医学免疫学课件免疫耐受
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《医学免疫学》免疫耐受与免疫调节 ppt课件
“无能”B细胞对抗原－抗原受体信号的传递能力显著下降。
T细胞耐受与B细胞耐受的区别
T细胞耐受
诱导耐受的 主要部位 对耐受敏感 CD4+CD8+双阳性胸腺细胞 未成熟B细胞（IgM 的成熟阶段 耐受诱导
刺激
耐受的主要机制 中枢：在胸腺对抗原的高亲和力识别 外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子 自身抗原反复刺激 中枢耐受：克隆清除（凋亡） 外周耐受：克隆无能，AICD，抑制 中枢耐受：克隆清除（凋亡），克隆无能 外周耐受：克隆无能，未进入淋巴滤泡 外周：抗原识别时缺乏T细胞辅助 +
T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）
低剂量 T细胞耐受（低带耐受）
T细胞耐受和B细胞耐受
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续 时间长（数月~数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细 胞耐受持续时间短（数周）
3. 抗原免疫途径
静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射
2、缺少刺激信号而凋亡
无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、4）或CD4+T细胞提供的 CD40L协同刺激信号时，则发生凋亡。
3、AICD致B细胞凋亡
活化的CD4+T细胞能表达FasL，与B细胞上的Fas分子结合， 启动了B细胞凋亡信号.
4、成熟B细胞处于无能状态
成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致SmIgM表达的 下调，成为“无能”B细胞。
细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用
二、B细胞免疫耐受
（一）中 枢 耐 受 （二）外 周 耐 受
（一）中枢免疫耐受
1、克隆清除机制 （阴性选择）
自身反应性B细胞
T细胞耐受与B细胞耐受的区别
T细胞耐受
诱导耐受的 主要部位 对耐受敏感 CD4+CD8+双阳性胸腺细胞 未成熟B细胞（IgM 的成熟阶段 耐受诱导
刺激
耐受的主要机制 中枢：在胸腺对抗原的高亲和力识别 外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子 自身抗原反复刺激 中枢耐受：克隆清除（凋亡） 外周耐受：克隆无能，AICD，抑制 中枢耐受：克隆清除（凋亡），克隆无能 外周耐受：克隆无能，未进入淋巴滤泡 外周：抗原识别时缺乏T细胞辅助 +
T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）
低剂量 T细胞耐受（低带耐受）
T细胞耐受和B细胞耐受
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续 时间长（数月~数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细 胞耐受持续时间短（数周）
3. 抗原免疫途径
静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射
2、缺少刺激信号而凋亡
无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、4）或CD4+T细胞提供的 CD40L协同刺激信号时，则发生凋亡。
3、AICD致B细胞凋亡
活化的CD4+T细胞能表达FasL，与B细胞上的Fas分子结合， 启动了B细胞凋亡信号.
