乐伐替尼杂质汇总

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注意事项：
每天在同一时间点服药。出现漏服，距离下次服药大于12小时则立即补服用，不到12小时则不用补服，按照平时时间点及剂量进行下一次用药即可。用药直至疾病出现进展或出现不可耐受的毒副作用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：治疗期间以及治疗结束后至少一个月内应采取足够的避孕措施。哺乳：哺乳期间禁用仑伐替尼，并且在停药一周以后再开始哺乳。生殖能力：动物实验结果表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖能力。【儿童用药】目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。【老年用药】无需根据年龄调整起始剂量。关于年龄≥75岁患者的研究数据有限。
药物相互作用
化疗药物
仑伐替尼、卡铂和紫杉醇合并用药对这3种药物中任何一种的药代动力学均无显著影响。
仑伐替尼对其他药品的影响
没有数据显示可以排除本品可能成为胃肠道CYP3A4或P-gp诱导剂的风险。这可能导致以 CYP3A4/P-gp为作用底物的口服药物的暴露量下降，因此如果同时服用以CYP3A4/P-gp为作用底物的药物时，应充分考虑到这一点，以确保疗效。因此，在接受仑伐替尼的患者中，应谨慎使用已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱（麦角胺、二氢麦角胺））。
8、对发生3级或更大QT间期延长不给乐伐替尼治疗。 9、低钙血症：监视血钙水平，给予替代钙。 10、对有可逆性后部白质脑病综合征患者不给乐伐替尼治疗，直至完全解决。 11、出血事件：对3级出血，及大量失血，需要输血患者不给乐伐替尼治疗;对4级出血，及失血造成身体虚弱，视网膜或大脑缺血，严重休克患者终止用药。 12、甲状腺刺激激素抑制的受损：每月监视TSH水平和有DTC患者，需要时调整甲状腺取代药物。 13、胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。

乐伐替尼杂质列表

乐伐替尼杂质列表
CBNumber：CB12484883
英文名称：Lenvatinib
中文名称：乐伐替尼
MF：C21H19ClN4O4
MW：426.85
CAS：417716-92-8
中文同义词：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺;LENVATINIB;乐伐替尼;LENVATINIB E7080 乐伐替尼;乐伐替尼、E7080;4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺乐伐替尼;乐法替尼;乐伐替尼杂质(A-D)
相关产品列表：泊沙康唑、卡巴他赛、卡博替尼、乐伐替尼、阿法替尼、西那卡塞、头孢克肟、达比加群酯、利伐沙班、伊格列净、恩格列净、卡格列净、右美托咪定、兰索拉唑、曲格列汀、沙美特罗、埃索美拉唑、他达那非、他克莫司、胸腺法新、西曲瑞克、依托考昔、阿戈美拉汀、阿加曲班、非洛地平、卢帕他定、沃替西汀、阿托西班、依替巴肽、阿那曲唑、格列美脲。

乐伐替尼全面解析

乐伐替尼全面解析2016年5月13日，FDA批准Lenvatinib（乐伐替尼）联合Everolimus（依维莫司）治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。

Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮生长因子的激酶活性（VEGF）的受体VEGFR1（FLT1），VEGFR2（KDR），和VEGFR3（FLT4）。

Lenvatinib也抑制已牵涉于致病的血管生成，肿瘤生长，并且癌症进展，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1，2，3和4;在血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），KIT，和RET。

乐伐替尼联合依维莫司Lenvatinib用于治疗晚期肾细胞癌的获批是基于Lenvatinib、依维莫司联合用药的临床2期试验结果（205研究）—相比依维莫司单一用药，Lenvatinib、依维莫司联合用药可延长患者无进展生存期（PFS），提高患者客观应答率和总生存率（OS）。

205研究结果显示，Lenvatinib、依维莫司联合用药组(n = 51)患者中位PFS为14.6个月，依维莫司单一用药组(n = 50)患者中位PFS为5.5个月；提高了近3倍。

