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抗癌药物吉非替尼

抗癌药物吉非替尼什么是吉非替尼？吉非替尼（Gefitinib）是一种口服抗癌药物，也被称作EGFR抑制剂。

它可以阻止和抑制恶性肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路，从而减缓和防止癌细胞生长和扩散。

吉非替尼通常用于化疗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗或二线治疗。

吉非替尼的作用机制在正常的生理情况下，细胞表面上的EGFR能够识别到细胞外的信号传递分子，并将这些信号传递到细胞内，触发一系列的反应。

这些反应可以引导细胞进行增殖、生长和分化。

同样，恶性肿瘤细胞的EGFR也可以接受这样的信号传递，从而促进肿瘤细胞的生长和扩散。

吉非替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，它可以与EGFR结合，防止其与细胞外的信号传递分子结合，从而减缓或抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

吉非替尼主要对肺癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌等非小细胞癌症起作用。

吉非替尼的副作用虽然吉非替尼在治疗肺癌和其他癌症中表现出良好的疗效，但它也有一些副作用。

正如所有药物一样，吉非替尼也可能引起与人的健康无关的意外反应。

吉非替尼常见的副作用有：•皮肤瘙痒、红疹和干燥：吉非替尼可能会引起皮肤过敏反应，引起皮肤病变。

这些副作用可能与耐受性有关，通常可以通过减少药物剂量或使用外部护理产品等方法缓解。

•腹泻和胃肠道问题：吉非替尼可导致轻度或中度的腹泻或恶心，这些副作用通常可以通过调整饮食习惯、用止泻药物等来缓解。

•呼吸问题：使用吉非替尼时，患者也可能会出现呼吸急促、气喘等呼吸问题。

这些反应通常出现在开始治疗后的前几天，并可通过减少药物剂量和进行密切监测来缓解。

•肝功能受损：吉非替尼可引起肝功能损伤，如黄疸和肝酶升高等。

如果患者出现严重的不耐受或副作用，应向医生报告。

如何合理地使用吉非替尼吉非替尼是一种有治疗潜力的癌症药物，但它并不适用于所有患者。

患者需要进行个体化的评估和治疗。

为使治疗更有效，患者需要注意以下几点：•吉非替尼通常与其他化疗药物和辅助治疗共用，综合治疗效果更佳。

药物Gefitinib（吉非替尼）国际质量标准汇编

药物Gefitinib（吉非替尼）国际质量标准汇编药物Gefitinib（吉非替尼）国际质量标准汇编一、Gefitinib（吉非替尼）简介Gefitinib（吉非替尼）是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂。

Gefitinib（吉非替尼）对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。

Gefitinib（吉非替尼）分子结构式如下:C22H24ClFN4O3M r 446.9CAS: 184475-35-2本文主要对Gefitinib（吉非替尼）及Gefitinib Tablets（吉非替尼片）的国际质量标准进行了汇编。

二、Gefitinib（吉非替尼）欧洲质量标准2.1 DEFINITIONN-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)prop oxy]quinazolin-4-amine.Content: 98.0 per cent to102.0 percent (anhydrous substance).2.2 CHARACTERSAppearance: white or almost white, crystalline powder.Solubility: practically insoluble in water, slightly soluble in anhydrous ethanol, practically insoluble in heptane.2.3 IDENTIFICATIONInfrared absorption spectrophotometry (2.2.24).Comparison: gefitinib CRS.2.4 TESTSRelated substances. Liquid chromatography (2.2.29).Solvent mixture:acetonitrile R, 0.2per cent V/V solution of trifluoroacetic acid R (40:60 V/V).Test solution. Dissolve 35.0mg of the substance to beexamined in 85mL of the solvent mixture, with the aid of ultrasound, and dilute to 100.0mL with the solvent mixture.Reference solution (a). Dissolve 35.0mg of gefitinib CRS in 85mL of the solvent mixture,with the aid of ultrasound, and dilute to 100.0mL with the solvent mixture.Reference solution (b). Dilute 1.0mL of the test solution to 100.0mL with the solvent mixture. Dilute 1.0mL of this solution to 10.0mL with the solvent mixture.Reference solution (c). Dissolve the contents of a vial of gefitinib for system suitability CRS (containing impurity B) in 1.0mL of the solvent mixture with the aid of ultrasound.Column:–size:l = 0.10 m, ? = 3mm;–stationary phase:base-deactivated end-capped octadecylsi lyl silica gel for chromatography R(3μm);–temperature: 60°C.。

吉非替尼片说明书

吉非替尼片说明书吉非替尼片适合用于表皮生长因子受体(GEFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

下面是店铺整理的吉非替尼片说明书，欢迎阅读。

吉非替尼片商品介绍通用名：吉非替尼片生产厂家: 齐鲁制药(海南)有限公司批准文号：国药准字H20163465药品规格：0.25g*10片药品价格：￥1680元吉非替尼片说明书【商品名称】伊瑞可吉非替尼片【通用名称】吉非替尼片【英文名】Gefitinib Tablets【汉语拼音】JiFeiTiNiPian【主要成分】吉非替尼。

【化学名】N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺【分子式】C22H24ClFN4O3【分子量】446.90【性状】本药为褐色圆形薄膜衣片;一面印有"IRESSA250"。

