胃癌转移相关基因谱及其差异性表达的研究进展

胃癌转移相关基因谱及其差异性表达的研究进展胃癌是一种严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤。

肿瘤的侵袭转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因。

胃癌侵袭转移过程中涉及许多特殊基因，包括促进转移的转移促进基因和控制转移的转移抑制基因。

转移促进基因有：细胞粘附分子基因、基质金属蛋白酶基因、肝素酶基因等；转移抑制基因有：nm23、组织基质金属蛋白酶抑制因子基因、乳腺癌转移抑制基因等。

本文对胃癌侵袭转移相关基因谱及其在胃癌中的差异性表达以及其产物在侵袭转移过程中作用的研究进展作一综述。

标签：胃癌；胃癌转移相关基因；转移促进基因；转移抑制基因；表达胃癌是源自胃肠道黏膜上皮的恶性肿瘤，是威胁人类健康的常见疾病，目前其发病率及病死率分别居消化道恶性肿瘤第2位及第3位[1]。

肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关，肿瘤的侵袭转移和肿瘤转移促进基因、肿瘤转移抑制基因、肿瘤蛋白亦有密切联系[2]。

寻找及研究胃癌侵袭转移相关基因，及其产物在胃癌侵袭转移过程中的表达变化与功能，可以加深我们对于胃癌侵袭转移调控机制的理解和认识，同时也为胃癌侵袭转移的早期诊断和治疗靶向的发现提供理论基础。

目前胃癌的转移相关基因研究仍是人类攻克胃癌难题的关键，国内外学者对胃癌的基因研究已取得一定成果。

现将近年胃癌转移相关基因谱及其差异性表达的研究进展综述如下。

1胃癌转移促进基因在胃癌中的差异性表达及其产物的作用1.1细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子。

粘附在肿瘤细胞的浸润过程中起着双重作用：一方面肿瘤细胞必须先从其原来粘附的原发灶脱离才能浸润；另一方面，肿瘤细胞又需借粘附才能移动。

已有证据表明，多种细胞粘附分子与肿瘤细胞的侵袭转移行为密切相关。

现将与胃癌侵袭转移相关的粘附分子基因及其产物的结构、功能及其在肿瘤侵袭转移中的作用介绍如下：1.1.1 CD44 人类CD44基因定位于11号染色体短臂p13-14上，将其分为标准型（CD44s）和变异型（CD44v）。

肿瘤侵袭转移主要与CD44v 有关，而与CD44s 相关不明显已经得到广泛认可。

CD44v6阳性表达的部分位于癌细胞的细胞膜，在低分化腺癌伴有印戒细胞癌或单纯性低分化型腺癌组织中阳性表达率高：而在高、中分化型腺癌伴有粘液癌或单纯高、中分化型腺癌的癌组织中CD44v6的表达率低以及表达得强弱不等[3]。

有关研究表明，多种肿瘤的转移行为均与CD44 基因的异常转录有关，CD44s 促进胃癌的浸润和转移[4]。

以上研究结果说明不同结构的CD44v 分子在胃癌侵袭转移的作用及其机制有待于进一步深入研究和论证。

1.1.2选择素家族选择素（Selectin）是一类钙依赖碳水化合物结合蛋白。

选择素家族包括P、E、L-selectin，其配体包括磷酸化或硫酸化的单糖和多糖以及唾液酸化的Sle（x）、Sle（a）及相关的寡聚糖。

近几年的研究提示P-选择素表达与胃癌浸润深度、淋巴转移、TNM分期密切相关。

P-选择素在胃癌组织中的阳性率一般为53.3%，有淋巴结转移者P-选择素阳性表达率一般为70.3%，显著高于无淋巴转移的26.1%；晚期胃癌P-选择素阳性表达率为80%，显著高于早期胃癌的表达率26.7%；P-选择素阳性表达者平均生存期和5年生存率显著低于阴性者[5]。

1.1.3钙粘附素（cadherin）钙黏附素即钙黏蛋白，是一组钙依赖跨膜蛋白，主要介导同种细胞间的粘附反应。

表皮钙黏蛋白（E-cadherin，E-cad）是迄今为止研究的最为广泛的钙粘附素，E-cad分子表达水平降低与肿瘤细胞恶性程度显著相关。

E-cad的低表达与胃癌浸润深度、淋巴结转移、腹膜转移及生存期缩短相关。

一般E-cad表达阳性率约为47%，有淋巴结转移和远处转移者的E-cad 的表达率低于无淋巴结转移和无远处转移者[6]。

Karayiannakis等采用免疫组化的方法证实E-cad蛋白在胃癌细胞中的表达水平可以作为胃癌细胞分化水平的标志物[7]。

但大多数研究均表明，E-cad表达的改变可以作为评估胃癌侵袭转移潜能的一种指标。

1.2基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）在肿瘤侵袭转移过程中，ECM 的降解是一个极重要的步骤，肿瘤细胞只有通过降解ECM 并使自身穿过ECM 侵入血管及从血管移出，才能到达宿主器官。

