乐伐替尼杂质列表
乐伐替尼杂质汇总
蓝瓦替尼杂质5
Lenvatinib Impurity 5 417717-20-5
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
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扬信医药代理各品种杂质对照品 :舒更葡糖钠杂质，达托霉素杂质，依维莫司杂质，他克莫司杂质，阿奇霉素杂质，克拉维酸钾杂质， 红霉素杂质 ，克拉霉素杂质 ，林可霉素杂质 ，罗红霉素杂质 ，克林霉素杂质 ，恩曲他滨杂质 ，艾地那非杂质 ，瑞卢戈利杂质 ，艾氟康 唑杂质等 ；并提供COA、NMR、HPLC、MS等结构确证图谱 。 专业<杂质对照品 >解决方案 ，代理中检所 /EP/BP/USP/LGC/TRC/DR/TLC/MC/SIGMA/BACHEM/STD等品牌 。
蓝瓦替尼杂质3
Lenvatinib Impurity 417722-93-1
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用途
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结构式
蓝瓦替尼杂质4
Lenvatinib Impurity 4 417717-04-5
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乐伐替尼杂质列表集
中文名称
英文名称
CAS
规格
蓝瓦替尼杂质1
Lenvatinib Impurity 1 796848-79-8
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
蓝瓦替尼杂质2 Lenvatinib Impurity 2 417721-36-9
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各种杂质及价格-
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impurity2.奥拉西坦杂质oxiracetam3.罗氟司特杂质roflumilast4.阿戈美拉汀杂质Agomelatine5.鲁拉西酮杂质Lurasidone6.莫西沙星杂质moxifloxacin7.阿齐沙坦杂质Azilsartan8.达比加群酯杂质Pradaxa9.利拉利汀杂质Linagliptin10.托法替尼杂质Tofacitinib11.依托考昔杂质12.阿西替尼杂质Axitinib13.维格列汀杂质Vildagliptin14.帕瑞昔布杂质parecoxib15.伊马替尼杂质imatinib16.阿哌沙班杂质Apixaban17.替诺福韦酯杂质Tenofovir Disoproxil Fumarate18.普拉格雷杂质Prasugrel19.伊拉地平杂质isradipine20.利托那韦杂质ritonavir21.培美曲塞二钠杂质pemetrexed disodium22.依达拉奉杂质Edaravone23.吉非替尼杂质gefitinib24.替吉奥杂质BCB25.苯达莫司汀杂质Cephalon26.替加环素杂质Tigecycline27.布南色林杂质Blonanserin28.文拉法辛杂质venlafaxine29.替卡格雷杂质30.利伐沙班杂质Rivaroxaban31.伊曲茶碱杂质Istradefylline32.依度沙班杂质Edoxaban33.三氟胸苷杂质Trifluorothymidine34.盐酸阿考替胺杂质acotiamide hydrochloride35.度洛西汀杂质Duloxetine36.泊沙康唑杂质37.泰地唑胺杂质38.沃替西汀杂质39.乐伐替尼杂志40.卡博替尼杂质Cabozantinib41.依鲁替尼杂质42.恩格列净杂质EMpagliflozin43.辛伐他汀杂质simvastatin44.恩杂鲁胺杂质45. 阿苯达唑Albendazole46. 阿达帕林adapalene47. 阿夫唑嗪alfuzosin48. 阿卡地新acadesine49. 阿立哌唑aripiprazole50. 阿莫曲普坦almotriptan51. 阿莫西林amoxicillin52. 阿瑞吡坦Aprepitant53. 阿昔洛韦acyclovir54. 埃罗替尼erlotinib55. 安非他酮bupropion56. 氨苄青霉素ampicillin57. 氨基葡萄糖Glucosamine58. 氨甲环酸tranexamic59. 氨溴索Ambroxol60. 胺碘酮Amiodarone61. 奥氮平olanzapine62. 奥沙利铂Oxaliplatin63. 奥司他韦oseltamivir64. 保胆键素dihydroxydibutylether65. 保特佐米Bortezomib66. 苯达莫司汀Bendamustin67. 比卡鲁胺bicalutamide68. 