后者与Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，是凝血酶原(因子II)变成凝血酶(IIa)；③在凝血酶的作用下，纤维蛋自原(因子I)变成纤维蛋自(I a)，产生凝血块而止血。促凝血药主要是通过该途径增加血小板生成，增强其聚集及黏液合力，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，或竞争性对抗纤溶酶原激活因了的作用，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，达到止血效果［１］。 1 促凝血药的分类目前促凝血药是临床应用范围广泛的药物之一，在（出血）创伤中也有重要的应用价值。它主要通过增强体内凝血因素或抑制抗凝血因素，促使凝血，以达到止血日的。促凝血药(coagulants)可通过激活凝血过程的某些凝血因子而加快血液凝固。它可分为4类:：①促进凝血因子活性的促凝血药，如维生素K等；②抑制纤溶系统的促凝血药，如氨甲苯酸等；③作用于血管的促凝血药，如安特诺新等；④局部止血药，如凝血酶等［２］。 1.1促进凝血因子活性的促凝血药:维生素K，它广泛存在于自然界中，是一类甲蔡醒基化合物，主要有k1、k2 、K3、K4,四种。其中k1 , k2 作用快，维持时间长。但是为脂溶性物质，肠道吸收需胆盐帮助，故须注射给药。K3、K4为人工合成品，是水溶性化合物，吸收不需胆盐。但作用不及天然维生素K,，不良反应也较多。维生素K主要用于阻塞性黄疽和胆瘘、新生儿出血及长期口服抗菌药物所继发的维生素K缺乏症。也可用于治疗双香豆素类抗凝药和水杨酸过量引起的出血。 1.2抑制纤溶系统的促凝血药抑制纤溶系统的促凝血药氨甲苯酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶的生成受阻，从而影响纤维蛋白的降解，产生止血作用。主要用于纤溶过程亢进而引起的出血。如妇产科出血、外科大手术出血、肺出血等。还可用于继发性弥散性血管内凝血后期的出血［３］。。

抗血小板、抗凝药物作用机制及出血处置

氯吡格雷：本品为抗血小板聚集药物。其作用机制是抑制ADP与血小板ADP受体结合，从而通过改变糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体而防止血小板聚集。本品选择性抑制ADP诱导的血小板聚集和ADP参与的其他激动作用的增强。氯吡格雷通过对血小板ADP受体不可逆的修饰作用，选择性抑制ADP与血小板受体的结合。因此，正常血小板功能的恢复速度与血小板更新的速度一致（停药后，血小板聚集功能和出血时间在5在内逐渐恢复到基线水平）。阿司匹林：小剂量阿司匹林产生血栓素，有抑制血小板聚集的作用。阿司匹林的抗血栓作用机制是抑制血小板内环氧化酶而起作用。它可抑制胶原诱导的二磷酸腺昔（ADP ）、三磷酸腺昔（ATP ）、5 一轻色胺及血小板因子W 的释放而抑制血小板聚集。阿司匹林能与环氧化酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酞化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A 。（TXA : ）的产生，使血小板功能抑制。环氧化酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素( PGI : ) ，后者对血小板也有抑制作用。然而血小板没有合成环氧化酶的能力，故阿司匹林对血小板中环氧化酶的抑制作用是不可逆的，其作用可持续72 小时以上，只有当新的血小板进人血液循环才能恢复。而血管内皮细胞能通过DNA 合成环氧化酶而较快恢复。口服一次阿司匹林后，血小板功能低下的状态可持续7 天左右。肝素：1.肝素能够与AT结合，催化灭活凝血因子Ⅱa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅹa，这是肝素抗凝作用的主要机制。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子Ⅱa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅹa失去活性，在没有肝素存在的情况下，AT 灭活凝血因子的速度非常缓慢，肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可增加1000－2000倍，肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。2.肝素激活肝素辅助因子2而直接灭活凝血因子2a。应用肝素过程中如出现严重出血，除了支持疗法和输新鲜血外，还可以给予抗肝素治疗。普通肝素的抗凝作用可以被鱼精蛋白中和。鱼精蛋白能与肝素结合而形成稳定的盐。1mg鱼精蛋白能可中和大约100U普通肝素。当静脉滴注肝素时，因为肝素的半衰期短，约60分钟，只需把前几小时给予的肝素剂量计算在内。APTT值可以评估抗肝素治疗的效果。应用鱼精蛋白有时可出现低血压和窦缓等严重不良反应。对鱼精蛋白过敏风险较高的患者可以预先给糖皮质激素和抗组胺药物。低分子肝素：肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。低分子肝素抗Xa/IIa比例增大，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18个糖单位(分子量5400)，抗因子I Ia仍为其主要抗凝机制低分子肝素对已经与血小板结合的因子Xa仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第4因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影响血小板功能而致的出血合并症的发生，血小板减少症罕见。