风险比[HR] 0.37。

相比单一用药组，联合用药组患者疾病进展或死亡风险可降低63%。

联合用药组客观应答率为37% ，单一用药组为6%。

联合用药组患者OS为25.5 个月，单一用药组为15.4个月，(HR 0.67)。

联合用药组副作用显著高于单一用药组，联合用药组因不良反应药物减量或停药的患者占89%，单一用药组占54%。

最常见的不良反应有：腹泻，乏力，关节痛/肌痛，食欲不振，呕吐，恶心，口腔炎/口腔炎症，高血压，外周性水肿，咳嗽，腹痛，呼吸困难，皮疹，体重减轻，出血性事件和蛋白尿。

Lenvatinib联合依维莫司是FDA批准的首个也是唯一一个成功治疗晚期肾细胞癌的联合用药方案，可同时抑制酪氨酸激酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。

推荐剂量（RCC）：18毫克乐伐替尼5毫克依维莫司，口服，每日一次。

抗癌药乐伐替尼的合成工艺改进

抗癌药乐伐替尼的合成工艺改进武磊;冯菊红;胡学雷;王思哲【摘要】乐伐替尼是一种口服的多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂.以对硝基苯基氯甲酸酯为原料,经两次酰化反应得到关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲,再在叔丁醇钾和无水碳酸钠作用下与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺缩合,得到目标化合物乐伐替尼.通过1 HNMR、FTIR对中间体和目标化合物的结构进行了表征,并对其合成工艺进行了改进,优化了酰化反应的原料投料比和反应温度、缩合反应的碱试剂投料比.通过改进,目标化合物乐伐替尼总产率为51.2％,降低了反应成本,提高了反应产率,符合绿色化学的要求.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2018(035)010【总页数】4页(P12-15)【关键词】乐伐替尼;对硝基苯基氯甲酸酯;酰化反应;缩合反应【作者】武磊;冯菊红;胡学雷;王思哲【作者单位】武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430074;绿色化工过程教育部重点实验室,湖北武汉430074;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430074;绿色化工过程教育部重点实验室,湖北武汉430074;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430074;绿色化工过程教育部重点实验室,湖北武汉430074;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430074;绿色化工过程教育部重点实验室,湖北武汉430074【正文语种】中文【中图分类】R979.1随着分子生物学研究水平的不断提高，以及从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，靶向药物治疗在肿瘤治疗中的地位得到逐步提升[1]。

相比于传统的化疗药物，靶向药物具有靶向性强、毒副反应小、安全性高、疗效显著等优点，延长了肿瘤患者的生存期,提高了肿瘤患者的生活质量。

酪氨酸激酶(RTK)抑制剂是目前研究最多的一类治疗甲状腺癌(DTC)的靶向药物[2]。

乐伐替尼(Lenvatinib)作为一种口服的RTK抑制剂，具有更加全面的作用机制，除了抑制参与肿瘤增殖的其它促血管生成和与致癌信号通路相关的RTK活性外，还能够选择性地抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性[3-4]。

药物乐伐替尼(Lenvatinib)合成检索总结报告

药物乐伐替尼（Lenvatinib）合成检索总结报告
一、乐伐替尼（Lenvatinib）简介
乐伐替尼（Lenvatinib）于2015年2月在美国上市，主要适用于局部复发或转移、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

乐伐替尼（Lenvatinib）不良反应有高血压、疲劳、腹泻、食欲降低，体重下降、恶心、口腔炎、头痛、呕吐、蛋白尿、腹痛和发声困难等等。

乐伐替尼（Lenvatinib）分子结构式如下:
英文名称：Lenvatinib 英文名称：Lenvatinib mesylate
中文名称：乐伐替尼中文名称：乐伐替尼甲磺酸盐
二、乐伐替尼（Lenvatinib）合成路线
三、乐伐替尼（Lenvatinib）合成检索总结报告
(一) 乐伐替尼（Lenvatinib）中间体3的合成
(二) 乐伐替尼（Lenvatinib）中间体5的合成。