【适应症】本品单药适合用于表皮生长因子受体(GEFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

详见说明书。

【用法用量】本品的成人推荐剂量为250mg(1片)，1日1次，口服，空腹或与食物同服。

如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。

将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。

以半杯水冲洗杯子，饮下。

也可通过鼻-胃管给予该药液。

无需因下述情况不同调整给药剂量年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

剂量调整当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量。

【药理作用】吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。

气相色谱串联质谱法测定基因毒性杂质3,4-二氯苯胺的方法学验证

气相色谱串联质谱法测定基因毒性杂质3,4-二氯苯胺的方法学验证李靖坤;王珊珊;陈相峰;王晓利;林云良【摘要】文章建立了一种气相色谱串联质谱法测定吉非替尼中3,4-二氯苯胺的方法.本方法采用多反应监测(MRM)扫描模式,能够有效的降低基质效应,在1～100ng/mL范围内3,4-二氯苯胺线性关系良好,化合物相关系数均大于0.990,回收率在92.53％～ 118.15％,目标化合物峰面积(RSD％)值均小于10.0％.可满足吉非替尼中基因毒性杂质3,4-二氯苯胺的测定要求.【期刊名称】《生命科学仪器》【年(卷),期】2017(015)001【总页数】4页(P50-52,57)【关键词】GC/MS/MS;基因毒性杂质;3,4-二氯苯胺【作者】李靖坤;王珊珊;陈相峰;王晓利;林云良【作者单位】山东省分析测试中心,山东济南250014;山东省分析测试中心,山东济南250014;山东省分析测试中心,山东济南250014;山东省分析测试中心,山东济南250014;山东省分析测试中心,山东济南250014【正文语种】中文【中图分类】TS255.7吉非替尼（易瑞沙）是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂[1]，是一种新型的治疗癌症的药物，可以通过抑制肿瘤发生发展过程中细胞信号的传导来抑制恶性肿瘤细胞的增生[2-4]，目前已在多个国家批准上市用于癌症的治疗[5]。

吉非替尼常被应用于治疗已经接受了化学治疗或者是不适于化疗的晚期的或者转移性非小细胞肺癌。

在制备吉非替尼的工艺流程中往往会存在溶剂残留问题，而这些残留的溶剂中有许多是基因毒性杂质。

基因毒性杂质在低浓度时就可造成人体的遗传物质的损伤[6-7]，从而导致基因突变[10-12]并可能促使肿瘤的发生。

近几年来，随着基因毒性杂质法规的逐步完善，美国食品和药物管理局( FDA) 和欧洲药物管理局( EMEA)等部门对基因毒性杂质的监管要求越来越高。

药物中基因毒性杂质如果控制不当，可能会导致临床隐患，同时也会影响新药上市时间。

吉非替尼片说明书

核准日期：修改日期：吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】通用名称：吉非替尼片英文名称：Gefitinib Tablets汉语拼音：JifeitiniPian【成份】本品主要成份为吉非替尼。

化学名称：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉- 4-胺化学结构式：分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.90辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K29/K30、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

薄膜包衣预混剂（胃溶型）组成为：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁。

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后呈白色或类白色。

【适应症】本品单药适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗（见【注意事项】）。

【规格】0.25g。

【用法用量】吉非替尼的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。

如果漏服吉非替尼一次，应在患者记起后尽快服用。

如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。

患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量（一次服用两倍剂量）。

当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。

片剂应分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料）无需压碎，搅拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液。

以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。

也可通过鼻胃管给予该药液。

药物不良反应所致剂量调整出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药（长达14天）：•肺病症状（呼吸困难、咳嗽、发热）急性发作或加重；•NCI CTCAE 2级或2级以上的ALT或AST升高；•NCI CTCAE 3级或3级以上的腹泻；•出现重度眼病体征和症状或眼病加重（包括角膜炎）；•NCI CTCAE 3级或3级以上皮肤反应不良反应完全缓解或降至NCI CTCAE 1级后，可重新开始吉非替尼250mg剂量治疗。

吉非替尼 Gefitinib说明书

吉非替尼Gefitinib说明书【药品名称】通用名称：吉非替尼片商品名称：吉非替尼片(易瑞沙)拼音全码：JiFeiTiNiPian(YiRuiSha)【主要成份】吉非替尼Gefitinib 化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺分子式：C22H24ClFN4O 分子量：446.90【性状】褐色，椭圆形或圆形（不同国家上市的药形状不一样），双凸面，薄膜衣片；一面印有“250”，每片含吉非替尼250mg。

【适应症/功能主治】吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

【规格型号】0.25g*10s【用法用量】推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。

不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。

如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。

将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。

以半杯水冲洗杯子，饮下。

也可通过鼻-胃管给予该药液。

无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250 mg的剂量。

【不良反应】最常见(发生率20％以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。

大约8％的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。

因不良反应停止治疗的患者仅有1％。

各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见：≥(greaterthanorequalto)10％；常见：≥(greaterthanorequalto)1％且<10%；少见：≥(greaterthanorequalto)0.1％且<1％；罕见：≥(greaterthanorequalto)0.01％且<0.1％；极罕见：<0.01％)。

吉非替尼中文说明书

药代动力学：吉非替尼是缓慢后与 60％的平均生物利用度口服吸收。消除代谢（主要是 CYP3A4 的）和粪便中的排泄。消除停止寿命约 48 小时。每日口服吉非替尼癌症患者在 2-倍的积累相比，单剂量给药。在 10 天之内达到稳态血药浓度。
吸收与分布：吉非替尼是吸收慢，发生在服药后 3-7 小时血浆峰水平，平均 60％的口服生物利用度。生物利用度不显著改变食物。吉非替尼是广泛分布在整个身体平均分配 1400L 以下的静脉给药的稳态量。在吉非替尼体外结合人体血浆蛋白（血清白蛋白和 AL-酸糖蛋白）是 90％，药物浓度无关。
织学为 6.7％（3 / 45）。类似的分歧在响应被视为在跨国研究在收到
1 或 2 个前化疗方案的患者，其中至少有 1 铂类为基础的。在应答者
中，研究随机从诊断到的平均时间为 16.7 个月（范围为 8 至 34 个月）。
表 2：疗效结果
--------------------------------------------------------------------------可用的患者
从两个大的控制，在非小细胞肺癌一线治疗的随机试验的结果表明没有加入 GEFTINAT 双峰，铂类为基础化疗的好处。因此，GEFTINAT 是不是表示在使用此设置。
禁忌 GEFTINAT 是禁忌与吉非替尼或任何其他组件的 GEFTINAT 严重过敏的患者。
警告肺毒性间质性肺疾病（ILD）的案件已观察患者接受吉非替尼的总发病率约 1％。大约有 1 / 3 的情况下，已经死亡。报道的 ILD 的发生率约为 2％，在日本上市后的经验，在美国扩大接入方案，并在第一线使用在非小细胞肺癌的研究约 1％，与吉非替尼治疗的约 23,000 名病人约 0.3％（但在两个治疗组和安慰剂组）的发生率相似。报告描述了间质性肺炎，肺炎和肺泡的不良事件。患者常出现急性发作，有时咳嗽或低热，呼吸困难，往往成为严重的一个短的时间内内，需要住院治疗。 ILD 的发生在接受放射治疗前呈报个案（31％），前化疗报道患者（57％），和以前没有治疗的举报个案（12％）的患者。患者并发特发性肺间质纤维化，其病情恶化而接受吉非替尼已观察到有增加死亡率比那些没有并发特发性肺纤维化。吉非替尼治疗，在急性发作或肺部症状恶化（呼吸困难，咳嗽，发烧）时，应中断，并迅速展开调查的这些症状应该发生。间质性肺疾病，如果得到证实，吉非替尼应停止和病人适当的治疗（见注意事项信息的患者，不良反应和剂量及管理的剂量调整部分）。

