第三章药物合成工艺中的绿色化学-3

第四节 无溶剂有机合成及其在药物 合成工艺中的应用
在一个需求持续增加、人口过剩的世界中，废弃物的防止和 环境的保护是主要的需求。当前社会热点是提倡绿色化学、 低碳生活，合成化学将为此继续开发各种各样的新技术，以 获得最好的产品的同时对环境的影响最小。无溶剂有机合成 就是其中最具有前景的途径之一。 无溶剂有机反应最初被称为固态有机反应,因为它研究的对象 通常是低熔点有机物之间的反应。反应时,除反应物外不加溶 剂,固体物直接接触发生反应。实验结果表明,很多固态下发生 的有机反应,较溶剂中更为有效和更能达到好的选择性。因 此,90年代初人们明确提出“无溶剂有机合成”,它既包括经典 的固—固反应,又包括气—固反应和液—固反应。
绿色化学又称环境友好化学，它的主要特点是：
1.充分利用资源和能源，采用无毒、无害的原料； 2.在无毒、无害的条件下进行反应，以减少废物向环境排放； 3.提高原子的利用率，力图使所有作为原料的原子都被产品所 消纳，实现“零 排放”； 4.生产出有利于环境保护、社区安全和人体健康的环境友好的 产品。
第一节 绿色化学的原则和常用手段
第三节 水溶剂有机合成及其在药物 合成工艺中的应用
一、有机合成反应以水为介质的优点
（1）水是与环境友好的绿色溶剂； （2）与其它溶剂相比水在地球上分布广,来源丰富,价格便宜； （3）水不会着火,安全可靠； （4）反应的处理和分离容易,可循环使用； （5）为反应提供了新的分子环境，有可能造成不同于传统溶 剂的新的反应，例如反应物中有的官能团在传统溶剂中需要 保护的，以水为介质时可能不用保护也可以，从而缩短合成 路线。
3 无溶剂有机反应的优点和不足
3. 1无溶剂合成的优点：
(1) 低污染、低能耗、操作简单 (2) 较高的选择性 (3) 控制分子构型 (4) 提高反应效率
3.2 无溶剂有机合成的不足
无溶剂有机合成也有其固有的缺点,特别是对以往使 用有机溶剂较为普遍的固体物质参与的反应,会存在如 下一些问题:
(1) 并非所有有机反应都能在无溶剂条件下进行,因为固体反应 物粉末混合时,异种分子间难以接近到一个小距离(如< 1nm) , 碰撞几率降低;需要进一步研究采用什么方法促进反应的进行。
有机合成反应在有机溶剂中进行几乎是常识,但进入二十一世 纪的今天，对有机溶剂对环境的污染，几乎是不能容忍的。 而自然界中的有机物，都是在生命过程中以水为介质合成的， 这种合成对生态环境不造成污染。在生态环境保护形势日益 严重的今天，研究把在有机溶剂中进行的有机合成反应改为 以水为介质进行，应当是很自然的事。 水介质中的有机反应具有分离简单、产率高、选择性好、污 染少且无毒、价廉等优点，使得水溶剂中的有机合成反应受 到人们的重视，研究的重点是以水作为溶剂实现有活性的杂 环化合物的合成，并加以放大，实现工业化。
一、绿色化学的原则
●防止污染优于污染形成后处理。 ●设计合成方法时应最大限度地使所用的全部材料均转化到最 终产品中。 ●尽可能使反应中使用和生成的物质对人类和环境无毒或毒性 很小。 ●设计化学产品时应尽量保持其功效而降低其毒性。 ●尽量不用辅助剂，需要使用时应采用无毒物质。 ●能量使用应最小，并应考虑其对环境和经济的影响，合成方 法应在常温、常压下操作。
●最大限度地使用可更新原料。 ●尽量避免不必要的衍生步骤。 ●催化试剂优于化学计量试剂。 ●化学品应设计成使用后容易降解为无害物质的类型。 ●分析方法应能真正实现在线监测，在有害物质形成前加 以控制。 ●化工生产过程中各种物质的选择与使用，应使化学事故 的隐患最小。
二、绿色化学常用手段
1.原子经济性 l991年，Trost首先提出了原子经济性(Atomic economy 的概念， 即原料分子中究竟有百分之几的原子转化成了产物。理想的原 子经济反应是原料分子中的原子百分之百地转变成产物，无副 产物或废物的生成。实现废物的"零排放"(Zero emission)。对 于大宗基本有机原料的生产来说，选择原子经济反应十分重要。