吡罗昔康piroxicam69. 吡嗪酰胺Pyrazinamide70. 别嘌醇allopurinol71. 波生坦bosentan72. 布洛芬Ibuprofen73. 布美他尼Bumetanide74. 雌甾四烯estratetraenol75. 醋氯芬酸aceclofenac76. 达非那新Darifenacin77. 大黄酸Diacerein78. 地尔硫卓diltiazem79. 地拉罗司deferasirox80. 氨氯地平Amlodipine81. 硝苯地平nifedipine82. 甲氨蝶呤Methotrexate83. 氨基蝶呤Aminopterin84. 丁螺环酮buspirone85. 多奈哌齐Donepezi86. 多立酮Domperidone87. 恩丹西酮ondansetron88. 恩他卡朋entacapone89. 伐昔洛韦valacyclovir90. 泛昔洛韦famciclovir91. 非布索坦Febuxostat92. 非那雄胺inasteride-ep93. 非诺贝特fenofibrate94. 弗斯特罗定fesoterodine95. 伏立康唑Voriconazole96. 氟替卡松丙酸酯fluticasone-propionate97. 氟维司群Fulvestrant98. 格列吡嗪glipizide99. 桂利嗪cinnarizine100. 环苯扎林cyclobenzaprine101. 加巴喷丁gabapentin102. 甲状旁腺激素西那卡塞Cinacalcet 103. 甲状腺素Levothyroxine104. 卡巴拉汀利凡斯的明Rivastigmine RC's 105. 喹硫平Quetiapine106. 奥美拉唑Omeprazole107. 兰索拉唑Lansoprazol108. 雷贝拉唑Rabeprazole109. 泮托拉唑pantoprazol110. 来氟米特leflunomide111. 雷洛昔芬raloxifene112. 雷莫拉宁Ramoplanin113. 雷奈佐利Linezolid114. 利伐沙班Rivaroxaban115. 利培酮Risperidal116. 罗匹尼罗ropinirole117. 阿替洛尔Atenolol118. 比索洛尔Bisoprolol119. 醋丁洛尔Acebutolol120. 美托洛尔metoprolol121. 奈必洛尔nebivolol122. 氯吡格雷Clopidogrel123. 氯雷他定Loratadine124. 霉酚酸mycophenolate125. 美洛昔康meloxicam126. 孟鲁司特montelukast127. 米氮平mirtazapine128. 尼美舒利nimesulide129. 帕罗西汀Paroxetine130. 帕立酮Paliperidone131. 生丁Dipyridamole Dipyridamole 132. 培美曲塞二钠Pemetrexed-disodium 133. 普拉克索Pramipexole134. 喹那普利Quinapril135. 卡托普利captopril136. 赖诺普利Lisinopril137. 雷米普利Ramipril138. 培哚普利Perindopril Imp139. 群多普利Trandolapril140. 伊拉普利Enalapril141. 普瑞巴林pregabalin142. 瑞格列奈Repaglinide143. 塞来西布Celecoxib144. 噻托溴铵Tiotropium bromide 145. 沙丁胺醇salbutamol146. 沙美特罗salmeterol147. 奥美沙坦Olmesartan 148. 坎地沙坦Candesartan 149. 罗沙坦Losartan150. 替米沙坦Telmisartan151. 缬沙坦Valsartan152. 加替沙星gatifloxacin153. 氟哌酸norfloxacin154. 菲宁达、氧氟沙星Ofloxacin 155. 恩诺沙星enrofloxacin 156. 环丙沙星Ciprofloxacin 157. 莫西沙星moxifloxacin158. 左氧氟沙星Levofloxacin 159. 舍曲林Sertraline160. 舒马曲坦sumatriptan 161. 双醋瑞因diacerein162. 双氯芬酸Diclofenac 163. 他达那非Tadalafil164. 阿托伐他汀atorvastatin 165. 洛伐他汀Lovastatin166. 匹伐他汀pitavastatin 167. 普伐他汀pravastatin 168. 瑞舒伐他汀Rosuvastatin 169. 辛伐他汀Simvastatin 170. 坦索罗辛Tamsulosin 171. 格列美脲glimepiride 172. 吡格列酮pioglitazone 173. 尼扎替丁nizatidine 174. 替卡西林Ticarcillin 175. 