核苷酸代谢

核苷酸代谢

教学目标：

1.熟悉核酸的酶促降解(核酸酶的种类，嘌呤和嘧啶的分解及代谢终产物)。

2.掌握核苷酸生物合成的基本途径及特点(嘌呤核苷酸从头合成的原料、途径、产物、调节和抗代谢物;嘧啶核苷酸从头合成的原料、途径、产物、调节和抗代谢物)。

3.了解核苷酸合成的补救途径和脱氧核苷酸的合成。

导入：核苷酸是核酸的基本结构单位，具有多种重要的生理功能。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，一般不作为营养必需物质。食物中的核酸多以核蛋白的形式存在，受胃酸作用，分解成核酸与蛋白质;核酸经胰液和肠液各种水解酶的作用逐步水解，食物来源的嘌呤和嘧啶极少被机体利用。本章重点讨论核苷酸在体内的合成。

第一节核酸的酶促降解

一、核酸酶类

动物可以分泌水解酶类来分解食物中的核蛋白和核酸类物质，植物一般不能消化体外的有机物质。但所有生物细胞都含有与核酸代谢有关的酶类。

核酸酶作用核酸链的磷酸二酯键产生寡聚核苷酸和单核苷酸。按作用底物分为核糖核酸酶(RNase)和脱氧核糖核酸酶(DNase);按作用部位有核酸内切酶和核酸外切酶;在细菌中存在一类能识别并水解外源DNA的核酸内切酶，称作限制性内切酶，可用于特异切割DNA，是很有用的工具酶。核酸的分解过程如下：

核酸→ 核苷酸→ 核苷+磷酸→嘌呤碱和嘧啶碱+戊糖-1-磷酸

核苷酸酶(磷酸单脂酶)水解核苷酸生成核苷和磷酸。

分解核苷的酶有两类：核苷磷酸化酶将核苷和磷酸转化成游离碱基和戊糖-1-磷酸，反应是可逆的，此酶存在广泛。核苷水解酶主要在植物和微生物体内，只对核糖核苷水解，生成碱基和戊糖。

二、嘌呤碱的分解

1.不同种类的生物分解嘌呤碱的能力不同，因而代谢终产物不同。

人、猿、鸟类和某些爬虫类和昆虫以尿酸作为嘌呤碱分解的终产物而排泄。其他生物能进一步降解尿酸为尿嚢素、尿嚢酸、尿素，甚至氨。

2.嘌呤的分解首先是由各种脱氨酶水解脱去氨基，腺嘌呤转化成次黄嘌呤，鸟嘌呤转化为黄嘌呤。脱氨反应也可在核苷或核苷酸水平上发生。在动物组织中，腺嘌呤脱氨酶的含量极少，而腺苷酸脱氨酶和腺苷脱氨酶的活性较高，生成的次黄苷酸和次黄苷经磷酸化酶催化生成次黄嘌呤，然后在黄嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。

3.在人体内嘌呤的分解主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。正常人血浆中尿酸的含量为20～60mg/L，超过80 mg/L时，尿酸盐晶体沉积于关节、软组织、软骨及肾而导致关节炎、尿路结石和肾病，称痛风症。治疗痛风的常用药物是别嘌呤醇，与次黄嘌呤结构非常类似，在细胞内被转换为别黄嘌呤，是黄嘌呤脱氢酶的一个很强的抑制剂，可防止非正常的高水平的尿酸的形成。

三、嘧啶碱的分解

1.有氨基的嘧啶先水解脱氨，如胞嘧啶脱氨生成尿嘧啶。在人和某些动物体内其脱氨过程也可能在核苷或核苷酸水平进行。先是5'- 核苷酸酶水解三种嘧啶核苷酸生成相应的核苷和磷酸，然后，胞苷经胞苷脱氨酶催化脱氨形成尿苷。尿苷和胸苷经磷酸化酶磷酸解分别生成尿嘧啶和核糖-1-磷酸以及胸腺嘧啶和脱氧核糖-1-磷酸。

2.嘧啶降解产物易溶于水，有氨、碳酸、β-丙氨酸或β-氨基异丁酸。进一步降解生成乙酰C0A和琥珀酰C0A。

胞嘧啶→尿嘧啶→二氢尿嘧啶→β-脲基丙酸→β-丙氨酸→乙酰C0A→TCA

胸腺嘧啶→二氢胸腺嘧啶→β-脲基异丁酸→β-氨基异丁酸→琥珀酰C0A→TCA

3.在哺乳动物中，嘧啶的降解主要在肝脏进行。

第二节核苷酸的生物合成

一、合成的基本途径

1.有从头合成和补救合成两条基本途径。从头合成是由简单的前体分子(如氨基酸、CO2、NH3、戊糖磷酸)经过较复杂的酶促反应逐步合成核苷酸，是主要途径。补救合成是利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸，是省能的、简单的反应过程，消耗的ATP少，节省一些氨基酸的消耗。