4、成熟B细胞处于无能状态
成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致SmIgM表达的 下调，成为“无能”B细胞。
细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用
二、B细胞免疫耐受
（一）中 枢 耐 受 （二）外 周 耐 受
（一）中枢免疫耐受
1、克隆清除机制 （阴性选择）
自身反应性B细胞
医学免疫学--免疫耐受 ppt课件
场所：胸腺 阶段：未成熟单阳T细胞 机制：
阴性选择（主要）：在胸腺中，未成熟单阳T细胞 TCR与DC提呈或mTEC异位表达提呈的自身pMHC发 生高亲和力结合后凋亡(克隆清除)
nTreg生成
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自身Ag
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*T细胞在胸腺中的中枢耐受机制 未成熟自身反应性T（SP细胞） TCR结合髓质DC (组织共有)、mTEC （组织特有)自身pMHC
2.在正常情况下为何不对自身组织Ag应答？ 3.某些病原体和肿瘤细胞（非己Ag）为何能 逃避免疫清除？
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概 述
1.免疫耐受(immunological tolerance, IT)概念 T/B细胞接触某种特定Ag(耐受原) 不能产 生特异性免疫效应细胞和/或抗体，而对其 它Ag的刺激能正常应答的现象，也称“免 疫负应答”。
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(2) T、B细胞耐受的特点(掌握）
ØTI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受
ØTD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受
高剂量诱导B细胞耐受
（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag
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ØT、B细胞耐受特点比较（见后）
2.抗原物理性状：
外周潜在自身反应性T/B细胞克隆存在原因：
中枢APC不表达外周免疫豁免部位器官组 织特异性Ag（如脑/晶状体蛋白/精子） 中枢中自身Ag水平低或亲和力低→中枢免 疫忽视 AIRE基因突变→mTEC不异位表达自身Ag
㈡ 机体因素
v 年龄 胚胎期〉新生期〉成年期 v 免疫抑制状态：免疫抑制物 v 遗传：MHC
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阴性选择（主要）：在胸腺中，未成熟单阳T细胞 TCR与DC提呈或mTEC异位表达提呈的自身pMHC发 生高亲和力结合后凋亡(克隆清除)
nTreg生成
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自身Ag
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*T细胞在胸腺中的中枢耐受机制 未成熟自身反应性T（SP细胞） TCR结合髓质DC (组织共有)、mTEC （组织特有)自身pMHC
2.在正常情况下为何不对自身组织Ag应答？ 3.某些病原体和肿瘤细胞（非己Ag）为何能 逃避免疫清除？
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概 述
1.免疫耐受(immunological tolerance, IT)概念 T/B细胞接触某种特定Ag(耐受原) 不能产 生特异性免疫效应细胞和/或抗体，而对其 它Ag的刺激能正常应答的现象，也称“免 疫负应答”。
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(2) T、B细胞耐受的特点(掌握）
ØTI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受
ØTD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受
高剂量诱导B细胞耐受
（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag
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ØT、B细胞耐受特点比较（见后）
2.抗原物理性状：
