作用于钾通道的药物

钾通道药物的分类
根据药物的化学结构及药理特性分
钾通道开放剂 钾通道阻滞剂：
钾通道开放剂分类
1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。 2 胍 / 硫脲类衍生物，吡那地尔等。 3 吡啶衍生物，尼可地尔等。 4 嘧啶类 ，米诺地尔。 5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。 6 硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。 7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine 。 8 脂肪酸类，埃他卡林。 9 烟酰胺类。
它们是 Ik 、Ik1 、Ik ATP、 IKCa
调节这些通道开关的主要因素： 有膜电位、各种离子、药物； 其中膜电位在血管张力的调节中起 主要作用，膜电位的变化直接影响 血管直径的变化
Ik ATP
在血管，K ATP 对药物更为敏感，它是某些扩血管物 质（CGRP、 PG12、VIP 、NO）及抗高血压药物 作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细 胞膜超极化而发挥扩管降压作用。
用途及应用前景
1 高血压： 2 心绞痛、心肌梗死： 3 哮喘 ：4 膀胱激惹综合征： 5 慢性闭塞性动脉疾病： 6 脑动脉痉挛 ： 7 癫痫：8 阳痿 ： 9. 秃发: 10.离子通道病:
1 高血压 ：
选择性开放血管平滑肌细胞膜的钾道（IKATP） ，K＋外流，细胞膜超极化，抑制钙通道和胞内钙
加慢性股动脉结扎大鼠的血流量和腓肠 肌的氧张力，表明它们均能增加组织的 营养性血流量。用于治疗间歇性跛行。
6 脑血管痉挛 ：
能部分逆转脑血管痉挛及蛛网膜下腔出 血（SAH）所致基底动脉的收缩。 SAH 使脑动脉长期除极，导致血管痉挛。尼 可地尔对犬蛛网膜下腔出血后的脑血管 痉挛有确切的疗效。松弛痉挛状态的脑 血管。
apamin （nM）b scyllatoxin （nM） curare (μ M ) b
Kca 在缺血性脑损伤中的作用
缺血早期的代偿机制，Kca持续激活，超极化， Na+、 Ca2 通道关闭，减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放, 降低ATP消耗, 避免损伤事件的发生。
随着缺氧时间延长, Na+-K+泵功能障碍,破坏胞内、外离 子稳态,出现Na+、Ca2+通道的病理性开放,继而导致胞 内钙超载、兴奋性氨基酸释放、自由基产生,最终造成
KATP 与脑卒中
在急慢性缺血致能量障碍时，脑是最容 易受影响的器官，几分钟的缺血就可导 致结构破坏和功能的丧失。 缺血使突触前膜KATP 激活，降低神经末 梢除极程度，减少谷氨酸释放减轻其兴
奋性毒性作用；突触后膜KATP降低谷氨
酸诱发的钙超载，细胞坏死和凋亡的启 动。 神经元KATP的开放是机体抗脑缺血性损 伤重要的内源性保护机制。开放剂加强 这一保护机制。如埃他卡林可减少脑卒 中型SHR的死亡率。延长存活时间，改
7抗癫痫 ：
对癫痫也具有预防性治疗作用。 在癫痫动物模型 上，克罗卡林可提高由肥大细胞脱颗粒肽（mast cell degranulating peptide, MCD）诱导的癫痫 发作的阈值，如先给于PCOs，则可完全抑制MCD 诱发的癫痫发作。也能减少遗传性癫痫的发作。能 降低豚鼠海马脑片兴奋性突触后电位的幅度和降低 局部总峰形电位。
其他
开放骨骼肌及消化道平滑肌的细胞膜上的 IK ATP，改善组织血流量、减少能量消耗 及增强抗氧能力等作用。
中枢钾通道IK
可能是治疗痴呆的潜在药物靶点。
痴呆者其神经元处于抑制状态或兴奋性降低， 受损的大鼠痴呆模型其脑神经元 IK 都有明显 增加 (痴呆模型，用scopolamine,慢性脑缺 血，损毁前脑胆碱能神经元等), 在海马及皮 层中发生特异性病理改变，如 mRNA、蛋白 表达、通道电流均发生变化。
及老人更为普遍。 克罗卡林及吡那地尔可取消肥厚膀胱逼尿肌条的
自发性活动，降低肌张力，而不影响对透壁神经 刺激的反应。 对大鼠排尿不稳定的模型，可明显降低膀胱自发 性收缩，而对膀胱容量、基础压或壁的顺应性及 排尿能力均无影响。
5 慢性闭塞性动脉疾病
吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔对慢性 闭塞性动脉病的动物有治疗作用，可增
1心肌：
开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长 APD的作用, 用于治疗LQTs，并能增加静息 电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳 定，因而可减少心律失常的发生。
开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常 的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易 发生。
二、血管平滑肌钾通道