吉非替尼片说明书

核准日期：吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】通用名称：吉非替尼片英文名称：Gefitinib Tablets汉语拼音：Jifeitini Pian【成份】本品主要成份为吉非替尼。

化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺化学结构式：分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.90【性状】褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。

两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案作为一线治疗。

本品单药可试用于治疗既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

不推荐本品用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者。

【规格】0.25g。

【用法用量】本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。

如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。

如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。

患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。

当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。

片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。

以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。

也可通过鼻胃管给予该药液。

无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见【不良反应】)。

儿童中使用目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

气相色谱-质谱联用法测定对甲苯磺酸脂类基因毒性杂质的方法学验证

气相色谱-质谱联用法测定对甲苯磺酸脂类基因毒性杂质的方法学验证李靖坤;王珊珊;林云良;王晓利;陈相峰【摘要】用气相色谱-质谱联用法对吉非替尼中的对苯磺酸酯类(对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸异丙酯)的含量进行测定.该方法对对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯的检出限均为0.50 mg/kg,对甲苯磺酸异丙酯的检出限为1.2mg/kg;三种化合物在5～200 ng/mL的浓度范围内均成良好的线性关系,相关系数R2＞0.99;回收率在88.3％～111.6％之间;相对标准偏差(n=6)＜4.67％,符合检测要求.该方法可以很好的应用于吉非替尼中对苯磺酸酯类杂质的检测.%A gas chromatography-mass spectrometry method was developed to determine p-toluene sulfonic acid esters (methyl p-toluenesulfonate,ethyl p-toluenesulfonate and isopropyl p-toluenesulfonate) in gefitinib.The test results show that developed method has good linearity (R2＞0.99) in the range of 5～200 ng/mL and good repeatability (RSD％,＜4.67％,n=6).The detection limit of methyl p-benzenesulfonate and ethyl p-toluenesulfonate is 0.50 mg/kg and the detection limit of isopropyl p-toluenesulfonate is1.25 mg/kg.The recoveries of spiked samples are between 88.3％ and 111.6％.The developed method can be applied in detection of p-benzenesulfonic acid esters in real samples.【期刊名称】《当代化工》【年(卷),期】2017(046)002【总页数】3页(P378-380)【关键词】气相色谱-质谱法;吉非替尼;对苯磺酸酯类【作者】李靖坤;王珊珊;林云良;王晓利;陈相峰【作者单位】山东省分析测试中心,山东济南250014;山东省分析测试中心,山东济南250014;山东省分析测试中心,山东济南250014;山东省分析测试中心,山东济南250014;山东省分析测试中心,山东济南250014【正文语种】中文【中图分类】O657吉非替尼（易瑞沙）是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，它是一种新型抗癌药物，可以通过抑制肿瘤发生发展过程中细胞信号的传导来抑制恶性肿瘤细胞的增生，目前已在多个国家批准上市用于癌症的治疗［1］。