外周潜在自身反应性T/B细胞克隆存在原因：
中枢APC不表达外周免疫豁免部位器官组 织特异性Ag（如脑/晶状体蛋白/精子） 中枢中自身Ag水平低或亲和力低→中枢免 疫忽视 AIRE基因突变→mTEC不异位表达自身Ag
㈡ 机体因素
v 年龄 胚胎期〉新生期〉成年期 v 免疫抑制状态：免疫抑制物 v 遗传：MHC
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免疫耐受免疫学教学课件
6
结论:
▪ 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或 同种异型)可诱导免疫耐受。
机制：
▪ 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物 的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除 ，从而产生免疫耐受。
▪ 此期所形成的耐受具有特异性、持久性。
免疫耐受免疫学教学
7
❖ 后天接触抗原导致的免疫耐受
（一）抗原因素与免疫耐受
原) 体
Ag2 →
→ T、B细胞不活化，I R ( - ) 耐受 无效应物 → 不排斥Ag2(耐受原)
免疫耐受免疫学教学
2
第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受机制 第三节 免疫耐受与临床医学
免疫耐受免疫学教学
3
第一节 免疫耐受的形成及表现
❖ 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 owen于1945年 首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受 的现象。这种耐受具有抗原特异性。
2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受 owen和 medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗 原诱导而诱导了免疫耐受的产生。
免疫耐受免疫学教学
4
免疫耐受免疫学教学
5
新
A系
生
期
A系CBA
A系CBA
新
生
期
成
CBA
CBA
年
期
移
植
CBA
CBA
皮肤
Balb/c
成 年 期 移 植
Balb/c 皮肤
天然特免异疫耐免受免疫疫学耐教学受的形成
血液循环
免疫耐受免疫学教学
33
B细胞耐受机制：
1.单体抗原不能使BCR交联，而致B无能；
医学免疫学课件免疫耐受
天然免疫耐受
01
指机体在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性免疫无反应
状态。
获得性免疫耐受
02
指机体在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性免疫无反应
状态，但同时对其它抗原仍可产生正常的免疫应答。
适应性免疫耐受
03
指机体通过主动接触某种抗原，刺激机体产生对该抗原的免疫
无反应状态，而对其它抗原仍可产生正常的免疫应答。
02
免疫耐受的机制
固有免疫耐受
组织屏障
阻止病原体入侵，起关键作用 的是皮肤黏膜及其附属物。
固有免疫细胞
包括巨噬细胞、树突状细胞和NK 细胞等，在免疫应答早期发挥重 要作用。
固有免疫分子
如补体、细胞因子等，参与抗感染 和炎症反应。
适应性免疫耐受
T细胞耐受
指T细胞对自身抗原或非己抗原的耐受，是维持内环境稳态的重要因素。
针对免疫耐受的药物和治疗策略是研究的热点之一，开发新的药物和 治疗策略有助于为临床免疫治疗提供新的手段。
对临床实践的影响
指导个体化治疗
随着对免疫耐受机制的深入了解，可以根据患者的具体情况制定个体化治疗方案，提高治 疗效果并减少不良反应。
优化现有治疗方法
对免疫耐受机制的研究有助于优化现有的治疗方法，例如在自身免疫性疾病、感染和肿瘤 治疗中，可以通过调整治疗方案和策略，提高治疗效果和患者的生存质量。
2023
医学免疫学课件：免疫耐 受
目 录
• 免疫耐受简介 • 免疫耐受的机制 • 免疫耐受的调控 • 免疫耐受与疾病 • 免疫耐受的治疗策略 • 研究展望
01
免疫耐受简介
定义与特点
定义
免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被 激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
医学免疫学课件-免疫耐受
2023医学免疫学课件-免疫耐受contents •免疫耐受简介•免疫耐受与免疫应答•免疫耐受的诱导与维持•免疫耐受异常•医学免疫学在免疫耐受中的应用目录01免疫耐受简介免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
