嗅觉障碍及其临床检测方法

·综述·嗅觉障碍及其临床检测方法李楠徐心嗅觉与视觉、听觉、触觉一样是人类重要的特殊感觉功能，嗅觉障碍会严重影响人类的生活，其中对危险环境的识别能力下降或丧失甚至可对生命安全造成威胁。

嗅觉障碍可由多种原因引起，其中上呼吸道感染、头部外伤及鼻-鼻窦疾病是最常见的原因。

许多神经系统疾病亦表现有嗅觉障碍，嗅觉功能的研究对于神经内科的某些疾病的早期诊断及防治具有一定的意义。

Ansari等早在70年代就有研究证明嗅觉的功能障碍与一系列神经退行性疾病相关，包括阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD）、Down综合征（Down's syndrome，DS）、亨廷顿病（Huntington's disease，HD）、特发性帕金森病（idiopathic Parkinson's disease，IPD）等。

在神经病学理论中，嗅神经的地位已由第一对脑神经跃居为脑的组成部分。

关于嗅觉的检测，目前已有许多方法，包括主观嗅觉检测和客观嗅觉检测，但在神经病学临床查体中，嗅觉功能的检查尚未受到应有的重视。

一、嗅觉系统的解剖学研究与神经系统的其他感觉通路传导相比，嗅觉传导具有其独特的解剖学特点，即嗅觉的传导只有两级神经元组成。

嗅觉系统主要由嗅细胞、嗅神经、嗅球、嗅束及嗅皮质组成。

鼻腔的纤毛上皮细胞组成的神经纤维穿过前颅窝的筛板达到额叶表面的嗅球，嗅球为嗅觉的低级中枢。

嗅束为嗅球后部的条索状部分，它主要由僧帽细胞、簇状细胞的轴突纤维及皮层投射到嗅球颗粒细胞的纤维构成，还包括一些对侧嗅球与前嗅核（指在嗅球和嗅束的移行部有一小群散在的神经细胞）的传出纤维，嗅束为嗅觉信息的传入与抑制性传出的通路。

嗅皮质为嗅觉的高级中枢，位于颞叶、杏仁核及梨状区皮质，它分为初级嗅皮质及次级嗅皮质。

初级嗅皮质直接接收来自嗅球和前嗅核的纤维投射，有学者认为初级嗅皮质是气味的主观感觉区；次级嗅皮质接收来自初级嗅皮质的纤维投射，其发出的纤维主要投射到海马。

此外，目前认为在鼻腔与嗅觉中枢之间不存在血脑屏障[1-5]。

二、嗅觉生理学研究气味分子与鼻腔内可溶性气味结合蛋白结合后进入嗅上皮，与嗅觉感受细胞胞膜上的特异性传导受体相结合，通过活化一种特异性G蛋白α亚单位，激活腺苷酸环化酶使细胞内ATP转化为cAMP，从而提高细胞内cAMP浓度，使嗅神经纤维膜上的阳离子门控通道开放，主要引起Ca2+进入细胞内，使得Cl-外流，达到阈电位后产生动作电位，引发神经冲动沿轴突传向嗅球。

嗅觉系统所含的多种神经介质和神经调节剂（如：DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.21.087基金项目：黑龙江省教育厅科学技术研究项目（11541151）作者单位：150001 哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科通讯作者：徐心，Email: xuxinem@ 乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、5-羟色胺、多巴胺等）亦参与嗅觉的形成与传导[6-7]。

三、嗅觉障碍的分类根据病变部位及受损性质，嗅觉障碍可分为：（1）外周传导性嗅觉障碍，指含有气味的气流受阻或改变方向不能达到嗅区，致使不能感受气味或者嗅觉敏感度下降，多见于鼻腔和鼻窦炎症、创伤、新生物等；（2）中枢神经性嗅觉障碍，指嗅神经系统的中枢结构损伤引起的嗅觉障碍，虽有气流到达嗅区，但嗅觉中枢病变，致使不能感受气味或者嗅觉敏感度下降，多见于颅内肿瘤、颅脑外伤、神经系统变性疾病等[8-9]。