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impurity2.奥拉西坦杂质oxiracetam3.罗氟司特杂质roflumilast4.阿戈美拉汀杂质Agomelatine5.鲁拉西酮杂质Lurasidone6.莫西沙星杂质moxifloxacin7.阿齐沙坦杂质Azilsartan8.达比加群酯杂质Pradaxa9.利拉利汀杂质Linagliptin10.托法替尼杂质T ofacitinib11.依托考昔杂质12.阿西替尼杂质Axitinib13.维格列汀杂质Vildagliptin14.帕瑞昔布杂质parecoxib15.伊马替尼杂质imatinib16.阿哌沙班杂质Apixaban17.替诺福韦酯杂质T enofovir Disoproxil Fumarate18.普拉格雷杂质Prasugrel19.伊拉地平杂质isradipine20.利托那韦杂质ritonavir21.培美曲塞二钠杂质pemetrexed disodium22.依达拉奉杂质Edaravone23.吉非替尼杂质gefitinib24.替吉奥杂质BCB25.苯达莫司汀杂质Cephalon26.替加环素杂质Tigecycline27.布南色林杂质Blonanserin28.文拉法辛杂质venlafaxine29.替卡格雷杂质30.利伐沙班杂质Rivaroxaban31.伊曲茶碱杂质Istradefylline32.依度沙班杂质Edoxaban33.三氟胸苷杂质Trifluorothymidine34.盐酸阿考替胺杂质acotiamide hydrochloride35.度洛西汀杂质Duloxetine36.泊沙康唑杂质37.泰地唑胺杂质38.沃替西汀杂质39.乐伐替尼杂志40.卡博替尼杂质Cabozantinib41.依鲁替尼杂质42.恩格列净杂质EMpagliflozin43.辛伐他汀杂质simvastatin44.恩杂鲁胺杂质45. 阿苯达唑Albendazole46. 阿达帕林adapalene47. 阿夫唑嗪alfuzosin48. 阿卡地新acadesine49. 阿立哌唑aripiprazole50. 阿莫曲普坦almotriptan51. 阿莫西林amoxicillin52. 阿瑞吡坦Aprepitant53. 阿昔洛韦acyclovir54. 埃罗替尼erlotinib55. 安非他酮bupropion56. 氨苄青霉素ampicillin57. 氨基葡萄糖Glucosamine58. 氨甲环酸tranexamic59. 氨溴索Ambroxol60. 胺碘酮Amiodarone61. 奥氮平olanzapine62. 奥沙利铂Oxaliplatin63. 奥司他韦oseltamivir64. 保胆键素dihydroxydibutylether65. 保特佐米Bortezomib66. 苯达莫司汀Bendamustin67. 比卡鲁胺bicalutamide68. 吡罗昔康piroxicam69. 吡嗪酰胺Pyrazinamide70. 别嘌醇allopurinol71. 波生坦bosentan72. 布洛芬Ibuprofen73. 布美他尼Bumetanide74. 雌甾四烯estratetraenol75. 醋氯芬酸aceclofenac76. 达非那新Darifenacin77. 大黄酸Diacerein78. 地尔硫卓diltiazem79. 地拉罗司deferasirox80. 氨氯地平Amlodipine81. 硝苯地平nifedipine82. 甲氨蝶呤Methotrexate83. 氨基蝶呤Aminopterin84. 丁螺环酮buspirone85. 多奈哌齐Donepezi86. 多立酮Domperidone87. 恩丹西酮ondansetron88. 恩他卡朋entacapone89. 伐昔洛韦valacyclovir90. 泛昔洛韦famciclovir91. 非布索坦Febuxostat92. 非那雄胺inasteride-ep93. 非诺贝特fenofibrate94. 弗斯特罗定fesoterodine95. 伏立康唑Voriconazole96. 氟替卡松丙酸酯fluticasone-propionate97. 氟维司群Fulvestrant98. 格列吡嗪glipizide99. 桂利嗪cinnarizine100. 环苯扎林cyclobenzaprine101. 加巴喷丁gabapentin102. 甲状旁腺激素西那卡塞Cinacalcet 103. 甲状腺素Levothyroxine104. 卡巴拉汀利凡斯的明Rivastigmine RC's 105. 喹硫平Quetiapine106. 奥美拉唑Omeprazole107. 兰索拉唑Lansoprazol108. 雷贝拉唑Rabeprazole109. 泮托拉唑pantoprazol110. 来氟米特leflunomide111. 雷洛昔芬raloxifene112. 雷莫拉宁Ramoplanin113. 雷奈佐利Linezolid114. 利伐沙班Rivaroxaban115. 利培酮Risperidal116. 罗匹尼罗ropinirole117. 阿替洛尔Atenolol118. 比索洛尔Bisoprolol119. 醋丁洛尔Acebutolol120. 美托洛尔metoprolol121. 奈必洛尔nebivolol122. 氯吡格雷Clopidogrel123. 氯雷他定Loratadine124. 霉酚酸mycophenolate125. 美洛昔康meloxicam126. 孟鲁司特montelukast127. 米氮平mirtazapine128. 尼美舒利nimesulide129. 帕罗西汀Paroxetine130. 帕立酮Paliperidone131. 生丁Dipyridamole Dipyridamole 132. 培美曲塞二钠Pemetrexed-disodium 133. 普拉克索Pramipexole134. 喹那普利Quinapril135. 卡托普利captopril136. 赖诺普利Lisinopril137. 雷米普利Ramipril138. 培哚普利Perindopril Imp139. 群多普利Trandolapril140. 伊拉普利Enalapril141. 普瑞巴林pregabalin142. 瑞格列奈Repaglinide143. 塞来西布Celecoxib144. 噻托溴铵Tiotropium bromide 145. 沙丁胺醇salbutamol146. 沙美特罗salmeterol147. 奥美沙坦Olmesartan148. 坎地沙坦Candesartan 149. 罗沙坦Losartan150. 替米沙坦T elmisartan 151. 缬沙坦Valsartan152. 加替沙星gatifloxacin 153. 氟哌酸norfloxacin154. 菲宁达、氧氟沙星Ofloxacin 155. 恩诺沙星enrofloxacin 156. 环丙沙星Ciprofloxacin 157. 莫西沙星moxifloxacin 158. 左氧氟沙星Levofloxacin 159. 舍曲林Sertraline160. 舒马曲坦sumatriptan 161. 双醋瑞因diacerein 162. 双氯芬酸Diclofenac 163. 他达那非T adalafil 164. 阿托伐他汀atorvastatin 165. 洛伐他汀Lovastatin 166. 匹伐他汀pitavastatin 167. 普伐他汀pravastatin 168. 瑞舒伐他汀Rosuvastatin 169. 辛伐他汀Simvastatin170. 坦索罗辛T amsulosin 171. 格列美脲glimepiride172. 吡格列酮pioglitazone 173. 尼扎替丁nizatidine 174. 替卡西林Ticarcillin 175. 酮咯酸氨丁三醇Ketorolac 176. 酮基布洛芬Ketoprofen 177. 头孢氨苄cefalexin178. 头孢克洛cefaclor179. 头孢磺啶cefsulodin 180. 托特罗定tolterodine 181. 拓扑替康topotecan 182. 万古霉素vancomycin 183. 文拉伐辛Venlafaxine 184. 那非Sildenafil185. 西他列汀Sitagliptin 186. 西酞普兰Citalopram 187. 西替利嗪cetirizine 188. 伊立替康Irinotecan 189. 伊马替尼imatinib190. 伊曲康唑Itraconazole 191. 依泽替米贝ezetimibe192. 左乙拉西坦Levetiracetam193. 佐米曲普坦zolmitriptan194. 唑吡坦zolpidem195. 唑尼沙胺Zonisamide依鲁替尼（Ibrutinib）杂质6个，palbociclib杂质6个，泰地唑胺杂质tedizolid phosphate 12个达格列净杂质Dapagliflozin 7个，索非布韦杂质sofosbuvir 20个，替卡格雷杂质Ticagrelor 14个，米拉贝隆杂质Mirabegron 10个，TAK 438杂质10个，沃替西汀杂质Vortioxetine 15个，LCZ696杂质6个非布司他杂质Febuxostat 14个泊沙康唑异构体Posaconazole 14个阿普斯特杂质Apremilast 6个阿奇霉素杂质Azithromycin 14个阿考替胺杂质Acotiamide 14个依托考昔杂质Etoricoxib 14个尼达尼布杂质Nintedanib 8个罗库溴铵杂质Rocuronium Bromide 8个恩杂鲁胺杂质Enzalutamide 4个卢帕他定杂质Rupatadine 6个瑞格非尼杂质Regorafenib 20个色瑞替尼杂质Ceritinib 11个依美斯汀杂质Emedastine8个依匹唑派杂质Brexpiprazole6个依帕司他杂质epalrestat 6个乌苯美司杂质Ubenimex 19个福多司坦杂质Fudosteine 6个马来酸匹杉琼杂质Maleic acid Chinese fir, Joan 6个扎鲁司特杂质Zafirlukast 6个贝利司他杂质belinostat 6个奥扎格雷的杂质ozagrel 6个酒石酸伐尼克兰片杂质Varenicline T artrate T ablets 6个莫扎伐普坦杂质Mozavaptan 5个沙芬酰胺杂质Safinamide 4个沃雷生杂质suvorexant 5个依替巴肽杂质Eptifibatide 5个乐伐替尼杂质lenvatinib 8个。