定义在免疫耐受状态下，机体免疫系统对抗原的识别和清除能力降低，表现为免疫无应答或低应答状态。
特点定义与特点原因免疫耐受产生的原因主要是由于机体接触到了抗原，但这种抗原通常为内源性抗原，如自身抗原或微生物抗原。
机制免疫耐受的机制主要包括调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制、抗原清除、T细胞克隆无能等。
产生原因及机制类型免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
天然免疫耐受是在个体未接触相关抗原的情况下形成的，具有遗传性和先天性；获得性免疫耐受是在机体接触抗原后形成的，具有抗原特异性。
表现免疫耐受的表现包括自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸、移植排斥反应等。
在这些情况下，机体的免疫系统对特定抗原的应答减弱或缺失，从而导致疾病的发生或移植排斥反应的出现。
类型与表现02免疫耐受与免疫应答1免疫应答的概述23免疫应答是机体免疫系统针对抗原物质产生一系列的防御反应：包括固有免疫和适应性免疫应答。
固有免疫应答是机体在种系发育和进化过程中逐渐形成，针对多种病原体起作用。
适应性免疫应答是针对某一特定病原体产生，需经历致敏和效应两个阶段。
免疫耐受是指在抗原刺激下，特异性的T、B细胞克隆被负向选择清除或是被抑制，机体不产生针对该抗原的特异性应答。
免疫耐受与免疫应答相互关联，在免疫系统针对抗原物质发生免疫应答的过程中，同样可以诱导免疫耐受。
免疫耐受与免疫应答的关系影响免疫应答的因素抗原性质往往影响免疫应答的类型和强度。
抗原的性质和感染剂量机体状态抗原进入途径疫苗接种方式机体处于不同的生理、病理状态对免疫应答有很大影响。
抗原进入机体途径不同，可影响免疫应答强度和类型。
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
医学免疫学免疫耐受精选PPT
医学免疫学免疫耐受
Burnet于1949年推理认为： 在胚胎期及新生期接触抗原， 导致该抗原特异性免疫细 胞克隆被清除，从而产生 免疫耐受。
克隆选择学说
Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize in 1960
2. 人工诱导免疫耐受
Medawar和他的同事 于1953年证明了免疫耐 受能够被人工诱导；也 验证了Burnet提出的克 隆选择学说。
（三）克隆清除
外周成熟T接触自身抗原后，能通过凋亡机制 清除自身反应性细胞，从而诱导外周耐受。
静脉注射抗原，建立全身耐受性 在有利于诱导耐受的条件下，成熟的淋巴细胞对 诱导应答细胞凋亡,或诱导调节性T细胞活化 蛋白聚体，情况正好相反 T细胞和/或B细胞对某种抗原物质产生了免疫耐受性。 第三节 免疫耐受机制 （二）机体因素与免疫耐受 外周成熟T接触自身抗原后，能通过凋亡机制清除自身反应性细胞，从而诱导外周耐受。 Medawar的实验揭示了不成熟免疫细胞能够被人工诱导免疫耐受，同时也证实免疫耐受具有特异性。 Medawar和他的同事于1953年证明了免疫耐受能够被人工诱导； 表达CTLA-4，分泌TGF- 等
具有免疫特异性：是由于对某种抗原特异的T细 在正常情况下，自身抗原与自身反应性T细胞并存，而不致自身免疫病的状态称免疫忽视。
具有免疫特异性：是由于对某种抗原特异的T细
人工诱导的嵌合型老鼠
胞或（及）B细胞被排斥、灭活或抑制所致。 第四节 免疫耐受与医学
（四）免疫调节细胞与抑制性细胞因子作用 表达CTLA-4，分泌TGF- 等
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微 环境中发育，自身反应性细胞
中枢耐受
启动细胞凋亡，致克隆消除
减少生后自身免疫病的发生
Burnet于1949年推理认为： 在胚胎期及新生期接触抗原， 导致该抗原特异性免疫细 胞克隆被清除，从而产生 免疫耐受。
克隆选择学说
Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize in 1960
2. 人工诱导免疫耐受
Medawar和他的同事 于1953年证明了免疫耐 受能够被人工诱导；也 验证了Burnet提出的克 隆选择学说。
（三）克隆清除
外周成熟T接触自身抗原后，能通过凋亡机制 清除自身反应性细胞，从而诱导外周耐受。
静脉注射抗原，建立全身耐受性 在有利于诱导耐受的条件下，成熟的淋巴细胞对 诱导应答细胞凋亡,或诱导调节性T细胞活化 蛋白聚体，情况正好相反 T细胞和/或B细胞对某种抗原物质产生了免疫耐受性。 第三节 免疫耐受机制 （二）机体因素与免疫耐受 外周成熟T接触自身抗原后，能通过凋亡机制清除自身反应性细胞，从而诱导外周耐受。 Medawar的实验揭示了不成熟免疫细胞能够被人工诱导免疫耐受，同时也证实免疫耐受具有特异性。 Medawar和他的同事于1953年证明了免疫耐受能够被人工诱导； 表达CTLA-4，分泌TGF- 等
