遗传代谢筛查现状及诊治进展_20140927

有机酸血症（14种）
甲基丙二酸血症 ( MMA ) 丙酸血症 ( PA ) 异戊酸血症 (IVA ) 戊二酸血症I型 (GA-I) 生物素酶缺乏症(BTD) 全羧化酶合成缺乏症 (HOSD) 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 (3-MCC ) 3-甲基戊烯二酰辅酶A 水解酶缺乏症 ( 3-MCH 〕 3-羟 -3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症 (3-HMG ) -酮硫解酶缺乏症 (BKT) 2-甲基 -3羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 (MBD) 丙二酸血症(MA) 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症(MHBD) 异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症(IBD) C3, C3/C2 C3, C3/C2, Gly C5, C5/C2 C5DC, C5DC/C8 C5-OH, C3, C5OH/C3 C5-OH, C5OH/C3 C5-OH, C5OH/C3 C5-OH, C5OH/C3 C5-OH, C5OH/C3 C5-OH, C5:1 C5-OH C3DC C5 C4
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国内串联质谱应用单位 （医院，非筛查）
北京市：北京儿童医院、八一儿童医院 广东省：广州市妇女儿童中心、中山六院、深圳市 儿童医院 湖北省：同济医院 成都市：华西二院 陕西省：西安市儿童医院，西京医院 江苏省：南京儿童医院 辽宁省：盛京医院 吉林省：吉大一院 云南省：云南省人民医院 江西省：江西省儿童医院
正常 代谢 途径
遗传代谢病发病机制
酶
代谢物（A）
辅酶（C） 代谢物 （ A1） 代谢物 （ A2） 代谢物 (C1) 代谢物 (C2)
代谢物（ B）
异 常 代 谢 途 径
代谢物 (B1) 代谢物 (B2)
遗传性代谢病的分类
氨基酸代谢病：苯丙酮尿症、枫糖尿病、酪氨酸血症、同型 胱氨酸尿症，非酮性高甘氨酸血症 尿素循环障碍：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症、 精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症等 有机酸代谢病：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、 戊二酸血症、多种羧化酶缺乏症等 脂肪酸代谢(氧化)病：短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢 酶缺乏症，原发性肉碱缺乏症等 糖代谢病：糖原累积病、 G6PD缺乏症、半乳糖血症等 溶酶体贮积症：粘多糖病、戈谢病、尼曼皮克病等 其他：先天性肾上腺皮质增生症、肝豆状核变性等
采用血滤纸片作为检测样品，易于采集及递送，节省时 间和成本
Leabharlann Baidu
筛查疾病确诊方法
结果显著异常即可诊断疾病：HPA,MSUD,Citrin蛋白 缺乏症,MMA,PA,IVA,GA-I,MCD,MACD,MADD，CUD等 部分疾病需要MSMS及GCMS联合诊断：MMA、PA、MCD、 OTCD、酪氨酸血症等 结果轻度异常确诊依据：基因突变检测，酶活性测定 及其他实验室检查 临床患者：需要结合临床表现
上海市：新华医院、儿童医院、儿科医院 浙江省：浙江儿童医院 北京市：北京市妇幼 广东省：广州市妇幼、广东省妇幼深圳市妇幼、佛山妇幼、东莞妇幼、 中山市妇幼 山东省：济南市妇幼、青岛市妇幼、潍坊市妇幼、烟台妇幼、泰安妇幼 广西自治区：广西妇幼、柳州妇幼 重庆市：重庆市儿童医院 河南省：河南妇幼 陕西省：陕西省妇幼 湖南省：湖南省妇幼；福建省：泉州市妇幼
遗传性代谢病的临床表现 （成人期）
神经科，肌病，肌无力 精神科：精神分裂症，心理异常 肾脏科：肾病 产科：孕妇肉碱缺乏
遗传代谢病常规实验室检查异常
难治性酸中毒 反复低血糖 长期贫血 肝功能异常 高氨血症 血乳酸增高 肌酸激酶显著增高 长期尿酮体阳性 血脂、胆固醇增高 胆汁酸增高 甲胎蛋白增高
串联质谱在遗传代谢病筛查 及检测中的应用
串联质谱在新生儿筛查中 的应用概况
北美洲：美国、加拿大 欧洲：德国、英国、法国、荷兰、奥地利、捷克、 葡萄牙、意大利等 大洋洲：澳大利亚、新西兰 亚洲：日本、韩国、中国、沙特阿拉伯、新加坡、 泰国、菲律宾、印度
国内串联质谱应用单位 （筛查中心）