2.肝组织主要进行从头合成，而脑、骨髓、红细胞等只能进行补救合成。新生及年轻组织的内源性核苷酸从头合成比例大;而衰老组织及肝功能降低时，补救合成比例增大。

二、嘌呤核苷酸的合成

(一)从头合成

1.原料和部位

用同位素标记示综实验，证明生物体内能利用二氧化碳、甲酸盐、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸作为合成嘌呤环的前体。嘌呤环的N-1来自天冬氨酸的氨基;N-3、N-9来自谷氨酰胺的酰胺基;C-2、C-8的来自甲酸盐;C-6来自CO2;C-4、C-5、N-7来自甘氨酸。

从头合成的器官主要有肝脏、小肠粘膜及胸腺，在胞液中进行

2.反应过程

嘌呤核苷酸合成的起始物是核糖-5-磷酸(来自戊糖磷酸途径)，PRPP合成酶催化ATP的焦磷酸基团转移到核糖-5-磷酸的C-1，形成PRPP。从头合成的最初产物是次黄嘌呤核苷酸(IMP)，其他各种嘌呤核苷酸都是IMP衍生而来。

(1)次黄嘌呤核苷酸的合成

由PRPP到IMP的合成过程有十步反应，全过程含酰胺键合成、脱水环化、酰基化、氨基化和裂解几个类型的反应：

第一阶段第5步反应形成咪唑五元环。先是PRPP转酰胺酶(关键酶)催化PRPP脱去焦磷酸并结合来自谷氨酰胺的氨基，生成5-磷酸核糖胺(PRA)。然后由甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶、甲酰甘氨脒核苷酸合成酶、氨基脒唑核苷酸合成酶依次将甘氨酸、一碳单位等基团连接上去形成5-氨基咪唑核苷酸(AIR)。

第二阶段的第10步反应形成嘧啶六元环。涉及的酶有氨基脒唑核苷酸羧化酶、氨基脒唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶、腺苷酸基琥珀酸裂解酶、氨基脒唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶、IMP环化水解酶。

(2)AMP和GMP是IMP的衍生物

由IMP合成AMP的两步反应类似于IMP合成中的第(7)、(8)步反应。腺苷酸基琥珀酸合成酶与腺苷酸基琥珀酸裂解酶催化，消耗GTP，反应是可逆的。

IMP转换成GMP在IMP脱氢酶和GMP合成酶催化下完成，先氧化成XMP，再以谷氨酰胺上的酰胺基取代XMP中C-2上的氧，消耗ATP，反应是不可逆的。

(二)从头合成的调节和抗代谢物

1.调节位点：有3处。PRPP合成酶受AMP和GMP等的反馈抑制;谷氨酰胺-PRPP转酰胺酶是最主要的调控部位，它受到AMP和GMP等的变构抑制;由IMP转变成AMP或GMP时也受它们的反馈抑制。

2.抗代谢物

抗代谢物是一些与嘌呤、氨基酸或叶酸等结构类似的物质。它们主要以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘌呤或嘧啶核苷酸的合成，进而阻止核酸及蛋白质的合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，抗代谢物具有抗肿瘤作用。

嘌呤类似物有6-巯基嘌呤(6-MP)等，对急性白血病疗效显著。它竞争性抑制补救合成途径中的HGPRT活性，阻止了补救合成途径;而6-MP在体内经酶催化生成巯基嘌呤核苷酸，可阻断IMP转变成AMP及GMP，抑制核酸的合成。

氨基酸类似物有重氮丝氨酸及6-重氮-5-氧正亮氨酸等。它们的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。

(三)补救合成

外源的或降解产生的碱基和核苷，可被生物体重新利用。在哺乳动物的某些组织及微生物中广泛存在多种磷酸核糖转移酶，催化嘌呤碱和PRPP合成嘌呤核苷酸。腺嘌呤磷酸核糖转移酶催化腺嘌呤与PRPP形成AMP和PPi(PPi水解，使得反应不可逆)。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)催化次黄嘌呤转变为IMP或鸟嘌呤转变为GMP，同时生成PPi(此酶的特性使低浓度的PRPP条件下，补救合成比从头合成优先发生)。

1964年，Lesch-Nyhan描述了一种严重的代谢病，其特征是智力迟钝，痉挛，表现出强制性的自残行为，甚至自毁容貌，称为莱-纳综合症或自毁容貌症。该病限于男性，是X染色体上HGPRT酶基因缺陷引起，缺乏HGPRT酶的细胞含高浓度的PRPP，从头合成的速率大大增加，过量的IMP降解的尿酸达到正常的6倍，体内过量的尿酸引起该症。

三、嘧啶核苷酸的合成

(一)从头合成

1. 原料和部位

嘧啶环的原料来自谷氨酰胺、天冬氨酸及CO2。主要在肝脏胞液中进行。

2. 合成过程