酮咯酸氨丁三醇Ketorolac 176. 酮基布洛芬Ketoprofen 177. 头孢氨苄cefalexin178. 头孢克洛cefaclor179. 头孢磺啶cefsulodin180. 托特罗定tolterodine 181. 拓扑替康topotecan182. 万古霉素vanycin183. 文拉伐辛Venlafaxine 184. 那非Sildenafil185. 西他列汀Sitagliptin186. 西酞普兰Citalopram 187. 西替利嗪cetirizine188. 伊立替康Irinotecan189. 伊马替尼imatinib190. 伊曲康唑Itraconazole191. 依泽替米贝ezetimibe192. 左乙拉西坦Levetiracetam193. 佐米曲普坦zolmitriptan194. 唑吡坦zolpidem195. 唑尼沙胺Zonisamide依鲁替尼〔Ibrutinib〕杂质6个，palbociclib杂质6个，泰地唑胺杂质tedizolid phosphate 12个达格列净杂质Dapagliflozin 7个，索非布韦杂质sofosbuvir 20个，替卡格雷杂质Ticagrelor 14个，米拉贝隆杂质Mirabegron 10个，TAK 438杂质10个，沃替西汀杂质Vortioxetine 15个，LCZ696杂质6个非布司他杂质Febuxostat 14个泊沙康唑异构体Posaconazole 14个阿普斯特杂质Apremilast 6个阿奇霉素杂质Azithromycin 14个阿考替胺杂质Acotiamide 14个依托考昔杂质Etoricoxib 14个尼达尼布杂质Nintedanib 8个罗库溴铵杂质Rocuronium Bromide 8个恩杂鲁胺杂质Enzalutamide 4个卢帕他定杂质Rupatadine 6个瑞格非尼杂质Regorafenib 20个色瑞替尼杂质Ceritinib 11个依美斯汀杂质Emedastine8个依匹唑派杂质Brexpiprazole6个依帕司他杂质epalrestat6个乌苯美司杂质Ubenimex 19个福多司坦杂质Fudosteine 6个马来酸匹杉琼杂质Maleic acid Chinese fir, Joan 6个扎鲁司特杂质Zafirlukast 6个贝利司他杂质belinostat 6个奥扎格雷的杂质ozagrel 6个酒石酸伐尼克兰片杂质Varenicline Tartrate Tablets 6个莫扎伐普坦杂质Mozavaptan 5个沙芬酰胺杂质Safinamide 4个沃雷生杂质suvorexant 5个依替巴肽杂质Eptifibatide 5个乐伐替尼杂质lenvatinib 8个。
药物乐伐替尼(Lenvatinib)合成检索总结报告
药物乐伐替尼（Lenvatinib）合成检索总结报告
一、乐伐替尼（Lenvatinib）简介
乐伐替尼（Lenvatinib）于2015年2月在美国上市，主要适用于局部复发或转移、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌。
乐伐替尼（Lenvatinib）不良反应有高血压、疲劳、腹泻、食欲降低，体重下降、恶心、口腔炎、头痛、呕吐、蛋白尿、腹痛和发声困难等等。
乐伐替尼（Lenvatinib）分子结构式如下:
英文名称：Lenvatinib 英文名称：Lenvatinib mesylate
中文名称：乐伐替尼中文名称：乐伐替尼甲磺酸盐
二、乐伐替尼（Lenvatinib）合成路线
三、乐伐替尼（Lenvatinib）合成检索总结报告
(一) 乐伐替尼（Lenvatinib）中间体3的合成
(二) 乐伐替尼（Lenvatinib）中间体5的合成。
仑伐替尼磺酸盐项目立项报告
[键入公司名称]乐伐替尼磺酸盐立项报告*****部2018/12/1目录1品种概况简述 (1)1.1 乐伐替尼产品相关信息 (2)1.2上市品图样及结构 (3)1.3 作用机制及药代 (4)1.3.1作用机制 (4)1.3.2药代动力学 (4)1.4临床研究 (5)1.4.1晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌 (5)1.4.2晚期或转移性肾细胞癌 (5)1.4.3不良反应 (5)2市场概述 (6)2.1患病率和人群分布 (6)2.1.1甲状腺癌 (6)2.1.2肾细胞癌 (6)2.1.3肝细胞癌 (7)2.2 临床试验/实践情况 (7)2.2.1新颖的作用机制 (7)2.2.2与现有一线用药相比，有效性明显提高，不良反应类似 (7)2.2.3新适应症的临床实验正在开展 (8)3市场分析 (9)3.1 国外市场情况 (9)3.2 国内市场情况预估 (9)3.3 国外（内）已上市的竞品药 (11)3.2.1分化型甲状腺癌 (11)3.2.2 肾细胞癌 (12)3.4乐伐替尼的市场机会与风险分析 (12)3.4.1乐伐替尼市场优势 (12)3.4.2乐伐替尼横空出世，为中国患者量身打造 (13)3.4.3 乐伐替尼REFLECT研究的中国结果 (14)附件1：乐伐替尼合成路线 (15)附件2：相关杂质 (18)附件3：FDA溶出数据 (20)乐伐替尼磺酸盐原料及其制剂缩略语新药注册申请（New Drug Application，NDA）中国国家食品药品监督管理局（CFDA）美国食品药品管理局（FDA）日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）欧洲药物管理局（EMA）甲磺酸乐伐替尼（Lenvatinib mesylate），也称甲磺酸乐伐替尼，本文简称乐伐替尼1品种概况简述Lenvatinib mesylate由卫材（Eisai）研发，是一种用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌( RR-DTC) 的药物，于2015年2月13日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，之后于2015年3月26日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，后又于2015年5月28日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，由卫材上市销售，商品名为Lenvima®。
乐伐替尼(Lenvatinib)
［２］ ＮＡＩＴＯ Ｔ，ＴＳＵＫＵＢＡ Ｓ，ＹＯＳＨＩＺＡＷ Ａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｕｒｅａ ｄｅｒｉｖａ－
ｆｉｖｅ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍ ｅ：：Ｕ Ｓ，２００９０１７１１１２
乐伐替尼 中文化学名称 ：４一［３－氯４一（Ⅳ－环 丙基脲基 ） 苯氧基 ］－７－甲氧 基 喹啉－６一甲酰胺 甲磺 酸 盐 ；英文 化学 名 称 ：４＿［３－Ｃｈｌｏｒｏ－４－（Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ］－７一ｍｅ－ ｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－６－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ；分 子 式 ：
乐伐替尼的 Ⅲ 期 临床 研究 在 ３９２名患 有 ＲＲ—ＤＴＣ 的受试者（随机分为 Ｌｅｎｖｉｍａ组和安慰剂组 ）中展开。研 究结果显示 ，乐伐 替尼 治疗组 的 中位无 进展 生存期 （ｍｅ． ｄｉａｎ ＰＦＳ）显著延长 ，为 １８．３个月 ，相 比之下 。安慰剂组仅 为 ３．６个月 ，这表 明乐伐替 尼对碘 难治 性 甲状腺 癌疗 效 显著 。
ＤＯＩ：１０．１４１４２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｎ２１—１３１３／ｒ．２０１５．ｏ４．０２０
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２新药信息 ：
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乐 伐 替 尼 （Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）
乐伐替尼 （１ｅｎｖａｔｉｎｉｂ）是 由 Ｅｔ本卫材 （Ｅｉｓａ １）公 司开发 的一种用于 治疗放 射性 碘 难治 性分 化 型 甲状 腺 癌 （ＲＲ— ＤＴＣ）的药物 ，于 ２０１５年 ２月 １３日获美 国 ＦＤＡ批 准上 市 ，商品名 为 Ｌｅｎｖｉｍａ＿】Ｊ。乐伐替尼在 日本 、美 国、欧盟均 被授予孤儿药认定 。
抗肿瘤药乐伐替尼相关杂质的合成
乐伐替尼（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）化学名称为 ４－［３－氯 －４－（环丙 基氨基羰基）氨基苯氧基〗－７－甲氧基 －６－喹啉甲酰胺，是由 日本卫 材 公 司 开 发 的 一 种 口 服 多 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 （ＴＫＩ），具有多 种 适 应 症，用 于 多 种 癌 症 的 治 疗 ［１－２］，可 靶 向 作 用于血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）、成纤维细胞生长因子受 体（ＦＧＦＲ）１－３、干细胞生长因子受体和 β型血小板衍生生长 因子受体（ＰＤＧＦＲ）［３－４］，于 ２０１５年 ２月 １３日获美国 ＦＤＡ批准 上市，商品名为 Ｌｅｎｖｉｍａ。乐伐替尼在日本、美国、欧盟均被授 予孤儿药认定［５］。
Ｓｃｈｅｍｅ１