吉非替尼 Gefitinib

成分：吉非替尼Gefitinib包装/剂型：薄膜衣片0.25g x 30 片性状吉非替尼的化学名为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式为：C22H24ClFN4O3，分子量为：446.90。

易瑞沙为褐色圆形薄膜衣片；一面印有"IRESSA 250"。

药理作用吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。

吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。

在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。

在动物试验或体外研究中已证实，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

临床研究两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。

患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者：IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为59.6岁[28-85岁] ；n＝209)。

IDEAL2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗(中位年龄为61岁[30-84岁]；n＝216)。

两个研究设计相似，均为双盲、平行组、多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量：250 mg/天和500 mg/天。

患者被随机分配在这两个剂量组。

在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善；在IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)。

疗效结果对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。

不考虑WHO体力状况评分(0,1或2)和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。

大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。

毛细管气相色谱法测定吉非替尼原料药中残留有机溶剂

[１２]李广华,王蕴,赵文法．H P L C测定不同厂家新复方大青叶片中对乙酰氨基酚的含量[J]．中国现代中药,２００９,１１(６):３０Ｇ３１,４４．[１３]黄小琴,马继梅．H P L C测定酚麻美敏片中对乙酰氨基酚的含量[J]．首都医药,２０１３,(１４):８５Ｇ８６．[１４]常春,屈清慧,郭琦．多元回归光度法同时测定复方对乙酰氨基酚片中对乙酰氨基酚和乙酰水杨酸[J]．西北药学杂志,２０１５,３０(６):７０２Ｇ７０４．[１５]杨惠,陈叶平．高效液相色谱法测银翘解毒胶囊中对乙酰氨基酚的含量[J]．中国医院药学杂志,２００７,２７(６):８４７Ｇ８４８．[１６]刘益庆,李一,戴铭骏．H P L CＧE L S D法测定小儿氨酚烷胺颗粒中对乙酰氨基酚和盐酸金刚烷胺的含量[J]．西北药学杂志,２０１７,３２(２):１５８Ｇ１６０．[１７]宋闫军．H P L C法测定复方氨酚烷胺片中对乙酰氨基酚的含量[J]．中国医药科学,２０１３,３(２):１０２Ｇ１０３．[１８]朱炯,孙会敏,岳志华,等．H P L C法测定对乙酰氨基酚栓剂中对乙酰氨基酚的含量[J]．药物分析杂志,２００４,２４(４):４１７Ｇ４１９．[１９]逯小萌．反相高效液相色谱法测定对乙酰氨基酚片的含量[J]．海峡药学,２０１６,２８(１０):５６Ｇ５８．(收稿日期:２０１７Ｇ１２Ｇ０６)毛细管气相色谱法测定吉非替尼原料药中残留有机溶剂郑荣杰(广东省第二人民医院药学部,广州㊀５１０３１７)摘要:目的㊀建立吉非替尼中甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷及乙酸乙酯５种有机溶剂残留量的测定方法.方法㊀采用毛细管气相色谱法,石英毛细管柱R t xＧ６２４(６０m mˑ０．３２m m,１．８μm),氢火焰离子化检测器F I D,柱温采用程序升温,以５ħ m i n－１的速率由６０ħ升至８０ħ,保持２m i n,再以１００ħ m i n－１的速率升至２００ħ,保持４m i n;氢火焰离子化检测器温度２５０ħ,进样口温度:２００ħ;载气为氮气;流速:３．０m L m i n－１;进样体积:１．０μL.结果㊀所建立的色谱方法对待测溶剂具有良好的分离度,且甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷及乙酸乙酯在各自的检测质量浓度范围内线性关系良好,分别为４８．０８~２４０．４,７９．３９~３９６．８,７９４８~３９７．４,１０．１８~５０．８８和７９．４８~３９７．４μg m L－１,相关系数在０．９９９１~０．９９９６之间,精密度R S D＜２．０％(n＝６),平均回收率为９７．９％~１０１．２％(R S D＜４．０％,n＝９),定量限分别为０．３７９７,０．３７９２,０．２１５２,０．８２６８和０．２８８６μg m L－１.结论㊀建立的方法简便㊁准确㊁灵敏㊁重复性好,适用于吉非替尼中有机溶剂残留量的测定.关键词:吉非替尼;残留有机溶剂;丙酮;毛细管气相色谱法D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１００４Ｇ２４０７．２０１８．０４．０１２中图分类号:R９２７．２㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:１００４Ｇ２４０７(２０１８)０４Ｇ０４６８Ｇ０４D e t e r m i n a t i o no f r e s i d u a l o r g a n i c s o l v e n t s i n g e f i t i n i bb y c a p i l l a r y G CZ H E N G R o n g j i e(D e p a r t m e n t o fP h a r m a c y,G u a n g d o n g P r o v i n c i a l S e c o n dG e n e r a lH o s p i t a l,G u a n g z h o u５１０３１７,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v e T oe s t a b l i s had e t e r m i n a t i o n m e t h o df o r r e s i d u a l s o l v e n t s i．