抗肿瘤药Lenvatinib相关杂质的合成

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第一作者: 王国才(1979-) , 男, 助理工程师, 主要从事药物研发工作。通讯作者: 高军龙(1980-) , 男, 高级工程师, 主要从事药物研发工作。
到中间体 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(2) 和 1-(2-氯-4 羟基苯基) -3-环丙基脲(5), 然后这两个中间体发生亲核取代反应得到乐伐替尼的杂质 A。杂质 A 经氢氧化钠水解得到乐伐替尼杂质 B, 具体的合成路线见图 1 和图 2。
Abstract: To perform the quality control of lenvatinib, compounds 1 and 3 were used as the starting materials to obtain intermediate 2 and 5 via the reaction of acylation, amination and urea formation, then the two intermediates obtained the impurity A of levabrinib (4-(3-chloro-4 -(3 -cyclopropylurea) phenoxy) -7 -methoxyquino line-6 -methyl formate) by underwent nucleophilic substitution reaction郾 The impurity A was further subjected to alkali hydrolysis to obtain an impurity B (4-(3-chloro-4-(3-cyclopropylurea) phenoxy) -7 -methoxyquinoline-6 -carboxylic acid)郾 These two impurities were process impurities and their structures were confirmed by NMR, MS and elemental analysis郾 At the same time, the causes and mechanisms of these impurities were analyzed to provide guidance for the industrial production of levartinib in the future郾

乐伐替尼(Lenvatinib)

ｅｖｅｎｔｓ／ｎｅｗ－ｓｒｏｏｍ／ｐｒｅｓｓａｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／ｕｃｍ４３４２８８．ｈｔｍ．
［２］ＮＡＩＴＯＴ，ＴＳＵＫＵＢＡＳ，ＹＯＳＨＩＺＡＷＡＫ，ｅｔａ１．Ｕｒｅａｄｅｒｉｖａ－
ｆｉｖｅａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇｔｈｅｓａｍｅ：：ＵＳ，２００９０１７１１１２
乐伐替尼中文化学名称：４一［３－氯４一（Ⅳ－环丙基脲基）苯氧基］－７－甲氧基喹啉－６一甲酰胺甲磺酸盐；英文化学名称：４＿［３－Ｃｈｌｏｒｏ－４－（Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ］－７一ｍｅ－ｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－６－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ；分子式：
乐伐替尼的 Ⅲ 期临床研究在３９２名患有ＲＲ—ＤＴＣ的受试者（随机分为Ｌｅｎｖｉｍａ组和安慰剂组）中展开。研究结果显示，乐伐替尼治疗组的中位无进展生存期（ｍｅ．ｄｉａｎＰＦＳ）显著延长，为１８．３个月，相比之下。安慰剂组仅为３．６个月，这表明乐伐替尼对碘难治性甲状腺癌疗效显著。
ＤＯＩ：１０．１４１４２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｎ２１—１３１３／ｒ．２０１５．ｏ４．０２０
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２新药信息：
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乐伐替尼（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）
乐伐替尼（１ｅｎｖａｔｉｎｉｂ）是由Ｅｔ本卫材（Ｅｉｓａ１）公司开发的一种用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（ＲＲ— ＤＴＣ）的药物，于２０１５年２月１３日获美国ＦＤＡ批准上市，商品名为Ｌｅｎｖｉｍａ＿】Ｊ。乐伐替尼在日本、美国、欧盟均被授予孤儿药认定。