收稿日期：２０１８－０７－２６ 作者简介：高飞飞（１９７９—），吉林长春人，工程师，博士，主要从事药物合成研究；通讯作者：高军龙（１９８０—），河北新乐人，高级 工程师，博士，主要从事药物合成研究。
第 ２０期
高飞飞，等：抗肿瘤药分 １．１ 主要仪器与试剂
因药物中的大多数杂质具有潜在的毒性和生物活性，会影 响药物的安全性和有效性，因此杂质合成及控制是化学药品质 量控制的 一 项 重 要 内 容［６－７］。目 前，乐 伐 替 尼 还 未 在 我 国 上
市，属于药品注册分类中的 ３类仿制药，该工艺杂质的合成未 见文献报道。
为了满足乐伐替尼的研发及生产质量控制需求，同时依据 国际人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）的杂质限度指导 原则要 求，我 们 在 结 合 乐 伐 替 尼 合 成 工 艺 和 文 献 的 基 础 上［８－１０］，以 ４－氨基 －３－氯苯酚为（２）为原料，经一锅两步法 先与氯甲酸苯酯反应得到化合物 ３，不经分离，化合物 ３再与环 丙胺发生胺化反应得到 ４，最后在高温条件下，以碳酸铯为碱性 催化剂，与 ４－氯 －７－甲氧基喹啉 －６－羧酸甲酯（６）发生亲核 取代反应，得到乐伐替尼工艺杂质 １，具体的合成路线见 Ｓｃｈｅｍｅ １。
甲磺酸乐伐替尼
甲磺酸乐伐替尼一、基本信息通用名：甲磺酸乐伐替尼英文名：Lenvatinib mesylate结构式：商品名：Lenvima原研厂家：日本卫材剂型规格：FDA：规格4mg、10mg；硬胶囊，标有“LENV 4毫克或10毫克”。
推荐日剂量为24毫克(两个10毫克胶囊和一个4毫克胶囊)，每天口服一次有伴或不伴有食物。
EMA：胶囊，规格：4mg、10mg推荐剂量：剂量和给药方法⑴推荐剂量：24 mg口服，每天一次⑵在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg每天一次适应症：LENVIMA是一种激酶抑制剂适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。
注册分类：二、注册申报原研上市情况：FDA于2015年2月13日批准作为单药用于局部复发或转移性、进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，2016年增加联合依维莫司用于治疗经抗血管生成药物治疗后的晚期肾细胞癌。
在欧洲市场，EMA于2015年5月28日批准以Lenvima为商品名用于甲状腺肿瘤治疗用药，同时获得孤儿药认证；在2016年8月25日又以商品名Kisplyx批准用于肾细胞癌(RCC)的治疗用药。
在2015年，同样也获得日本批准，当年预测销售峰值可达10亿美元。
国内申报企业：江苏恒瑞医药股份有限公司、江苏盛迪医药有限公司、江苏奥赛康药业股份有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、江苏先声药业有限公司、杭州华东医药集团新药研究院有限公司、北京康立生医药技术开发有限公司三、知识产权专利方面卫材多个相关专利已经获得授权，也有部分专利仍未进入国内。
除原研厂家外，其他国内企业在乐伐替尼新制备工艺、晶型、组合物应用上也有多项专利获得授权或处于实审阶段，若想继续进行乐伐替尼的开发，专利将是不可逾越的槛，必须充分分析。
下表为乐伐替尼相关专利情况：四、发展状况摘要五、市场分析2015年以来，乐伐替尼相继在美国、日本、欧洲、亚洲等地上市，销售额逐年增长，尤其在美国市场，增长幅度最大。
乐伐替尼的合成
第44卷第6期2019年12月广州化学Guangzhou ChemistryV ol. 44 No. 6Dec. 2019文章编号：1009-220X(2019)06-0021-05 DOI:10.16560/ki.gzhx.20190603乐伐替尼的合成陈洁，姚刚，金小红，章佳安*（湖北科技学院药学院，湖北咸宁437100）摘要：以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与米氏酸、原甲酸三甲酯发生缩合得到4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚甲基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4)，随后经环合、氯代、氨化反应生成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(7)。
7与3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐反应制得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(8)，最后与氯甲酸苯酯、环丙胺经一锅反应制得乐伐替尼。
目标产物结构经核磁、质谱分析得到确证，总收率约34%(以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯计)。