具有免疫特异性：是由于对某种抗原特异的T细 在正常情况下，自身抗原与自身反应性T细胞并存，而不致自身免疫病的状态称免疫忽视。
具有免疫特异性：是由于对某种抗原特异的T细
人工诱导的嵌合型老鼠
胞或（及）B细胞被排斥、灭活或抑制所致。 第四节 免疫耐受与医学
（四）免疫调节细胞与抑制性细胞因子作用 表达CTLA-4，分泌TGF- 等
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微 环境中发育，自身反应性细胞
中枢耐受
启动细胞凋亡，致克隆消除
减少生后自身免疫病的发生
医学免疫学15章免疫耐受精品PPT课件
•B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原 •B细胞耐受持续时间短（数周） •多为高带耐受
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
《医学免疫学教学资料》免疫-第11次课-免疫耐受
医学ppt
10
外周耐受
• 克隆无能及免疫忽视 克隆无能：对外周组织特异性自身抗原 应答的T及B细胞克隆，存在于外周淋 巴器官及组织中，绝大多数组织特异自 身抗原浓度太低，不足以活化相应的T 及B细胞。只有第1信号，而无第2信号 时，细胞内的信号转导途径在早期即被 中断，细胞不能充分活化，呈克隆无能 状态(clonal anergy)。 免疫忽视：体内有一类组织特异性抗原， 其浓度不足以诱导初始(naive)T细胞发 生耐受，即不能导致应答克隆的消除或 无能，这种自身应答T细胞克隆与相应 组织特异抗原并存，在正常情况下，不 引起自身免疫病的状态，称为免疫忽视 (immunological ignorance)。免疫忽 视现象在动物实验中得到证明。小鼠的 实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)是由 对 自 身 碱 性 髓 鞘 蛋 白 (myelin basic protein, MBP)的多肽特异应答的Th1被 活化所致。
免疫耐受
北京大学 王月丹
医学ppt
1
概念
• 免疫耐受(immunological tolerance)是机体对抗原 刺激表现为免疫不应答(unimmune response)的 现象，即抗原(Ag)不能激活T与B细胞进行特异免 疫应答的过程，不能产生相应特异免疫效应细胞， 不能执行免疫应答效应。免疫耐受具有免疫特异 性，只对特定的抗原不应答，对不引起耐受的Ag， 仍能进行良好的免疫应答，因而，在一般情况下， 不影响适应性免疫应答的整体功能，这不同于免 疫缺陷或药物引起的对免疫系统的普遍的抑制作 用。免疫耐受的作用与免疫应答相反，但两者均 是免疫系统的重要功能组成.
• 免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 • 细胞因子及其抗体的合理使用 • 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
免疫耐受PPT课件
免疫抑制
原因 产生条件 特异性
细胞系消失或不活化， T r细胞的抑制作用
可先天或后天获得，特 别是在免疫功能未成熟 或减弱时容易形成
高
免疫活性细胞发育缺陷或增殖 分化障碍
先天缺陷或人为产生，如：射 线、免疫抑制药物、抗淋巴细 胞血清
无
持续性 临床应用
长期的，一时性的或终 生
实验治疗阶段
一时性
应用于变态反应、自身免疫病、 移植
APC表面必须有10-100个相同的PMHC与相应 数目的 TCR结合，才可能是TL活化
*太高 诱导Tr活化 高带耐受
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度 持续时间
小剂量TD抗原 T细胞 快，1天 长,120～135天
大剂量TD或TI抗原 T和B细胞 慢，8～15天 短，40～50天
自身抗原的剂量效应可导致淋巴细胞克隆清除或克隆忽视
2、克隆无能 clonal anergy 由多种原因引起，最常见的是：
未成熟DC提呈抗原， 而自身低表达B7和
MHC-II
组织细胞表达自身Ag， 但不表达B7,CD40等 分子
淋巴细胞不能充分活化，呈无能状态
3、免疫调节细胞的作用
* Tr细胞 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞 因子,抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答.