各种杂质及价格-

专业承接美国、日本、法国、德国、瑞士、意大利、英国等国家参比制剂一次性进口和代购业务，提供进口（EP、USP、LGC、BP、TLC、TRC、QCC、MC）和国产对照品，有需要的欢迎联系我咨询哈.市振强生物技术劳先生QQ3004867396各种杂质名称及英文名：依鲁替尼（Ibrutinib）杂质6个，palbociclib杂质6个，泰地唑胺杂质tedizolid phosphate 12个达格列净杂质Dapagliflozin 7个，索非布韦杂质sofosbuvir 20个，替卡格雷杂质Ticagrelor 14个，米拉贝隆杂质Mirabegron 10个，TAK 438杂质10个，沃替西汀杂质Vortioxetine 15个，LCZ696杂质6个非布司他杂质Febuxostat 14个泊沙康唑异构体Posaconazole 14个阿普斯特杂质Apremilast 6个阿奇霉素杂质Azithromycin 14个阿考替胺杂质Acotiamide 14个依托考昔杂质Etoricoxib 14个尼达尼布杂质Nintedanib 8个罗库溴铵杂质Rocuronium Bromide 8个恩杂鲁胺杂质Enzalutamide 4个卢帕他定杂质Rupatadine 6个瑞格非尼杂质Regorafenib 20个色瑞替尼杂质Ceritinib 11个依美斯汀杂质Emedastine8个依匹唑派杂质Brexpiprazole6个依帕司他杂质epalrestat 6个乌苯美司杂质Ubenimex 19个福多司坦杂质Fudosteine 6个马来酸匹杉琼杂质Maleic acid Chinese fir, Joan 6个扎鲁司特杂质Zafirlukast 6个贝利司他杂质belinostat 6个奥扎格雷的杂质ozagrel 6个酒石酸伐尼克兰片杂质Varenicline T artrate T ablets 6个莫扎伐普坦杂质Mozavaptan 5个沙芬酰胺杂质Safinamide 4个沃雷生杂质suvorexant 5个依替巴肽杂质Eptifibatide 5个乐伐替尼杂质lenvatinib 8个1.埃索美拉唑杂质esomeprazole impurity2.奥拉西坦杂质oxiracetam3.罗氟司特杂质roflumilast4.阿戈美拉汀杂质Agomelatine5.鲁拉西酮杂质Lurasidone6.莫西沙星杂质moxifloxacin7.阿齐沙坦杂质Azilsartan8.达比加群酯杂质Pradaxa9.利拉利汀杂质Linagliptin10.托法替尼杂质T ofacitinib11.依托考昔杂质12.阿西替尼杂质Axitinib13.维格列汀杂质Vildagliptin14.帕瑞昔布杂质parecoxib15.伊马替尼杂质imatinib16.阿哌沙班杂质Apixaban17.替诺福韦酯杂质T enofovir Disoproxil Fumarate18.普拉格雷杂质Prasugrel19.伊拉地平杂质isradipine20.利托那韦杂质ritonavir21.培美曲塞二钠杂质pemetrexed disodium22.依达拉奉杂质Edaravone23.吉非替尼杂质gefitinib24.替吉奥杂质BCB25.苯达莫司汀杂质Cephalon26.替加环素杂质Tigecycline27.布南色林杂质Blonanserin28.文拉法辛杂质venlafaxine29.替卡格雷杂质30.利伐沙班杂质Rivaroxaban31.伊曲茶碱杂质Istradefylline32.依度沙班杂质Edoxaban33.三氟胸苷杂质Trifluorothymidine34.盐酸阿考替胺杂质acotiamide hydrochloride35.度洛西汀杂质Duloxetine36.泊沙康唑杂质37.泰地唑胺杂质38.沃替西汀杂质39.乐伐替尼杂志40.卡博替尼杂质Cabozantinib41.依鲁替尼杂质42.恩格列净杂质EMpagliflozin43.辛伐他汀杂质simvastatin44.恩杂鲁胺杂质45. 阿苯达唑Albendazole46. 阿达帕林adapalene47. 阿夫唑嗪alfuzosin48. 阿卡地新acadesine49. 阿立哌唑aripiprazole50. 阿莫曲普坦almotriptan51. 阿莫西林amoxicillin52. 阿瑞吡坦Aprepitant53. 阿昔洛韦acyclovir54. 埃罗替尼erlotinib55. 安非他酮bupropion56. 氨苄青霉素ampicillin57. 氨基葡萄糖Glucosamine58. 氨甲环酸tranexamic59. 氨溴索Ambroxol60. 胺碘酮Amiodarone61. 奥氮平olanzapine62. 奥沙利铂Oxaliplatin63. 奥司他韦oseltamivir64. 保胆键素dihydroxydibutylether65. 保特佐米Bortezomib66. 苯达莫司汀Bendamustin67. 比卡鲁胺bicalutamide68. 吡罗昔康piroxicam69. 吡嗪酰胺Pyrazinamide70. 别嘌醇allopurinol71. 波生坦bosentan72. 布洛芬Ibuprofen73. 布美他尼Bumetanide74. 雌甾四烯estratetraenol75. 醋氯芬酸aceclofenac76. 达非那新Darifenacin77. 大黄酸Diacerein78. 地尔硫卓diltiazem79. 地拉罗司deferasirox80. 氨氯地平Amlodipine81. 硝苯地平nifedipine82. 甲氨蝶呤Methotrexate83. 氨基蝶呤Aminopterin84. 丁螺环酮buspirone85. 多奈哌齐Donepezi86. 多立酮Domperidone87. 恩丹西酮ondansetron88. 恩他卡朋entacapone89. 伐昔洛韦valacyclovir90. 泛昔洛韦famciclovir91. 非布索坦Febuxostat92. 非那雄胺inasteride-ep93. 非诺贝特fenofibrate94. 弗斯特罗定fesoterodine95. 伏立康唑Voriconazole96. 氟替卡松丙酸酯fluticasone-propionate97. 氟维司群Fulvestrant98. 格列吡嗪glipizide99. 