在动脉至少有四种类型的钾通道，
在复灌中KOC 可保护心肌，激活IKATP，致钾外流,减少 Ca 内流，减少ATP 消耗，减慢缺血性损伤,降低梗死面 积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。
NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导
心IPC保护。
mitoKATP
参与介导缺血预适应的钾通道为sarc KATP
作用于钾通道的药物
2004 ·12
离子通道是药物靶标之一。 钾通道是种类最多，最为 复杂的的一类离子通道。 广泛存在于各种兴奋性和 非兴奋性组织的细胞膜上。
钾通道
发挥着重要的功能， 如 维持细胞的膜电位 、 心肌细胞AP时程的长短、
胰岛素、生长激素的分泌、 神经递质的释放、 血管扩张、 调节骨骼肌的兴奋性、 参与毛发生长、 肾小管上皮细胞钾离子再循环
8 阳痿 ：
吡那地尔、克罗卡林等可抑制 兔海绵体组织自发性收缩活动 及由电刺激或 NE 引起的收缩，
开放药有解痉作用，对男性勃起 功能障碍有效。 对阳痿可能比罂粟碱的疗效为佳。
9. 秃发
米诺地尔促进毛发生长，对雄激素所致遗传性秃发、 斑秃、遗传性稀毛症有效。实验发现： 可增加培养毛囊的存活。局部用 2% 溶液，对年龄在 18～ 50 岁之间的男性秃发者治疗1年，明显增加患者 头发的数量，组织学也证明其能增加毛干的直径，与 非那雄胺（finasteried, 选择性Ⅱ型5α-还原酶抑制 药，可抑制睾丸酮转变为二氢睾丸酮）合用其效果优 于单用，但尚未应用于人。 2%及5%分别在1988和1997年获FDA批准上市。 2次/日，刚洗过头者，应将头发吹干后再用。
3 哮喘
PCOs 通过开放钾通道使气道平滑肌松弛， 克罗卡林和吡那地尔对组胺、前列腺素F2α 、 白三烯所致的离体气管的收缩均有松弛作用。 同时亦抑制气道的高反应性（特异性及非特 异性刺激）治疗哮喘。
4 膀胱激惹综合征：
膀胱逼尿肌收缩异常是尿频、尿急、尿失禁的常
见原因，尤其在尿道部分阻塞和膀胱肥厚的患者
（细胞膜上）和mitoKATP （线粒体膜上
mitochondrial KATP channel), 后者与缺血 预适应关系最为密切。在心肌保护中可能 发挥着更重要的作用。 PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、 肝、肾及骨骼肌等
mitoKATP通道与心肌保护
二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用， 开放mitoKATP的效能较其开放sarcKATP通道的效 能强2000倍，用量明显小于开放sarcKATP的量, 为mitoKATP通道的特异性激活剂。且该保护作 用能被mitoKATP的特异性阻断剂5-H D(5-羟基 葵酸)所抑制。
相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内 皮素、血管紧张素等则通过抑制KATP通道，使细胞 膜去极化而致血管收缩。
KCa通道
特性
通道类型

BK ,maxi K（ 高） IK （中）
SK（ 低电导）
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加通道的开放概率。通过开放钾通道，使血 管扩张而降低心脏前后负荷，对心脏而言， 可降低心肌耗氧量，冠状动脉扩张，以上作 用在缺血时表现尤为突出。
2 血管：
2）可松弛外周动脉、外周静脉、冠状血管、肺血 管及脑血管，可减弱门静脉的自发性活动,促进 86Rb+ 外流。
对激动剂如NE、AngII、TXA2 类似物U46619、PGF2α、 KCl等所致收缩均有抑制作用，但对NE所致收缩的 抑制作用大于对、 KCl所致收缩的抑制作用，
激活通道的 1~10 μ M
500~900μ M 50~900μM
[Ca2+]I 浓度
电压依赖性 有
无
无
单通道电导a 00~250 PS 20~80pS
4~20pS
阻滞剂
卡利蝎毒素（nM）b -KTxc (nM）
iberiotoxin（nM） clotrimazole （nM）
TEA (< 1 mM)
神经元的变性和死亡。所以钾通道开放剂的早期使用
正日益受到人们的重视。
KCa、Kv、L型钙通道相互作用示意图
压力及缩血管物质
4AP
膜去极化＋
TEA，CTX
电压依赖性 钾通道开放
_
抑制 兴奋
电压依赖性 钙通道开放
钙拮抗药
细胞内 钙离子增加
钙依赖性 钾通道开放
平滑肌张力增加 血管收缩
2 血管：
1）血管扩张作用： 多数KOC 均能降低ATP对IKATP 的亲和力，增
9. 秃发
米诺地尔治疗遗传性秃发、斑秃、遗传性稀毛症。 机制：
1 激活皮肤乳头细胞膜的受体，诱导生长因子如 IGF-1、VEGF、HGF（肝细胞生长因子）的释放， 增强IGF-1、HGF等因子的作用;
2 开放血管平滑肌细胞膜上与SUR相偶联的Kir 6.0，扩张毛发滤泡小动脉、增加皮肤乳头的血流；
释放，胞浆钙降低，扩管降压，如克罗卡林、 吡那地尔、米诺地尔和二氮嗪等。其中米诺地尔 在降压的同时致心肌肥厚，临床应用不多。