e．m e t h a n o l,e t h a n o l,a c e t o n e,m e t h y l e n ec h l o r i d ea n de t h y l a c e t a t e i n g e f i t i n ib ac t i v e p h a r m a c u t i c a l i n g r ed ie n t(A P I)．M e t h o d s T h e r e s i d u a l s o l v e n t s i n g ef i t i n i bA P Iw e r e s e p a r a t e db y h e a dＧs p ac e c a p i l l a r yg a s c h r o m a t o g r a p h y(C G C),R t xＧ６２４q u a r t z c a p i l l a r y c o l u m n(６０m mˑ０．３２m m,１．８μm)w i t haF l a m e i o n z a t i o nde t e c t o r(F I D)d e t e c t o r．T h e p r o g r a m m e d c o l u m n t e m p e r a t u r ew a s s e t a sf o l l o w s:f r o m６０ħt o８０ħa t t h e r a t eo f５ħ m i n－１f o l l o w e db y h o l d i ng f o r２m i n,th a ni n c r e a s e d t o２００ħw i t h t h e r a t e o f１００ħ m i n－１,m a i n t a i n e d４m i n．F I Dw i t h t h e t e m p e r a t u r e o f２５０ħ,t h e i nj e c t o r t e m p e r a t u r ew a sc o n t r o l l e da t２００ħ;t h ec a r r i e d g a sw a sn i t r o g e n,t h ef l o wr a t ew a s３．０m L m i n－１a n dt h es a m p l e i n j e c t i o nv o l u m ew a s１．０μL．R e s u l t s T h em e a s u r e dr e s i d u a l s o l v e n t sw e r es e p a r a t e dc o m p l e t e l y a n d t h e r ew a s a g o o dl i n e a rr e l a t i o n s h i p o f c o n c e n t r a t i o n so fm e t h a n o l,e t h a n o l,a c e t o n e,m e t h y l e n ec h l o r i d ea n de t h y l a c e t a t e i nt h e r a n g e o f t h e i r d e t e c t i o n q u a l i t y,４８．０８Ｇ２４０．４,７９．３９Ｇ３９６．８,７９．４８Ｇ３９７．４,１０．１８Ｇ５０．８８a n d７９．４８Ｇ３９７．４μg m L－１a n dw i t ht h e c o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t s o f０．９９９１Ｇ０．９９９６,t h es a m p l i n gp r e c i s i o n s(R S D s)w e r e l e s s t h a n２．０％(n＝６),t h ea v e r a g er e c o v e r y r a t e sw e r e９７．９％Ｇ１０１．２％(R S D＜４．０％,n＝９),a n d t h e l i m i t s o f d e t e c t i o n f o r t h e m w e r e０．３７９７,０．３７９２,０．２１５２,０．８２６８a n d ０．２８８６μg m L－１r e s p e c t i v e l y．C o n c l u s i o n T h em e t h o d i s s i m p l e,a c c u r a t e,s e n s i t i v e a n d r e p e a t a b l e,a n d s u i t a b l e f o r t h e d e t e r m i n aＧt i o no f t h e r e s i d u a l o r g a n i c s o l v e n t s i n g e f i t i n i b．K e y w o r d s:g e f i t i n i b;r e s i d u a l o r g a n i c s o l v e n t s;a c e t o n e;c a p i l l a r yg a s c h r o m a t o g r a p h y㊀㊀吉非替尼化学名为NＧ(３Ｇ氯Ｇ４Ｇ氟苯基)Ｇ７Ｇ甲氧基Ｇ６Ｇ(３Ｇ吗啉Ｇ４Ｇ丙氧基)喹唑啉Ｇ４Ｇ胺,又名易瑞沙,化学结构见图１.由阿斯利康制药有限公司研制,２００３年在美国上市,该药是一种口服的㊁选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,其作用机制是阻断肿瘤细胞增殖㊁存活的信号转导通路和其他促进癌细胞８６４西北药学杂志㊀２０１８年７月㊀第３３卷㊀第４期h t t p://X B Y Z．c b p t．c n k i．n e th t t p ://X B Y Z ．c b pt ．c n k i ．n e t 扩散的相关过程[１].在吉非替尼的合成和精制过程中由于使用了甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯等有机溶剂,因此在制定质量标准时必须考察该原料药中有机溶剂的残留问题[２Ｇ５].根据«中国药典»和人用药品注册技术规范国际协调会(I C H )关于药品中有机溶剂残留量测定的指导原则,二氯甲烷属于避免溶剂,质量浓度限量为５m g L －１,甲醇属于限制溶剂,质量浓度限量为５０００m gL －１,乙醇㊁丙酮和乙酸乙酯属于低潜在毒性溶剂,质量浓度限量小于５m gL －１[６Ｇ７].本文采用毛细管气相色谱法[８Ｇ１２]同时对甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯５种残留溶剂进行检测[１３Ｇ２１],操作简便㊁重复性好㊁结果准确可靠,可作为进一步研究吉非替尼质量标准的可行方法.图１㊀吉非替尼结构F i g．１S t r u c t u r e o f g e f i t i n i b １㊀仪器与试药１．