串联质谱技术的优点
检测病种多：
可在 2分钟内检测出45种遗传代谢病。适合大规模遗传代谢病筛 查和临床疑似患儿的诊断性检测。
准确的检测结果和极低的假阴阳性率
由于串联质谱同时检测数十种参数，可计算各种参数间的比值， 这样通过检测参数及参数间比值水平的高低，对相关疾病的诊断准 确性提高，显著降低假阳性率和假阴性率。
为什么要进行新生儿遗传代谢病 筛查？？
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遗传性代谢病的临床表现 （新生儿期）
喂养困难，食奶少，呕吐，腹泻，体重不增 少动，嗜睡，抽搐 黄疸延迟消退 肌无力或肌张力增高 皮肤大片状皮疹 肝肿大
遗传性代谢病的临床表现 （婴幼儿及儿童期）
急性期（感染诱发）：嗜睡，昏迷，抽搐，酸中毒，猝死 神经系统：发育落后（智力、运动、语言），抽搐，肌无力或肌张 力增高，精神、心理症状 消化系统：喂养困难，进食少，反复呕吐、腹泻，黄疸，肝脾肿大 心脏：心肌肥大，肥厚性或扩张型心肌病 骨骼：畸形，佝偻病 肌肉：肌无力（抬头晚，走路晚，易疲劳） 肾脏：肾病 皮肤与头发：头发黄，肤色浅或深；皮肤大片状皮疹，黄色瘤 容貌：大头或小头畸形，面容异常
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脂肪酸 氧化代谢性疾病（14种）
原发性肉碱缺乏症(PSD) 肉碱棕榈酰转移酶缺乏症 I型 , II型 (CPT I; CPT II) 肉碱 /酰基肉碱移位酶缺乏症 ( CACT) 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 ( VLCAD) 长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 ( LCAD) 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 (MCAD) 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 ( SCAD) 极长链 -3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 ( LCHAD) 短链 -3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 (LCHAD) 多种酰基辅酶A功能脱氢酶缺乏症 (MADD, GA II) 2,4-二烯酰辅酶A脱氢酶缺乏症(De-Red) 中链 3-酮酰基辅酶A硫解酶缺乏症(MCKAT) 乙基丙二酸脑病(EMA) 线粒体三功能蛋白缺乏症（ MTP, TFP) C0降低 C16,C14,C12,C0 C16,C14,C12,C0 C14:1, C16,C14,C12 C14:1, C16,C14,C12 C8,C10 C4 C14-OH,C16-OH C4-OH 多种酰基肉碱增高 C10:2 C3DC, C6DC,C8DC C4 多种酰基肉碱增高
串联质谱检测结果
60余种氨基酸和酰基肉碱 40余个氨基酸或酰基肉碱之间的比值 筛查或检测45种疾病

串联质谱检测结果分析 （氨基酸增高）
甲硫氨酸：Citrin蛋白缺乏症，酪氨酸血症，继发于肝功能损伤， 高甲硫氨酸血症，同型半胱氨酸血症 苯丙氨酸：苯丙酮尿症（包括四氢生物蝶呤缺乏症） 酪氨酸： Citrin蛋白缺乏症，酪氨酸血症，继发于肝功能损伤 亮氨酸、缬氨酸：枫糖尿病 瓜氨酸：Citrin蛋白缺乏症，瓜氨酸血症-I型，精氨酸琥珀酸尿症 精氨酸：精氨酸血症，Citrin蛋白缺乏症 甘氨酸：丙酸血症，甲基丙二酸血症，非酮性高甘胺酸血症 多种无关联氨基酸增高：静滴氨基酸，非特异性改变
遗传代谢筛查现状 （多病种筛查）
串联质谱技术：一次实验可筛查45种疾病（目前正 在广泛应用） 基因筛查技术：一次实验可筛查数十种至数百种疾 病（是将来发展的方向）
串联质谱技术
( tandem mass spectrometry，MS/MS)
质谱仪：通过检测物质的质量与电荷比(m/z)，对物 质进行定性和定量的分析仪器 串联质谱仪：由两个质谱串联而成二级质谱
遗传代谢病常规辅助检查
B超检查：肝，脾肿大 心脏彩超：心肌肥厚，心脏扩大，二尖瓣返流 头颅核磁共振：脑发育不良，脑白质变性，脑沟及 脑池增宽，脑积水 脑电图：异常脑电图
遗传性代谢病的危害
神经系统：发育落后（智力、运动、 语言），抽搐，失明，失聪 营养不良 肌无力 肝、肾功能损害 死亡：死亡率很高 患者家庭经济及心理负担 社会负担
串联质谱检测结果分析 （酰基肉碱降低）
C0(游离肉碱)及多种酰基肉碱显著降低：原发性肉碱缺乏症，继 发性肉碱缺乏症 C0降低，其他酰基肉碱正常：继发性肉碱缺乏
氨基酸代谢性疾病（17种）
