水蛭素治疗脑血管疾病研究进展_新洷康天然水蛭素

水蛭素治疗脑血管疾病研究进展_新洷康天然水蛭素【关键词】水蛭素类脑血管障碍凝血水蛭又名蚂蟥,为水蛭科动物蚂蟥、水蛭及柳叶蚂蟥的干燥体,味苦、咸、平，有小毒，为破血逐瘀之品.近年来国内外对水蛭的化学成分、药理作用及临床应用进行了大量的研究,取得了重大的进展,开发了龙生蛭胶囊、水蛭注射液及水蛭地龙注射液（舒血通）等新药.本文对水蛭治疗脑血管疾病的临床与实验研究进展进行了综述.1 实验研究1.1 有效成分水蛭含17种氨基酸,其中谷氨酸、天门冬氨酸及赖氨酸等的含量较高,它的唾液含有水蛭素，并含有蛋白质、肝素、抗凝血酶及多种微量元素，主要从新鲜活日本医蛭(Hirudonipponicawhitman)中提取.水蛭素是由65个氨基酸组成的多肽，分子质量约为7ku，对凝血酶有高亲和性，可与凝血酶形成极稳定的复合物，在低浓度下即有抑制凝血酶活性的作用，是天然的凝血酶特效抑制剂；水蛭素亦具有类似肝素样作用，但与肝素不同，它不需抗凝血酶Ⅲ作为辅助因子，不被肝素蛋白灭活，可使脑血块内或内皮下的凝血酶灭活，抑制凝血酶对血小板的作用［1］.不同种类的水蛭的活性成分不尽相同，从各种水蛭中被分离出的作用于凝血纤溶系统的活性成分大致可分为以下几类:1)FXa抑制剂，如antistasin,ghilanten，therosasin;2)凝血酶抑制剂，如水蛭素，haemendin,bufrudin,haemadin,granulin，theromin;3)胶原诱导血小板聚集抑制剂，如calin，LAPP，血小板GPⅡb/Ⅲ a抑制剂，如decorsin，ornatin;4)纤维蛋白(原)溶解剂，如hementin，hementerin;5)FⅫa抑制剂，如tridegin［2，3］.1.2 药理作用1.2.1 抗凝血及抗血栓水蛭素可延长或抑制凝血过程.据报道，水蛭素可明显抑制实验性大鼠血栓形成,并对已形成的血栓具有溶栓作用,而凝血酶诱发的血液凝固是血管血栓形成的主要机理［4］.由于水蛭素直接靶向凝血酶，可有效地防止纤维蛋白和血细胞结合形成血凝块，因此可防止各类血栓的形成及延伸.1.2.2 对血小板的作用水蛭素可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性［5］.血管内皮细胞损伤和功能衰退引发血小板的激活，血小板通过其糖蛋白上的Ⅰβ和Ⅰa/Ⅱa受体与胶原组织结合，形成血小板黏附.凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质，水蛭素与之结合可抑制凝血酶与血小板的结合及血小板受凝血酶刺激后的释放，使两者解离，从而减弱凝血酶激活血小板的作用，抑制血小板聚集.1.2.3 对血液流变学的影响水蛭煎剂可降低血液黏稠度，减少血浆中纤维蛋白原的含量.1.2.4 降低血脂灌胃给予实验动物水蛭水煎剂可降低大鼠血液中甘油三酯及脂蛋白的含量,亦可降低食饵高脂血症家兔血液中胆固醇及甘油三酯的含量，使实验动物的主动脉及冠状动脉粥样硬化斑块消失,胆固醇结晶减少.1.2.5 对脑组织的作用水蛭素可增加脑血流量,促进大鼠实验性脑血肿的吸收,减轻血肿周围炎性反应性水肿,缓解颅内高压,改善局部血液循环,保护脑组织［6］.据报道，水蛭提取液对实验性脑出血血肿周围组织的保护作用机制可能与HSP70及TGFB1表达增强有关［7］.t pA，PAI1是纤溶系统的重要调节因子，在纤溶平衡中起重要作用，二者主要来自血管内皮细胞，PAI1还可来自活化的血小板a颗粒及增生的血管平滑肌细胞.t pA可激活血栓中纤溶酶原使血栓溶解，PAI1可与t pA结合使其失活.急性脑梗死，尤其在发病早期患者血浆t pA活性明显下降，PAI1活性明显升高.水蛭地龙注射液可明显降低急性脑梗死实验动物血液中PAI1水平，显著升高t pA水平，提示水蛭对改善脑缺血患者的纤溶平衡具有重要意义［8］.