１㊀仪器㊀G C Ｇ２０１０气相色谱仪,包括S HMA D Z U A O C Ｇ２０i 自动进样器,A U Y １２０分析天平(日本岛津公司).１．２㊀试药㊀吉非替尼(批号:２０１４０２００１,２０１４０２００２,２０１４０２００３,２０１４０４００１,２０１４０４００２,２０１４０４００３)由广东药科大学药物化学系提供.二甲基亚砜(G C 级),甲醇(色谱纯),德国默克公司;乙醇㊁乙酸乙酯(G C 级),阿拉丁试剂有限公司;丙酮(G C 级),二氯甲烷(分析纯),广州化学试剂厂.实验用水为超纯水;其余试剂为分析纯.２㊀方法与结果２．１㊀色谱条件㊀色谱柱:采用石英毛细管柱R t x Ｇ６２４(６０m mˑ０．３２m m ,１．８μm );柱温:６０ħ,以５ħ m i n －１的速率升温至８０ħ,保持２m i n ,以１００ħ m i n －１的速率升温至２００ħ,保持４m i n;进样口温度:２００ħ;氢火焰离子化检测器,检测器温度:２５０ħ;载气:氮气;流速:３．０m L m i n －１;进样量:１．０μL .２．２㊀溶液的配制㊀空白溶液:精密量取D M S O３m L ,置于顶空进样瓶中,作为空白溶液.混合对照品溶液:取甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯对照品适量,用D M S O 溶解配制成含甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯质量浓度分别为３,４９６,４．９６,０．６４和４．９６m gm L －１的溶液作为对照品储备液.分别精密量取各对照品储备液１m L ,置于同一１０m L 量瓶中,用D M S O 稀释至刻度,作为混合对照品溶液.供试品溶液:取本品１g ,精密称定,置于２５m L量瓶中,用D M S O 稀释至刻度,作为供试品溶液.２．３㊀系统适用性实验㊀取甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯适量,加D M S O 溶解,稀释成质量浓度分别为１２０．２,１９８．４,１９８．７,２５．４４和１９８．８μgm L －１的混合对照品溶液,按照２．１项下色谱条件,取２．２项下制备的混合对照品溶液和供试品溶液各１μL ,分别进样,各连续进样５次,结果混合对照品溶液中甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯与D M S O 分离良好,空白溶剂无干扰,见图２和表１.图２㊀G C 图A．空白溶剂;B ．混合对照品溶液;C ．供试品溶液;１．甲醇;２．乙醇;３．丙酮;４．二氯甲烷;５．乙酸乙酯.F i g ．２G Cc h o m a t o gr a m s A．b l a n ks o l v e n t ;B ．m i x e dr e f e r e n c es o l u t i o n ;C ．s a m pl es o l u Ｇt i o n ;１．m e t h a n o l ;２．e t h a n o l ;３．a c e t o n e ;４．d i c h l o r o m e t h a n e ;５．e t h yl a c e t a t e ．２．４㊀检测限、定量限实验㊀取各溶剂适量,用D M S O逐级稀释至S /N＝１０时的质量浓度为其定量限,稀释至S /N ＝３时的质量浓度为其检测限,结果甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯的检测限分别为０．３７９７,０．３７９２,０．２１５２,０．８２６８和０．２８８６μg mL －１;定量限分别为０．７９５４,０．７５８５,０．４３０１,１．６５３０和０５７７１μg m L －１.２．５㊀线性关系考察㊀分别精密量取２．２项下制备的对照品储备液０．４,０．８,１．０,１．２,１．５和２．０m L ,置于２５m L 量瓶中,用D M S O 稀释至刻度,摇匀.取上述溶液各３m L ,置于顶空进样瓶中,按照２．１项下色谱条件分别进样,以峰面积为纵坐标(y )㊁质量浓度为横坐标(x ),进行线性回归,其线性关系见表２.９６４西北药学杂志㊀２０１８年７月㊀第３３卷㊀第４期表１㊀系统适用性实验结果T a b．１T h e t e s t r e s u l t s o f t h e s y s t e mt e s t溶剂甲醇乙醇丙酮二氯甲烷乙酸乙酯峰面积１４９８８８．０４１９５２１．１４４６８５６．９１３５８５．１３３２１４１．０１４８０３３．１４１２１６２．５４２８３６２．２１３８６２．３３２７０２９．２１４４８８６．２４０４３７７．２４２９０３６．１１３４９３．７３２７９５９．５１４４０６６．５４０２７４６．０４２６９９５．４１３９７３．９３２６７４１．０１４７４０８．９４１３１５１．３４３８１５２．６１４００９．２３３５０１５．３平均峰面积１４６８５６．５４４１０３９１．６２４３３８８０．６４１３７８４．８４３２９７７７．２R S D/％０．２０．２０．２０．２０．１理论塔板数８９１５．５１２３９５．２８２１１４．５８８２５．４１５７７４．７２．６㊀精密度实验２．６．１㊀方法精密度㊀称取吉非替尼供试品适量,配制成质量浓度为４０m g m L－１的６份吉非替尼供试品溶液,按照２．１项下色谱条件测定,样品中的残留溶剂甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯的R S D值分别为０％,０％,１．８％,０％和０％,结果表明,该方法精密度良好.表２㊀５种残留溶剂的线性方程及范围T a b．２L i n e a rr e l a t i o n s h i p sa n dr a n g e so f t h e５r e s i d u a l s o lＧv e n t s溶剂质量浓度范围/μg m L－１线性关系r甲醇４８．０８~２４０．４y＝１３０００００x－２５１．３００．９９９１乙醇７９．３９~３９６．８y＝７５００００x－２８４．８４０．９９９４丙酮７９．４８~３９７．４y＝２３０００００x－３４９．３００．９９９６二氯甲烷１０．１８~５０．８８y＝５３００００x＋１２５．０１０．９９９２乙酸乙酯７９．４８~３９７．４y＝２２０００００x＋３０６．２３０．９９９１２．６．２㊀中间精密度㊀分别配制６份质量浓度为４０m g m L－１的吉非替尼供试品溶液,按照２．１项下色谱条件测定,样品中的残留溶剂甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯的R S D值分别为０％,０％,１４％,０％和０％,结果表明,中间精密度良好.２．７㊀耐用性实验㊀改变气相色谱条件中的起始温度(ʃ１０ħ)和流速(ʃ０．２m L m i n－１),各溶剂峰的分离度均大于２．０％,结果表明,该方法耐用性良好.２．８㊀回收率实验㊀精密称取供试品０．４g,共１０份,置于１０m L量瓶中,其中１份加１０m LD M S O,作为空白溶液,其余９份均分成３组,分别加入２．