的免疫应答能力下调或丧失。
3、免疫缺陷（Immunodeficiency） 非特异性低应答或无应答状态。
4、耐受原---引起免疫耐受的抗原 *自身组织抗原 天然诱导耐受； *非自身抗原(如病原体、异种个体组织抗原等)
免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答
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B细胞在未成熟期，BCR与自身抗原高亲和性 结合，凋亡，被清除。
24
一、中枢耐受
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微 环境中发育，此间进行阴性选择
启动细胞凋亡，致克隆消除
减少出生后自身免疫病的发生
25
26
B细胞自身耐受的形成
未成熟阶段的B细 胞表面可表达完整 的mIgM分子。此 时若受到抗原的刺 激，易致膜受体交 联而产生负信号， 使B细胞不能进一 步分化成熟，形成 B细胞耐受性。
21
（二）机体因素
➢ 免疫系统成熟性：胚胎期最易、新生期次之、 成年期最难
➢ 遗传背景：动物种系（小鼠、大鼠）。 ➢ 抑制免疫功能易诱导免疫耐受（免疫抑制措施）：
全身淋巴组织照射(类似新生状态）， 抗淋巴细胞血清(anti-CD4/anti-CD8)， 环磷酰胺、环孢素A( cyclosporin A) 、糖 皮质激素等。
先天性(native)：免疫缺陷
Non specific
免疫无应答
获得性(acquired)：采取免疫抑制措施
specific
免疫耐受
4
免疫耐受与免疫抑制的区别
直接原因 诱生机制 特异性
免疫耐受 特异性免疫细胞被排除或 不能被活化 免疫系统未成熟，免疫力 减弱，抗原性状改变
针对特异抗原
免疫抑制
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍
27
胸腺微环境
基质细胞缺陷——易 发生自身免疫性疾病， 如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性 选 择
28
第二节 免疫耐受机制
一、中枢耐受
诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原 普遍存在的组织自身抗原 组织特异性抗原：也可表达在胸腺和骨髓基质细胞
意义——T、B细胞阴性选择使正常机体得以建 立针对自身抗原的中枢性免疫耐受
22
第二节 免疫耐受机制
中枢耐受：
是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中， 遇自身抗原所形成的耐受。
外周耐受：
是指成熟的T及B细胞遇内源性或外源性抗原，不 产生正免疫应答，而显示免疫耐受。
23
第二节 免疫耐受机制
一、中枢耐受 机制：克隆消除（clonal deletion)
TCR与基质细胞提呈的MHC:Ag高亲和性结 合，启动凋亡被清除，阴性选择。
15
低带耐受与高带耐受主要特征比较
抗原量 参与细胞 产生的速度 持续的时间 抗原
低带耐受 小 T 快 长
TD-Ag
高带耐受 大
T、B 慢 短
任何抗原
16
17
T细胞耐受与B细胞耐受的比较
耐受原 抗原剂量 耐候形成的诱导
耐受持续时间 耐受的形成
T细胞耐受 TD-Ag 小或大
较短（24小时）
长（数月） 较易
抗原剂量过低
不足以激活 T及B细胞
低带耐受
（ low-zone tolerance）
抗原剂量过高
诱导抑制性T细胞活化 抑制免疫应答
高带耐受 一般剂量越大诱导的耐受越 持久
（ high-zone tolerance ）
13
1.抗原的剂量 (1)低带耐受（low zone tolerance）
抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的耐受。小 剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance） Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制性细胞 因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TI-Ag致T细胞 和B细胞耐受。
29
克 隆 清 除 与 中 枢 免 疫 耐 受
Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize 1960
口服易致局部粘膜免疫，但诱导全身耐受,叫耐受分离 (split tolerance)。
19
4.抗原在体内的持续时间
单纯被抗原反复刺激的特异性应答T细胞， 活化后凋亡，产生耐受。 耐受原的持续存在是维持耐受的首要因素. 机体不断产生新的免疫活性细胞，需要耐受原刺激。 有生命的耐受原可使已建立的免疫耐受不易消退。
五章免疫耐受
Introduction
概述
定义——对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应 细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫 应答的现象。
免疫耐受的特点：
特异性:只对特定抗原不应答，不影响整体免疫功能 记忆性
免疫耐受不同于免疫抑制
3
概述
期接触同种异型Ag致免 疫耐受现象
胚胎期嵌合体形成耐 受——天然免疫耐受动 物模型的发现
7
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 2. 胚胎期人工诱导的免疫耐受
8
9
思考：
为什么胚胎期接触抗原会导致耐受？
10
第一节 免疫耐受的形成及表现
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
同一抗原物质既可以是耐受原又可以是免疫原 T、B细胞活化需要辅助活化信号和生长分化因子，
5.抗原表位特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes):诱导Treg活化的表位.