四、嗅觉障碍的临床表现嗅觉障碍主要表现为：嗅觉察觉障碍、嗅觉识别障碍、嗅觉辨别障碍及嗅觉记忆障碍。

嗅觉察觉障碍指嗅觉察觉的阈值提高，嗅觉察觉阈即人体所能感知到的最低嗅素浓度，反映嗅觉感知力。

嗅觉识别障碍指嗅觉识别力下降，嗅觉识别力即识别阈上气味的能力，是准确鉴定出某种嗅素的能力。

嗅觉辨别能力的下降反映嗅觉辨别障碍，嗅觉辨别力是受试者区别两种气味的能力，受试者可以指出两种气味相似或不同。

嗅觉记忆障碍指嗅觉记忆力下降或丧失，嗅觉记忆力即受试者闻到某种嗅素的气味后，间隔一定时间后再辨认出所闻过的嗅素气味的能力。

嗅觉察觉力和识别力都反映整个嗅觉系统的功能，察觉力受中枢支配，识别力受外周影响。

五、嗅觉障碍与中枢神经系统变性疾病的关系已知在各种中枢神经系统疾病的病程中经常会出现各种认知功能障碍甚至是痴呆，而嗅觉障碍也是神经系统变性疾病的常见症状，尤其在AD和帕金森病（PD）中多见。

AD的经典的组织病理学定义包括神经纤维缠结和神经炎性斑[10]，而多年来的研究表明，AD患者早期可出现嗅觉功能减退，且嗅觉功能减退的出现可早于AD的典型临床症状[11-12]，因此嗅觉功能的检查对AD的早期筛查和监测具有重要意义。

PD是一种中枢神经系统退行性疾病，目前已知的发病机制是中脑黑质多巴胺能神经元丧失造成纹状体的多巴胺浓度下降。

多巴胺大量存在于黑质纹状体系统、嗅球、边缘系统等部位，多巴胺的缺乏可引起嗅觉功能障碍[13]。

随着对PD的深入研究，发现PD患者在疾病早期就出现了嗅觉功能的改变[14-15]。

国外有文献报道，如果将PD患者的运动系统症状与全面的嗅觉检测相结合，可以提高PD诊断的敏感性和特异性[16]。

且十余年前即有研究将嗅觉检测应用于PD的早期诊断[17-18]，近期有学者通过鼻参数（鼻周期、鼻黏膜的pH值、鼻腔黏液纤毛清除时间）进一步研究嗅觉功能改变与PD早期诊断之间的关系[19]。

六、嗅觉的检测方法1. 嗅觉的主观检测：主观嗅觉检测是指嗅觉的心理生理测试，通过受试者对气味刺激的回答来判定其嗅觉功能。

主观嗅觉检测方法在部分国家已应用于临床，但尚远未普及，常用的方法包括以下几种：（1）T＆T 嗅觉计测试（T＆T olfactometer test）[20]：日本第一个标准化的嗅觉仪诞生于20世纪70年代，以Toyota和Takagi命名，故为T＆T嗅觉仪，它是以嗅素稀释倍数作为定量分析依据的比较典型的嗅觉检查方法。

临床上保留5种嗅素（苯乙醇、甲基环戊烯酮、异戊酸、十一烷酸内酯和粪臭素），分别予以10倍稀释，取10-5～10-2范围的8种浓度，分别用5、4、3、2、1、0、－1、－2表示，其中0为正常嗅觉的阈值浓度，5为最高浓度，－2为最低浓度。

用15 cm×0.7 cm的无味滤纸前端蘸1 cm的嗅素液，置于受检者前鼻孔下方1～2 cm处，嗅闻2～3次，依次由低浓度到高浓度顺序检测。

首先测试察觉阈，之后测试识别阈。

所测得的结果做出嗅觉图，根据其识别阈值将嗅觉功能分为6级：均值小于－1为嗅觉亢进，－1～1为嗅觉正常，1.1～2.5为嗅觉轻微下降，2.6～4.0为嗅觉中度减退，4.1～5.5为嗅觉严重减退，5.6以上为嗅觉丧失。

（2）宾夕法尼亚大学嗅觉识别试验（university of pennsylvania smell identification test，UPSIT）[21]：是由美国宾夕法尼亚大学医学院临床嗅觉与味觉研究中心Doty等（1984年）研制的方法，选择薄荷醇、樱桃、机油、丁香、洋葱、泡菜、烟草、菠萝、啤酒等40种嗅物质，将其分别置于10～50 μm塑料囊内，再分装在按不同气味编排的小册子内，每10种嗅素装订成1册，共4册。