改进后的工艺操作简单，降低了原料成本，且各步反应收率较高。
关键词：乐伐替尼；酪氨酸激酶抑制剂；抗肿瘤药；合成中图分类号：R914.5 文献标识码：A乐伐替尼（E7080，Lenvatinib，1），化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是由日本卫材公司研发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，于2015年首次在美国上市，临床用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗[1-2]。
2018年9月获准在中国上市，并开始用于无法切除的肝细胞肝癌（HCC）的一线治疗，从而打破了索拉非尼的垄断局面，为无法切除的HCC治疗又增添了一种方案[3]。
因此，乐伐替尼具有很大的市场前景。
目前，乐伐替尼（1）的合成路线主要有两种：一是以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与原甲酸三甲酯、2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（米氏酸，3）进行缩合反应，所得产物经高温环合、氯代和氨化得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（7）。
乐伐替尼杂质及其制备方法[发明专利]
![乐伐替尼杂质及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/f6c9e5dbb9f67c1cfad6195f312b3169a451ea07.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110094450.1(22)申请日 2021.01.25(71)申请人 南京方生和医药科技有限公司地址 211800 江苏省南京市浦口区桥林街道浦口经济开发区步月路29号(72)发明人 周步高 惠舰 马俊彦 (51)Int.Cl.C07D 215/48(2006.01)(54)发明名称乐伐替尼杂质及其制备方法(57)摘要本发明公开了乐伐替尼杂质及其制备方法，所述乐伐替尼杂质具有式VI的结构，该杂质以2‑氟‑4‑羟基苯胺为起始物料，经两步烷基化反应制备得到式V的乐伐替尼杂质中间体，然后经缩合反应制备得到式VI的乐伐替尼杂质，制备所得杂质纯度和收率稳定，可用于乐伐替尼中间体、原料药及相关制剂产品的质量控制，通过对特定杂质定性定量，提升原料药及相关制剂产品质量VI。
权利要求书2页 说明书5页 附图4页CN 112409255 A 2021.02.26C N 112409255A1.一种乐伐替尼杂质，其特征在于，所述杂质具有如下式VI的结构：VI。
2.一种乐伐替尼杂质，其特征在于，以质量计，所述杂质含有至少95%的式VI结构的化合物：VI。
3.一种乐伐替尼杂质，其特征在于，以质量计，所述杂质含有至少97%的式VI结构的化合物：VI。
4.一种权利要求1所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：2-氟-4-羟基苯胺为起始物料，经两步烷基化反应制备得到式V的乐伐替尼杂质中间体，然后经缩合反应制备得到式VI的乐伐替尼杂质。
5.根据权利要求4所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述烷基化反应的反应溶剂为DMF、DMSO中的一种或多种，催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸铯，反应温度为80℃~120℃。
6.根据权利要求4所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应溶剂为DMF、DMSO、THF中的一种或多种，催化剂为无机碱或有机碱，反应温度为20℃~30℃。
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乐伐替尼杂质列表
CBNumber：CB12484883
英文名称：Lenvatinib
中文名称：乐伐替尼
MF：C21H19ClN4O4
MW：426.85
CAS：417716-92-8
中文同义词：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺;LENVATINIB;乐伐替尼;LENVATINIB E7080 乐伐替尼;乐伐替尼、E7080;4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺乐伐替尼;乐法替尼;乐伐替尼杂质(A-D)
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