研究结果表明水蛭注射液可改善大鼠脑缺血再灌注损伤的神经功能缺失，减少脑梗死面积，并可降低脑神经细胞凋亡的发生率［9］.2 临床研究2.1 急性脑梗死王瑞芳［10］报道，水蛭地龙注射液治疗脑梗死的有效率与显效率分别为63.3%，36.7%,与对照组比较均有显著性差异.郑思榕等［11］以活血化瘀为治疗大法组方破血通脉散，基本方由水蛭、三七及全蝎等3味药组成，用于治疗急性期缺血性脑卒中，结果表明治疗后患者的神经功能缺损程度积分与对照组比较有显著性差异，认为以水蛭为主要组成的破血通脉散治疗急性期缺血性脑卒中具有明显的疗效.水蛭素对凝血酶在急性脑出血时所起的脑组织的损伤有保护作用，脑出血后血肿可释放出多种对脑组织具有损害作用的活性物质，表现为局部脑血流和代谢的变化.水蛭素可减轻凝血酶所致的脑组织水肿和离子含量的变化，阻断凝血酶对血脑屏障的破坏作用，抑制凝血酶介导的神经细胞凋亡和刺激小胶质细胞活化、增生及分泌细胞因子等作用.郑国玲［12］用超微粉碎技术提炼的水蛭微粉治疗急性脑梗死患者，结果发现水蛭微粉可明显降低患者血液中血管性假血友病因子及血小板a颗粒膜蛋白140的水平，提示水蛭对脑梗死血管内皮细胞的损伤及血小板的活化有抑制作用，而水蛭微粉制剂优于水蛭粗粉制剂.2.2 脑出血并发症王观贵［13］用水蛭粉治疗脑卒中42例，基本治愈为15例,显效为21例,好转为4例,无效为2例,总有效率为95.2%.脑出血发病10～15d而病情稳定后，可考虑给予水蛭活血方，因为及时的活血化瘀治疗可减少脑出血并发症的发生或改善脑出血并发症的程度.治疗脑梗死和脑出血并发症常用水蛭活血方加全蝎、僵虫、蜈蚣、乌蛇及炮山甲等虫类药以加强通络散结，息风止痉；血压高者加用羚羊角粉、黄连、黄芩、天麻、决明子及牛膝以清肝平肝潜阳;烦躁失眠者加用莲子心、珍珠粉及黄连以清心除烦;腿肿肢冷者加用人参、桂枝及紫河车以益气温阳补肾;痰湿盛者加用白芥子以涤痰通络为主.2.3 水蛭素临床应用的监测由于水蛭素的使用不当可导致脑出血，故在临床应用水蛭素时需进行监测.目前，常用APTT来进行监测，将它控制在基线的1.5～2.5倍范围内，开始治疗或剂量改变后4h复查APTT，以后至少每天复查1次.研究发现，60～80s的APTT值与1.00～1.50mg/L的重组水蛭素质量浓度具有相关性，但当重组水蛭素质量浓度较高时，APTT值的相关性则较差，而ECT则与较大质量浓度范围内的重组水蛭素(0.05～5.00mg/L)具有线性关系［14］，且肝素和其他口服抗凝剂对ECT未见影响，故ECT可用于水蛭素的质量浓度监测.治疗剂量的血浆水蛭素质量浓度一般为0.50～1.50mg/L，用于预防目的的剂量为0.25～0.75mg/L［15］.2.4 水蛭素的不良反应水蛭素是外源性蛋白质，在临床应用过程中会出现水蛭素抗体.有学者对皮下注射给予不同剂量重组水蛭素desirudin预防血栓的患者进行观察发现，9.8%患者血清中有IgG抗水蛭素抗体，其出现与剂量、血浆水蛭素质量浓度、深静脉血栓形成或肺栓塞、过敏反应及出血无关.Greinarcher等［15］对1994—2002年间使用重组水蛭素lepirudin的临床资料进行了总结，结果显示共有9例发生过敏反应，其中4例死亡，死亡原因为心跳骤停、呼吸衰竭以及低血压导致的急性脑梗死等，均在发生过敏反应前1～12周内曾使用过重组水蛭素lepirudin.3 展望近年来脑血管疾病的发病年龄有提前的趋势，但仍以50～70岁为高发年龄，占发病人数的60％以上［16］.祖国医学对该病的认识也已有较大的进展，认为此病病因病机是由于绝对或相对气虚，导致血瘀、痹阻脉络、脑髓失养而发中风.虚是疾病的本质，瘀血是疾病的核心，它贯穿于疾病的始终，在病情演变中往往挟痰挟火，在临床治疗时应急者治其标，缓则治其本，在病情演变过程中，补虚和活血化瘀是不可缺少的.水蛭是一味破血逐瘀的中药，可预防与治疗血栓的发生和发展,对于血栓及脑梗死具有显著的疗效，故应进一步加强水蛭素在预防与治疗脑血管疾病的临床与实验研究.