鸡卵溶菌酶（hen egg lysosome, HEL): N端AA表位诱导Treg活化， C端AA表位诱导Th活化。
20
6、抗原变异 变 异 的 病 毒 抗 原 模 拟 病 原 体 抗 原 与 特 异 性 TCR 、 BCR 结合，但不能产生活化第一信号，细胞处于 免疫耐受状态。例：HIV,HCV。
先天免疫缺损，X射线、 免疫抑制药物，抗淋巴 细胞抗体
无
5
第一节 免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
胚胎期 自身或外来的抗原刺激
未成熟的T、B细胞
形成免疫耐受 出生后
对相同抗原不引起应答
6
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1. 胚胎期嵌合体形成
Owen观察 1945年首先报道在胚胎
否则可能表现为免疫耐受 抗原因素和机体因素影响免疫耐受形成和维持
11
第一节 免疫耐受的形成及表现
二、后天接 触抗原导致的免疫耐受
（一）抗原因素：
▪ 抗原剂量：低带耐受和高带耐受 ▪ 抗原类型及剂型 ▪ 抗原免疫途径 ▪ 抗原持续存在 ▪ 抗原表位特点 ▪ 抗原变异
（二） 机体方面的因素
12
1.抗原剂量
B细胞耐受 TI-Ag 大
较长（1-2周）
短（数周） 较难
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ18
2、抗原的类型及剂型 单体(monomer)、可溶性、分子量小、非聚合单体物质
（aggregate-free）易诱导耐受 。 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。
3. 抗原注射的途径
诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。
24
一、中枢耐受
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微 环境中发育，此间进行阴性选择
启动细胞凋亡，致克隆消除
减少出生后自身免疫病的发生
25
26
B细胞自身耐受的形成
未成熟阶段的B细 胞表面可表达完整 的mIgM分子。此 时若受到抗原的刺 激，易致膜受体交 联而产生负信号， 使B细胞不能进一 步分化成熟，形成 B细胞耐受性。
21
（二）机体因素
➢ 免疫系统成熟性：胚胎期最易、新生期次之、 成年期最难
➢ 遗传背景：动物种系（小鼠、大鼠）。 ➢ 抑制免疫功能易诱导免疫耐受（免疫抑制措施）：
全身淋巴组织照射(类似新生状态）， 抗淋巴细胞血清(anti-CD4/anti-CD8)， 环磷酰胺、环孢素A( cyclosporin A) 、糖 皮质激素等。
先天性(native)：免疫缺陷
Non specific
免疫无应答
获得性(acquired)：采取免疫抑制措施
specific
免疫耐受
4
免疫耐受与免疫抑制的区别
直接原因 诱生机制 特异性
免疫耐受 特异性免疫细胞被排除或 不能被活化 免疫系统未成熟，免疫力 减弱，抗原性状改变
针对特异抗原
免疫抑制
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍
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胸腺微环境
基质细胞缺陷——易 发生自身免疫性疾病， 如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性 选 择
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第二节 免疫耐受机制
一、中枢耐受
诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原 普遍存在的组织自身抗原 组织特异性抗原：也可表达在胸腺和骨髓基质细胞
意义——T、B细胞阴性选择使正常机体得以建 立针对自身抗原的中枢性免疫耐受
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第二节 免疫耐受机制
中枢耐受：
是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中， 遇自身抗原所形成的耐受。
外周耐受：
是指成熟的T及B细胞遇内源性或外源性抗原，不 产生正免疫应答，而显示免疫耐受。
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第二节 免疫耐受机制
一、中枢耐受 机制：克隆消除（clonal deletion)
TCR与基质细胞提呈的MHC:Ag高亲和性结 合，启动凋亡被清除，阴性选择。
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低带耐受与高带耐受主要特征比较
抗原量 参与细胞 产生的速度 持续的时间 抗原
低带耐受 小 T 快 长
TD-Ag
高带耐受 大
T、B 慢 短
任何抗原
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T细胞耐受与B细胞耐受的比较
耐受原 抗原剂量 耐候形成的诱导
耐受持续时间 耐受的形成
T细胞耐受 TD-Ag 小或大
较短（24小时）
长（数月） 较易
抗原剂量过低
不足以激活 T及B细胞
低带耐受
（ low-zone tolerance）
抗原剂量过高
诱导抑制性T细胞活化 抑制免疫应答
高带耐受 一般剂量越大诱导的耐受越 持久
（ high-zone tolerance ）