3.采用无毒、无害的催化剂 4.采用无毒、无害的溶剂 5.利用可再生的资源合成化学品 6.环境友好产品 7.简化反应步骤，减少污染排放，开发新的合成工艺 8.提高烃类氧化反应的选择性 9.物理方法促进化学反应 10.运用高效的多步合成技术
绿色化学是一门新的交叉学科，它的内涵、原理、目标和研 究内容需要不断地充实和完善。绿色化学具有广阔的发展前 景，它的发展对保持良好的环境、社会和经济的可持续发展 都有重要的意义，应该得到充分重视和大力支持。将成为21 世纪化学界研究的重要课题。
2.Aldol缩合反应
OSiMe
PhCHO H2O
O
H
OH
Ph
O
H
OH
Ph
15%
3.Darzens缩合反应
O
15% N aO H C lC H 2C N
85%
O C N
（二）亲核加成 1.Michael加成反应
O
PhCH2CN
Ph
Ph
O
NC Ph
Ph Ph
2.Reformatsky反应
B r
C O 2H
第一节 概述
1990年，美国通过了一个“防止污染行动”的法令。 1991年，“绿色化学”由美国化学会（ACS）提出并成为美国环 保署（EPA）的中心口号，并立即得到了全世界的积极响应。 1996年，美国设立了“绿色化学挑战奖”，以表彰那些在绿色 化学领域中做出杰出成就的企业和科学家。 1999年英国皇家化学会创办了第一份国际性《绿色化学》杂志， 标志这绿色化学成为学科的前沿。 2000年，日本也制定了新阳光计划。在环境技术的研究与开发 领域，确了环境无害制造技术、减少环境污染技术和二氧化碳 固定与利用技术等绿色化学的内容。
二、水溶剂有机合成类型
（一）缩合反应
1.Knoevenagel缩合反应
O O
RCHO
O O
H2O 75℃ ,2h
O O
R HC O
O
R1 OH
R2
CHO
R3
COO R COO R
K S F ,H 2 O 1 0 0 ℃ ,2 4 h
R1
O
O
R2
CO OR
R3
R = H ,E t
香豆素-3-羧酸及其酯
O
O
Zn,△
O
T H F/H 2O ,47—98%R 1
R 1
R 2
R 2
（三）Diels-Alder反应
O
H COMe
endo
endo/exo=22.5
H
exo
COMe
（四）偶合反应
OH
X
B
HO
R
R
2molPd% KOH(aq),25℃
R1
R1
R=H、-CH3、-CH3等,R1=H、CH3、OCH3等,X=I、Br。
Komiya研究开发了在固态熔融的状态下。采用双酚A和碳酸二 甲酯聚合生产聚碳Biblioteka Baidu酯的新技术。它取代了常规的光气合成 路线。并同时实现了两个绿色化学目标。一是不使用有毒有 害的原料，二是由于反应在熔融状态下进行。不使用作为溶 剂的可疑的致癌物一甲基氯化物。
关于代替剧毒氢氰酸原料， Monsanto公司从无毒无害的二乙 醇胺原料出发。经过催化蜕氢。开发了安全生产氨基二乙酸 钠的工艺，改变了过去的拟氨、 甲醛和氢氰酸为原料的二步 合成路线。并因此获得了1996年美国总统绿色化学挑战奖中 的变更合成路线奖。
无毒无害原料， 可再生原料
原子经济反应， 高选择性反应
无毒无害原料， 可再生原料
无毒无害催化剂
无毒无害溶剂
绿色化学示意图
1995年，中国科学院化学部确定了《绿色化学与技术》的院士 咨询课题。 1996年，召开了“工业生产中绿色化学与技术”研讨会，并出 版了《绿色化学与技术研讨会学术报告汇编》。 1997年，国家自然科学基金委员会与中国石油化工集团公司联 合立项资助了“九五重大基础研究项目”“环境友好石油化工 催化化学与化学反应工程”；中国科技大学绿色科技与开发中 心在该校举行了专题讨论会，并出版了《当前绿色科技中的一 些重大问题》论文集；香山科学会议以“可持续发展问题对科 学的挑战---绿色化学”为主题召开了第72次学术讨论会。 1998年，在合肥举办了第一届国际绿色化学高级研讨会；《化 学进展》杂志出版了《绿色化学与技术》专辑；哈尔滨工业大 学、四川大学、华南理工大学、浙江工业大学、贵州大学等高 等院校相继成立了绿色化学与技术研究中心。