【参考文献】［1］Monreal M，Costa J, Jalva P.Pharmacological properties of hirudin and its derivatives potential clinical advantage over heparin［J］.Drugs Aging，1996，8(3):171.［2］SALZET M.Anticoagulants and inhibitors of platelet aggregation derived from leeches ［J］.Febslett，2001,492:187.［3］Zavaloval LL, Basanova A V, Baskova FP.Fibrinogen fibrin, system regulators from blood suckers［J］.Biochemisery(mose),2002,67:135.［4］Hamon M.Mechanism of thrombosis:physiopathology role of thrombin and its inhibition by modern therapies［J］.Arch MAL Coear Vaiss，2006，99（3）：5.［5］Ahrens I，Bode C，Peter K.Inhibition of platelet activation and agregation［J］.Hand Exp Pharmacol，2005,170:443.［6］黄震华，许继民.水蛭注射液对大鼠脑缺血再灌注后TNF a、IL1β和ICA M1蛋白表达的影响［J］.广西中医学院学报，1995，8(5)：306.［7］李秀珍.水蛭提取液对实验性脑血肿周围组织热休克蛋白70与转移生长因子1表达的影响［J］.神经病学临床杂志，2006,（19）：6.［8］吴玲.舒血通注射液对急性脑缺血患者t PA和PAI1的影响［J］.现代医药卫生，2006,22（17）:2677.［9］羞少龙，闺珊珊，窦维华.水蛭注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤神经细胞凋亡的影响［J］.广西中医学院学报，2003，8(7)：259.［10］王瑞芳.水地龙(疏血通)治疗脑梗死60例［J］.中国临床医学，2004，11(20)：240.［11］郑恩榕，李红.破瘀通脉散治疗急性脑梗塞疗效与机理探讨［J］.福建中医药，2000，31(3)：6.［12］郑国玲.水蛭微粉对急性脑梗塞患者血液vWF,GMP140的影响［J］.山东大学学报(医学版)，2006，9：9.［13］王观贵.三七水蛭粉治疗脑卒中后遗症［J］.新中医,1993，(1)：55.［14］Greinacher A, Eichler P. Albrecht D, et al..Antihirudin antibodies follwing low dose subcutaneous treatment with desirudin for thrombosis prophylaxis after hip replacename surgery:incidence and clinical relevance［J］.Blood,2003,101:2617.［15］Greinarchr A, Janssen SU, Ber GG, et al..For the heparin associated Thrombocytopenia Study(HAT) investigators Lepirudin (recombinane hirudin)for parenteral anticoagulation in patients with heparin induced thrombocytopenia［J］.Circulation，1999,100:587.［16］赵高文.活血通腑泄浊法治疗脑梗塞50例临床观察［J］.湖南中医药导报，2002，8(4)：173。