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1.抗原的剂量 (1)低带耐受（low zone tolerance）
抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的耐受。小 剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance） Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制性细胞 因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TI-Ag致T细胞 和B细胞耐受。
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克 隆 清 除 与 中 枢 免 疫 耐 受
Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize 1960
口服易致局部粘膜免疫，但诱导全身耐受,叫耐受分离 (split tolerance)。
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4.抗原在体内的持续时间
单纯被抗原反复刺激的特异性应答T细胞， 活化后凋亡，产生耐受。 耐受原的持续存在是维持耐受的首要因素. 机体不断产生新的免疫活性细胞，需要耐受原刺激。 有生命的耐受原可使已建立的免疫耐受不易消退。
五章免疫耐受
Introduction
概述
定义——对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应 细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫 应答的现象。
免疫耐受的特点：
特异性:只对特定抗原不应答，不影响整体免疫功能 记忆性
免疫耐受不同于免疫抑制
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概述
期接触同种异型Ag致免 疫耐受现象
胚胎期嵌合体形成耐 受——天然免疫耐受动 物模型的发现
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一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 2. 胚胎期人工诱导的免疫耐受
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思考：
为什么胚胎期接触抗原会导致耐受？
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第一节 免疫耐受的形成及表现
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
同一抗原物质既可以是耐受原又可以是免疫原 T、B细胞活化需要辅助活化信号和生长分化因子，
5.抗原表位特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes):诱导Treg活化的表位.
鸡卵溶菌酶（hen egg lysosome, HEL): N端AA表位诱导Treg活化， C端AA表位诱导Th活化。
20
6、抗原变异 变 异 的 病 毒 抗 原 模 拟 病 原 体 抗 原 与 特 异 性 TCR 、 BCR 结合，但不能产生活化第一信号，细胞处于 免疫耐受状态。例：HIV,HCV。
先天免疫缺损，X射线、 免疫抑制药物，抗淋巴 细胞抗体
无
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第一节 免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
胚胎期 自身或外来的抗原刺激
未成熟的T、B细胞
形成免疫耐受 出生后
对相同抗原不引起应答
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一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1. 胚胎期嵌合体形成
Owen观察 1945年首先报道在胚胎
否则可能表现为免疫耐受 抗原因素和机体因素影响免疫耐受形成和维持
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第一节 免疫耐受的形成及表现
二、后天接 触抗原导致的免疫耐受
（一）抗原因素：
▪ 抗原剂量：低带耐受和高带耐受 ▪ 抗原类型及剂型 ▪ 抗原免疫途径 ▪ 抗原持续存在 ▪ 抗原表位特点 ▪ 抗原变异
（二） 机体方面的因素
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1.抗原剂量
B细胞耐受 TI-Ag 大
较长（1-2周）
短（数周） 较难
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ18
2、抗原的类型及剂型 单体(monomer)、可溶性、分子量小、非聚合单体物质
（aggregate-free）易诱导耐受 。 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。
3. 抗原注射的途径
诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。