桂利嗪cinnarizine100. 环苯扎林cyclobenzaprine101. 加巴喷丁gabapentin102. 甲状旁腺激素西那卡塞Cinacalcet 103. 甲状腺素Levothyroxine104. 卡巴拉汀利凡斯的明Rivastigmine RC's 105. 喹硫平Quetiapine106. 奥美拉唑Omeprazole107. 兰索拉唑Lansoprazol108. 雷贝拉唑Rabeprazole109. 泮托拉唑pantoprazol110. 来氟米特leflunomide111. 雷洛昔芬raloxifene112. 雷莫拉宁Ramoplanin113. 雷奈佐利Linezolid114. 利伐沙班Rivaroxaban115. 利培酮Risperidal116. 罗匹尼罗ropinirole117. 阿替洛尔Atenolol118. 比索洛尔Bisoprolol119. 醋丁洛尔Acebutolol120. 美托洛尔metoprolol121. 奈必洛尔nebivolol122. 氯吡格雷Clopidogrel123. 氯雷他定Loratadine124. 霉酚酸mycophenolate125. 美洛昔康meloxicam126. 孟鲁司特montelukast127. 米氮平mirtazapine128. 尼美舒利nimesulide129. 帕罗西汀Paroxetine130. 帕立酮Paliperidone131. 生丁Dipyridamole Dipyridamole 132. 培美曲塞二钠Pemetrexed-disodium 133. 普拉克索Pramipexole134. 喹那普利Quinapril135. 卡托普利captopril136. 赖诺普利Lisinopril137. 雷米普利Ramipril138. 培哚普利Perindopril Imp139. 群多普利Trandolapril140. 伊拉普利Enalapril141. 普瑞巴林pregabalin142. 瑞格列奈Repaglinide143. 塞来西布Celecoxib144. 噻托溴铵Tiotropium bromide 145. 沙丁胺醇salbutamol146. 沙美特罗salmeterol147. 奥美沙坦Olmesartan148. 坎地沙坦Candesartan 149. 罗沙坦Losartan150. 替米沙坦T elmisartan 151. 缬沙坦Valsartan152. 加替沙星gatifloxacin 153. 氟哌酸norfloxacin154. 菲宁达、氧氟沙星Ofloxacin 155. 恩诺沙星enrofloxacin 156. 环丙沙星Ciprofloxacin 157. 莫西沙星moxifloxacin 158. 左氧氟沙星Levofloxacin 159. 舍曲林Sertraline160. 舒马曲坦sumatriptan 161. 双醋瑞因diacerein 162. 双氯芬酸Diclofenac 163. 他达那非T adalafil 164. 阿托伐他汀atorvastatin 165. 洛伐他汀Lovastatin 166. 匹伐他汀pitavastatin 167. 普伐他汀pravastatin 168. 瑞舒伐他汀Rosuvastatin 169. 辛伐他汀Simvastatin170. 坦索罗辛T amsulosin 171. 格列美脲glimepiride172. 吡格列酮pioglitazone 173. 尼扎替丁nizatidine 174. 替卡西林Ticarcillin 175. 酮咯酸氨丁三醇Ketorolac 176. 酮基布洛芬Ketoprofen 177. 头孢氨苄cefalexin178. 头孢克洛cefaclor179. 头孢磺啶cefsulodin 180. 托特罗定tolterodine 181. 拓扑替康topotecan 182. 万古霉素vancomycin 183. 文拉伐辛Venlafaxine 184. 那非Sildenafil185. 西他列汀Sitagliptin 186. 西酞普兰Citalopram 187. 西替利嗪cetirizine 188. 伊立替康Irinotecan 189. 伊马替尼imatinib190. 伊曲康唑Itraconazole 191. 依泽替米贝ezetimibe192. 左乙拉西坦Levetiracetam193. 佐米曲普坦zolmitriptan194. 唑吡坦zolpidem195. 唑尼沙胺Zonisamide依鲁替尼（Ibrutinib）杂质6个，palbociclib杂质6个，泰地唑胺杂质tedizolid phosphate 12个达格列净杂质Dapagliflozin 7个，索非布韦杂质sofosbuvir 20个，替卡格雷杂质Ticagrelor 14个，米拉贝隆杂质Mirabegron 10个，TAK 438杂质10个，沃替西汀杂质Vortioxetine 15个，LCZ696杂质6个非布司他杂质Febuxostat 14个泊沙康唑异构体Posaconazole 14个阿普斯特杂质Apremilast 6个阿奇霉素杂质Azithromycin 14个阿考替胺杂质Acotiamide 14个依托考昔杂质Etoricoxib 14个尼达尼布杂质Nintedanib 8个罗库溴铵杂质Rocuronium Bromide 8个恩杂鲁胺杂质Enzalutamide 4个卢帕他定杂质Rupatadine 6个瑞格非尼杂质Regorafenib 20个色瑞替尼杂质Ceritinib 11个依美斯汀杂质Emedastine8个依匹唑派杂质Brexpiprazole6个依帕司他杂质epalrestat 6个乌苯美司杂质Ubenimex 19个福多司坦杂质Fudosteine 6个马来酸匹杉琼杂质Maleic acid Chinese fir, Joan 6个扎鲁司特杂质Zafirlukast 6个贝利司他杂质belinostat 6个奥扎格雷的杂质ozagrel 6个酒石酸伐尼克兰片杂质Varenicline T artrate T ablets 6个莫扎伐普坦杂质Mozavaptan 5个沙芬酰胺杂质Safinamide 4个沃雷生杂质suvorexant 5个依替巴肽杂质Eptifibatide 5个乐伐替尼杂质lenvatinib 8个。