E C M 的降解依靠蛋白水解酶，其中最为重要的是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）。

与胃癌关系密切的有MMP-2、MMP-9 和MMP-7。

随着多学科综合治疗模最近国内有学者陆续报道，证实MMP-2 和MMP-9 的表达与胃癌新生血管形成有密切联系，能够分泌产生MMP-2 和MMP-9 的胃癌细胞具有较强的侵袭转移能力，从而进一步证实了MMP-2 与MMP-9 在胃癌侵袭转移中起到了重要的促进作用[8]。

1.3肝素酶（heparanase）近年来，随着肝素酶基因得以克隆，相继获得了一些令人振奋的实验结果，肝素酶在肿瘤细胞穿越血管壁、扩散、转移过程中的关键作用逐渐受到人们的广泛关注。

Tang等[9]研究结果表明肝素酶表达水平与胃癌进展呈正相关，肝素酶表达阳性的胃癌患者更易发生侵袭与转移，预后较差。

Takaoka 等[10]报道肝素酶基因的高水平表达可作为胃癌患者预后诊断的指标之一。

任小龙等[11]报道肝素酶与胃癌组织新生血管形成有密切联系，从而证实了肝素酶在胃癌细胞侵袭转移过程中有不可小视的作用。

1.4 snail基因snail基因是研究较多的与肿瘤密切相关的基因之一，snail 在胃癌中发挥癌基因的作用，其mRNA过表达可促进胃癌的发生、浸润和转移。

有实验结果显示：snail mRNA 在不同胃癌细胞系中差异表达，snail 在分化程度越低的胃癌细胞中表达越高，提示snail 在胃癌中发挥癌基因的作用，其mRNA 过表达可促进胃癌的发生、浸润和转移[12]。

2胃癌转移抑制基因在胃癌中的差异性表达及其产物的作用2.1 nm23 现普遍认为nm23 是一种肿瘤转移抑制基因，是第一个被发现的转移抑制基因，在肿瘤细胞的增殖、分化和侵袭转移中起重要作用[13]。

有研究表明，nm23基因的阳性表达率与胃癌的组织学分级、分化程度、淋巴结转移和临床分期等密切相关，提示nm23基因在胃癌的转移瘤形成阶段具有抑制肿瘤转移的作用，并与CD44s的促胃癌转移作用相拮抗[4]。

2.2组织基质金属蛋白酶抑制因子（tissue inhibitorof metalloproteinases，TIMPs）TIMPs 是MMPs的天然抑制剂，已经证实TIMPs能抑制MMPs的所有活性。

TIMP - 1基因作为MMP-9的天然抑制剂，TIMP-1在ECM中与MMP-9之间存在着微妙的平衡关系，在胃癌细胞的移行、侵袭转移及ECM的重建过程中均有着重要的作用[14]。

Yoshikawa等[15]研究发现在伴有癌旁组织浸润及淋巴结转移的患者的标本中，TIMP-1的表达水平显著增加，从而认为TIMP-1的表达可以作为胃癌患者临床预后的一项重要的独立的预测指标。

2.3乳腺癌转移抑制基因（BRMS1）BRMS1 mRNA在胃癌组织中的表达水平与淋巴结转移呈负相关，这提示BRMS1 mRNA的表达下降能够促进胃癌淋巴结的转移，可以作为临床预测胃癌转移的指标之一。

同时发现，BRMS1 mRNA 的表达与胃癌的病理类型和分化程度无关，提示可以将BRMS1 mRNA的表达水平下降作为判断胃癌患者发生转移的新指标，通过治疗前检测BRMS1 mRNA 的表达水平来预测胃癌发生远处转移的可能性，为制定胃癌手术和化疗方案提供指导[16]。

BRMS1基因对胃癌的转移也具有抑制作用，可望成为胃癌转移的分子生物学标志之一。

2.4其他相关抑制基因KISS-1 基因由是发现的一种新的肿瘤转移抑制基因。

大量研究表明，KISS-1基因具有肿瘤转移抑制作用。

但KISS-1 基因与胃癌的侵袭转移相关性研究报道较少，Zheng 等[17]研究表明，KISS-1 基因的低表达与胃癌淋巴结转移有着密切的联系。

NDRG-1 基因又称分化相关基因NDRG-1 ，Jiang 等[18]研究显示NDRG-1 在肿瘤的形成及阻止胃癌细胞的转移和侵袭中具有重要作用。

NDRG1基因可以发展作为胃癌诊断和评估预后的指标，同时可作为胃癌潜在的药物治疗靶标。

3总结与展望总之，胃癌侵袭转移的分子与细胞机制极其复杂。

阐明胃癌细胞侵袭转移的机制，对于胃癌侵袭转移的早期诊断以及找到治疗胃癌的有效途径有着非常重大的意义，对胃癌转移相关基因的研究还不完善。

目前关于胃癌的转移相关基因的研究在今后的一段时间内仍是国内外专家的研究重点，尤其snail基因、KISS-1 基因、NDRG-1 基因等方面更待我们去学习和研究，相信在不远的将来我们将全面了解胃癌转移相关基因，为我们攻克胃癌这一世界难题提供武器。

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