药物合成工艺中的绿色化学
背景
化学在为人类创造财富的同时，给人类也带来了危难。而每 一门科学的发展史上都充满着探索与进步，由于科学中的不 确定性，化学家在研究过程中不可避免地会合成出未知性质 的化合物，只有通过经过长期应用和研究才能熟知其性质， 这时新物质可能已经对环境或人类生活造成了影响。 传统的化学工业给环境带来的污染已十分严重，目前全世界 每年产生的有害废物达3亿吨～4亿吨，给环境造成危害，并 威胁着人类的生存。严峻的现实使得各国必须寻找一条不破 坏环境，不危害人类生存的可持续发展的道路。化学工业能 否生产出对环境无害的化学品？甚至开发出不产生废物的工 艺？
1 背景
“绿色”化学的一个极其重要的目标是摒弃有机合成中的挥 发性有机溶剂。无溶剂有机反应使合成更加简单，节省能 量，并防止了废弃物、危害及毒性。
2 无溶剂反应的操作方法
无溶剂反应机理与溶液中的反应一样,反应的发生起源于两个反 应物分子的扩散接触,接着发生反应,生成产物分子。此时生成的 产物分子作为一种杂质和缺陷分散在母体反应物中,当产物分子 聚集到一定大小,出现产物的晶核,从而完成成核过程,随着晶核的 长大,出现产物的独立晶相。无溶剂反应主要采用如下方法: (1) 室温下,用研钵粉碎、混合、研磨固体反应原料即可反应； (2) 将固体原料搅拌混合均匀之后或加热或静置即可,加热时既可 采用常规加热亦可用微波加热的方法； (3) 用球磨机或高速振动粉碎等强力机械方法以及超声波的方法； (4) 主- 客体方法,以反应底物为客体,以一定比例的另一种适当分 子为主体形成包结化合物,然后再设法使底物发生反应,这时反应 的定位选择性或光学选择性等都会因主体的作用而有所改变或改 善,甚至变成只有一种选择。
在固体状态下进行Pinacol 重排反应,条件温和,选择 性高,迁移基团与所用的酸有关。避免了通常在浓硫 酸中加热反应的强烈条件。
布洛芬的原合成工艺
H2/Pd——C
CO,Pd
O
OH
COOH
布洛芬绿色合成新工艺 BHC公司获得了1997年美国“总统绿色化学挑战奖”。已采用原子经济性反应有 丙烯氢甲酰化制丁醛、甲醇羰基化制乙酸、乙烯或丙烯的聚合、丁二烯和氢氰酸 合成己二腈等。
2.采用无毒、无害的原料
为使制得的中间体具有进一步转化所需的官能团和反应性，在 现有化工生产中仍使用剧毒的光气和氢氰酸等作为原料。为了 人类健康和社区安全。 需要用无毒无害的原料代替它们来生 产所需的化工产品。 在代替剧毒的光气作原料生产有机化工原料方面。 Riley等报 道了工业上已开发成功一种由胺类和二氧比碳生产异氰酸酯的 新技术。在特殊的反应体系 中采用一氧化碳直接羰化有机胺 生产异氰酸酯的工业化技术也由Manzer开发成功。Tundo报道 了用二氧化碳代替光气生产碳酸二甲酯的新方法。
(2) 有些无溶剂反应是在熔融状态下进行,反应体系具 有流动性;但有些无溶剂反应在固体状态下进行,反应系 统无流动性,反应放出的热量难以散失,大规模的生产比 较困难。 (3) 如果反应不是定量完成,仍有分离问题,又有可能使用 有机溶剂。
4 无溶剂固态有机反应举例
4.1 重排反应 ----Pinacol 重排
绿 色 化 学 （ green chemistry ） 又 称 为 环 境 无 害 化 学 （ environmentally benign chemistry ） 、 环 境 友 好 化 学 （ environmentally friendly chemistry ） 或 清 洁 化 学 （ clean chemistry），在制造和应用化学产品时应有效利用(最好可再生) 原料，消除废物和避免使用有毒的和危险的试剂和溶剂。用化 学原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染；反应物的 原子全部转化为期望的最终产物。 绿色化学的最大特点是在始端就采用预防污染的科学手段，因 而过程和终端均为零排放或零污染。世界上很多国家已把“化 学的绿色化”作为新世纪化学进展的主要方向之一。