抗肿瘤药乐伐替尼相关杂质的合成

乐伐替尼（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）化学名称为４－［３－氯－４－（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基〗－７－甲氧基－６－喹啉甲酰胺，是由日本卫材公司开发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ），具有多种适应症，用于多种癌症的治疗［１－２］，可靶向作用于血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）、成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）１－３、干细胞生长因子受体和 β型血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）［３－４］，于２０１５年２月１３日获美国ＦＤＡ批准上市，商品名为Ｌｅｎｖｉｍａ。乐伐替尼在日本、美国、欧盟均被授予孤儿药认定［５］。
Ｓｃｈｅｍｅ１
收稿日期：２０１８－０７－２６作者简介：高飞飞（１９７９—），吉林长春人，工程师，博士，主要从事药物合成研究；通讯作者：高军龙（１９８０—），河北新乐人，高级工程师，博士，主要从事药物合成研究。
第２０期
高飞飞，等：抗肿瘤药分１．１主要仪器与试剂
因药物中的大多数杂质具有潜在的毒性和生物活性，会影响药物的安全性和有效性，因此杂质合成及控制是化学药品质量控制的一项重要内容［６－７］。目前，乐伐替尼还未在我国上
市，属于药品注册分类中的３类仿制药，该工艺杂质的合成未见文献报道。
为了满足乐伐替尼的研发及生产质量控制需求，同时依据国际人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）的杂质限度指导原则要求，我们在结合乐伐替尼合成工艺和文献的基础上［８－１０］，以４－氨基－３－氯苯酚为（２）为原料，经一锅两步法先与氯甲酸苯酯反应得到化合物３，不经分离，化合物３再与环丙胺发生胺化反应得到４，最后在高温条件下，以碳酸铯为碱性催化剂，与４－氯－７－甲氧基喹啉－６－羧酸甲酯（６）发生亲核取代反应，得到乐伐替尼工艺杂质１，具体的合成路线见Ｓｃｈｅｍｅ１。