每页有1种嗅物，印有4个候选答案，受试者用铅笔划破胶囊，嗅闻后从4个选项中选1个。

辨别不清时可以猜测，但必须回答。

通过该测试可以将个体的嗅觉功能分为嗅觉正常、嗅觉轻度下降、嗅觉中度下降、嗅觉重度下降、嗅觉丧失（失嗅）或伪失嗅6类。

（3）五味试嗅液测试（中国半导体研究所研制）[22]：是孙安纳、柳端今等（1992年）研制的方法，选用醋酸、醋酸戊酯、薄荷醇、丁香酚、3-甲基吲哚作为基准测嗅液，分别标以A、B、C、D、E，代表酸味、香蕉味、清凉油或薄荷味、花香味、粪臭味五种气味，选用无嗅味、蒸汽压低的液态石蜡为溶剂，另配三瓶液态石蜡为空白对照。

按照10倍重量浓度稀释，共配制5个数量级，浓度依次为5、4、3、2、1，装于双层磨口滴瓶内，检测时将磨口滴棒取出置于受试者前鼻孔前1 cm处嗅闻，每次闻2～3次，先从低浓度1开始，记录能感觉或辨认出气味的浓度序号，按照上述方法依次用A、B、C、D、E五种气味测试。

（4）Sniffin sticks嗅觉测试（Sniffin sticks test）[23]：由Kobal 和Hummel研制，该测试由测试受试者气味感觉阈值、气味辨别能力、气味鉴别能力三部分组成。

测试液或固体测试剂溶于丙乙醇4 ml，装在带盖的像钢笔一样的小棒中，测试时，打开笔帽，笔尖放到单侧或双侧前鼻孔下2 cm处。

（5）康乃狄克化学感觉临床研究中心嗅功能检查法（connecticut chemosensory clinical research center，CCCRC）[24-25]：包括阈值测试和识别测试。

①阈值测试以正丁醇为嗅素，按照1∶2连续稀释11次，最高和最低浓度对应于0～11分，将每一种浓度的丁醇60 ml置于可压塑料瓶内，受检者同时拿两个瓶，1瓶含有嗅物，另1瓶含有水作为对照试剂，受检者于一侧前鼻孔处挤压塑料瓶并吸气，从低浓度开始测试（一般从稀释度9开始），如受检者能在同一稀释度连续4次正确辨认出正丁醇，该值为阈值，若4次测试中有1次不能正确辨认，则增加浓度至能连续正确辨认4次为止，要求在20 min将两侧鼻孔测试完毕。

②识别测试选用婴儿粉、巧克力、肉桂、咖啡、樟脑丸、花生酱、象牙肥皂7种嗅物测试嗅神经功能，另用烈性吸入剂（vicks vaposteam）测试三叉神经功能。

将上述8种嗅物装入不透明的广口塑料瓶内，覆盖纱布避免视觉提示，两侧鼻孔分别测试，全部测试时间15 min，嘱受检者将所闻嗅的各种嗅物的名称写在相应的表格内，表格内有16种嗅物名称可供受试者选择，计算受试者在本次测试中所选择出的正确的嗅物数。

2. 嗅觉的客观检测：客观嗅觉检测是指受试者接受气味刺激后被记录到的相关电生理变化。

目前最具代表性的客观嗅觉检测研究是嗅觉事件相关电位（olfactory event-related potentials，OERP）：由气味剂刺激嗅黏膜，应用计算机叠加技术，在头皮特定部位记录到的特异性脑电位，为一项客观、敏感的电生理指标[26]。

嗅觉的影像学检查也开始受到重视，包括嗅觉系统结构成像（CT、MR、DWI）和嗅觉功能成像（fMRI、PET、SPECT）[27-29]。

现有的各种嗅觉检测方法均存在一定的局限性，主观嗅觉测量方法的宾夕法尼亚大学气味鉴别试验等由于检测时间较长，受试者易产生嗅觉疲劳，且有些气味受试者不熟悉，一定程度上影响了检测结果的准确性，限制了在国内的应用；Sniffin sticks嗅觉测试可用于嗅觉筛查，但不能定量检测受试者的嗅觉阈值。