高苯丙氨酸血症 (HPA) 鸟氨酸氨甲酰磷酸转移酶缺乏症（OTCD） 酪氨酸血症 I、II、III型(Tyrosinemia) 枫糖尿病 ( MSUD) 瓜氨酸血症-I、II型(Citrullinemia I、II) 精氨琥珀酸尿症(Argininosuccinic Aciduira， ASA) 精氨酸血症(Arginasemia) 同型胱氨酸尿症 ( Homocystinuria) 高甲硫氨酸血症(Hypermethioninemia) 组氨酸血症(Histidinemia) 高脯氨酸血症 (Hyperprolinemia) 高鸟氨酸血症(Hyperornithinemia) 非酮性高甘氨酸血症（ Nonketotichyperglycinemia） 高鸟氨酸血症、高氨血症、同型瓜氨酸尿症综合症 Phe, Phe/Tyr Cit Tyr, Met Leu, Val Cit ASA,Cit Arg Met Met His Pro Orn Gly Orn, Cit
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串联质谱检测结果分析 （氨基酸降低）

串联质谱检测结果分析 （酰基肉碱增高）
C0(游离肉碱)：肉碱棕榈酰转移酶-I缺乏症，继发于肝功能损伤， 继发于口服或静滴左卡尼丁 C3 (丙酰肉碱 )：甲基丙二酸血症，丙酸血症，多种酰基辅酶A羧化 酶缺乏症 C4 (丁酰肉碱 )：短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，乙基丙二酸脑病 C4OH(3-羟基丁酰肉碱)：酸中毒，短链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺 乏症 C5 (异戊酰肉碱)：异戊酸血症， 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 C5OH(3-羟基异戊酰肉碱)：多种羧化酶缺乏症，3-甲基巴豆酰辅 酶 A羧化酶缺乏症，3-甲基戊烯二酸尿症，3-羟-3甲基戊二酸尿症
遗传代谢筛查现状及诊治进展
韩连书 xhhanls@163.com
上海交通大学医学院附属新华医院，上海市儿科医学研究所 小儿内分泌/遗传科
主要内容
遗传代谢病简介 遗传代谢病筛查现状 串联质谱技术简介 串联质谱在遗传代谢病筛查及检测中 的应用 遗传代谢病诊治进展
遗传代谢病简介
（ Inherited Metabolic Disorders， IMD） 基因突变导致维持机体正常代谢所必需的某些酶、受 体或载体等缺乏发生的疾病 多为单基因遗传病。 大部分属于常染色体隐性遗传病，部分属于伴性遗传 遗传代谢病病种繁多，目前已发现近 3000余，单病发 病率低，但总体发病率可达活产婴儿的1／500。
甲硫氨酸：同型半胱氨酸血症 瓜氨酸：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，氨甲酰磷 酸合成酶缺乏症 多种氨基酸降低：继发于营养不良
串联质谱检测结果分析 （酰基肉碱增高）
C5DC(戊二酰肉碱)：戊二酸血症-I型，多种酰基辅酶A脱氢酶缺 乏症 C8 (辛酰肉碱 )：多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，中链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症 C10 (葵酰肉碱)：多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 C12、 C14、C16、C18：继发于肝功能损伤，多种酰基辅酶A脱 氢酶缺乏症，肉碱棕榈酰转移酶-II缺乏症 C12、 C14、C14:1、C16：C18：多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏 症，极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
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新生儿遗传代谢病筛查的目的
早诊断：使一些遗传代谢病患儿在出生后几天 内得到诊断 早治疗：使一些遗传代谢病患儿及早得到治疗 改善预后：使一些遗传代谢病患儿及早治疗后 避免残疾的发生，或减轻残疾的程度
遗传代谢筛查现状 （单病种筛查）
苯丙酮尿症：苯丙氨酸（美国1961,国内1981 先天性甲低：促甲状腺素（日本1975，国内1981） 全国2013年211个筛查中心，苯丙酮尿症及甲低的筛查 率达到86%；苯丙酮尿症患病率1/1万，甲低1/2000 G6PD缺乏症：G6PD酶活性 先天性肾上腺皮质增生症：17-羟孕酮 地中海贫血：异常血红蛋白