甲磺酸乐伐替尼

甲磺酸乐伐替尼一、基本信息通用名：甲磺酸乐伐替尼英文名：Lenvatinib mesylate结构式：商品名：Lenvima原研厂家：日本卫材剂型规格：FDA：规格4mg、10mg；硬胶囊，标有“LENV 4毫克或10毫克”。

推荐日剂量为24毫克(两个10毫克胶囊和一个4毫克胶囊)，每天口服一次有伴或不伴有食物。

EMA：胶囊，规格：4mg、10mg推荐剂量：剂量和给药方法⑴推荐剂量：24 mg口服，每天一次⑵在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg每天一次适应症：LENVIMA是一种激酶抑制剂适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。

注册分类：二、注册申报原研上市情况：FDA于2015年2月13日批准作为单药用于局部复发或转移性、进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，2016年增加联合依维莫司用于治疗经抗血管生成药物治疗后的晚期肾细胞癌。

在欧洲市场，EMA于2015年5月28日批准以Lenvima为商品名用于甲状腺肿瘤治疗用药，同时获得孤儿药认证；在2016年8月25日又以商品名Kisplyx批准用于肾细胞癌(RCC)的治疗用药。

在2015年，同样也获得日本批准，当年预测销售峰值可达10亿美元。

国内申报企业：江苏恒瑞医药股份有限公司、江苏盛迪医药有限公司、江苏奥赛康药业股份有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、江苏先声药业有限公司、杭州华东医药集团新药研究院有限公司、北京康立生医药技术开发有限公司三、知识产权专利方面卫材多个相关专利已经获得授权，也有部分专利仍未进入国内。

除原研厂家外，其他国内企业在乐伐替尼新制备工艺、晶型、组合物应用上也有多项专利获得授权或处于实审阶段，若想继续进行乐伐替尼的开发，专利将是不可逾越的槛，必须充分分析。

下表为乐伐替尼相关专利情况：四、发展状况摘要五、市场分析2015年以来，乐伐替尼相继在美国、日本、欧洲、亚洲等地上市，销售额逐年增长，尤其在美国市场，增长幅度最大。

乐伐替尼的合成

第44卷第6期2019年12月广州化学Guangzhou ChemistryV ol. 44 No. 6Dec. 2019文章编号：1009-220X(2019)06-0021-05 DOI:10.16560/ki.gzhx.20190603乐伐替尼的合成陈洁，姚刚，金小红，章佳安*（湖北科技学院药学院，湖北咸宁437100）摘要：以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与米氏酸、原甲酸三甲酯发生缩合得到4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚甲基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4)，随后经环合、氯代、氨化反应生成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(7)。

7与3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐反应制得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(8)，最后与氯甲酸苯酯、环丙胺经一锅反应制得乐伐替尼。

目标产物结构经核磁、质谱分析得到确证，总收率约34%(以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯计)。

改进后的工艺操作简单，降低了原料成本，且各步反应收率较高。

关键词：乐伐替尼；酪氨酸激酶抑制剂；抗肿瘤药；合成中图分类号：R914.5 文献标识码：A乐伐替尼（E7080，Lenvatinib，1），化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是由日本卫材公司研发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，于2015年首次在美国上市，临床用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗[1-2]。

2018年9月获准在中国上市，并开始用于无法切除的肝细胞肝癌（HCC）的一线治疗，从而打破了索拉非尼的垄断局面，为无法切除的HCC治疗又增添了一种方案[3]。

因此，乐伐替尼具有很大的市场前景。

目前，乐伐替尼（1）的合成路线主要有两种：一是以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与原甲酸三甲酯、2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（米氏酸，3）进行缩合反应，所得产物经高温环合、氯代和氨化得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（7）。