３项下制备的混合对照品溶液０．５,１．０和１．５m L,加D MＧS O定容至刻度,按照２．１项下色谱条件测定,计算回收率,结果均符合要求,见表３.表３㊀５种有机溶剂的回收率实验结果T a b．３R e s u l t s o f r e c o v e r y t e s t s o f t h e５r e s i d u a l s o l v e n t s(n＝３)溶剂㊀回收率/％８０％溶液１００％溶液１２０％溶液平均回收率/％R S D/％甲醇９７．２９８．４９８．１９７．９０．６４乙醇１００．４１００．４９９．８１００．２０．３５丙酮９８．３９８．３９９．５９８．７０．７１二氯乙烷１０２．９１００．３１００．４１０１．２１．４６乙酸乙酯１０１．５９７．１１０１．６１００．１２．５７２．９㊀样品中有机溶剂残留量的测定㊀取吉非替尼样品６批,用D M S O配制成质量浓度为４０m g m L－１的供试品溶液,另取甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯甲烷和乙酸乙酯对照品,配制成质量浓度分别１２０．２,１９８．４,１９８．７,２５．４４和１９８．８μg m L－１的混合对照品溶液,按照２．１项下色谱条件测定,采用峰面积外标法进行计算,批号２０１４０２００１,２０１４０２００２,２０１４０２００３,２０１４０４００１,２０１４０４００２和２０１４０４００３的样品中丙酮残留含量分别为０．９３５４,１．２１５４,１．３１５４,０．８９４１,１．２９８９和１．５２９０;各批号均未检出甲醇㊁乙醇㊁二氯甲烷和乙酸乙酯.６批样品中残留溶剂的含量均小于混合溶剂对照品的量(限量),产品符合要求.３㊀讨论本文通过对色谱柱和柱温进行考察,结果表明,采用中性色谱柱R t xＧ６２４,起始温度６０ħ,维持８m i n,以５ħ m i n－１上升至８０ħ,维持２m i n,以１００ħ m i n－１上升至２００ħ,维持４m i n,进样口温度２００ħ,流速３．０m L m i n－１,在此气相色谱条件对该５种溶剂进行测定,各溶剂峰分离度大于２．０,方法耐用性良好.在限量４０％~２００％范围内,线性关系良好,线性系数大于０．９９９１,其准确度实验回收率的R S D值为９７．９％~１０１．２％,方法准确度良好.０７４西北药学杂志㊀２０１８年７月㊀第３３卷㊀第４期h t t p://X B Y Z．c b p t．c n k i．n e th t t p ://X B Y Z ．c b pt ．c n k i ．n e t 由于本方法采用丙酮干燥,因此,在吉非替尼样品中存在少量丙酮,其含量低于限量,样品合格.«中国药典»规定,甲醇和二氯甲烷属于第二类溶剂,其限度分别为０．３％和０．０６６％,乙醇㊁丙酮和乙酸乙酯属于第三类溶剂,其限度均为０．５％.本实验采用峰面积外标法对吉非替尼样品中的残留溶剂进行测定,要求吉非替尼样品中各溶剂残留的峰面积均小于溶剂对照品的峰面积.经过上述验证,表明本文建立的方法线性㊁精密度㊁回收率㊁定量限㊁检测限以及系统适用性实验结果均较好,能够准确㊁迅速地检测出吉非替尼原料药中残留的甲醇㊁乙醇㊁丙酮㊁二氯乙烷和乙酸乙酯,从而保证用药的安全性.参考文献:[１]㊀高应勤,冯水土,陈毅德．吉非替尼治疗晚期肺癌不良反应３５例分析[J ]．福建医药杂志,２０１０,３２(２):１２２Ｇ１２３．[２]㊀刁圆圆,张庆文．吉非替尼的合成[J ]．中国医药工业杂志,２００８,３９(６):４０１Ｇ４０３．[３]㊀谢良辉,欧阳贵．吉非替尼的合成工艺改进[J ]．合成化学,２０１０,１８(４):５２３Ｇ５２５．[４]㊀肖华玲,王鹏,王玉杰,等．吉非替尼合成方法改进[J ]．中国海洋大学学报:自然科学版,２０１０,４０(８):１０３Ｇ１０６．[５]㊀金波,陈国华,邹爱峰,等．吉非替尼的合成[J ]．中国药科大学学报,２００５,３６(１):９２Ｇ９４．[６]㊀B a b e rN．I n t e r n a t i o n a lc o n f e r e n c e o n h a r m o n i s a t i o n o ft e c h n i c a l r e q u i r e m e n t sf o rr e g i s t r a t i o no f p h a r m a c e u t i Ｇc a l s f o rh u m a n u s e (I C H )[J ]．B rJ C l i n P h a r m a c o l ,１９９４,３７(５):４０１Ｇ４０４．[７]㊀F a r a j z a d e h M ,M a r d a n iA．A n a l ys i so f r e s i d u a l s o l v e n t s i na m p i c i l l i n p o w d e rb y h e a d s p a c es p e c t r o p h o t o m e t r i c m e t h o d [J ]．A n a l S c i ,２００２,１８:１７１Ｇ１７５．[８]㊀陆烨,夏宇沁,昌军,等．毛细管气相色谱法测定１３种有机溶剂残留[J ]．复旦学报:医学版,２０１３,４０(２):２２２Ｇ２２６．[９]㊀王英瑛,李俊．毛细管气相色谱法测定舒必利中有机溶剂残留量[J ]．中国药师,２０１４,１７(６):９３４Ｇ９３６．[１０]刘惠萍．毛细管气相色谱法测定托拉塞米有机溶剂残留量[J ]．中国化工贸易,２０１３,(１２):３１８．[１１]于生,单鸣秋,邵霞,等．毛细管气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼原料药中有机溶剂残留量[J ]．中国药房,２０１３,２４(９):８３８Ｇ８４０．[１２]戴正琳,陶志,章平荣．顶空毛细管气相色谱法测定阿折地平中的溶剂残留[J ]．中国药师,２０１２,１５(２):１９７Ｇ１９８．[１３]陈利国,曹小彦,黄辉,等．毛细管气相色谱法直接测定食品中４种对羟基苯甲酸酯[J ]．食品与机械,２０１０,２６(１):６７Ｇ６９．[１４]张云平．盐酸头孢他美酯利用毛细管气相色谱法测定其残留溶剂[J ]．医学美学美容,２０１４,(１０):２５１Ｇ２５２．[１５]陈伟,陈蓉,江国荣,等．毛细管气相色谱法测定保健茶中９种有机氯农药残留量[J ]．西北药学杂志,２０１５,３０(６):６８５Ｇ６８８．[１６]刘瑞萍,邢军,刘文娟,等．毛细管气相色谱法测定盐酸头孢卡品酯原料药中残留溶剂[J ]．药学研究,２０１４,３３(６):３３９Ｇ３４０．[１７]王发,王嫦鹤,王莉,等．顶空毛细管气相色谱法测定奥硝唑原料的溶剂残留[J ]．西北药学杂志,２０１６,３１(２):１４６Ｇ１４８．[１８]程奇珍,肖小武,罗跃华,等．顶空毛细管气相色谱法测定盐酸头孢卡品酯中的残留有机溶剂[J ]．中国抗生素杂志,２０１２,３７(２):１２０Ｇ１２２．[１９]朱蓉,李欣,曹俊涵．顶空毛细管气相色谱法测定异丙托溴铵中７种残留有机溶剂[J ]．药学进展,２０１４,３８(２):１４６Ｇ１４９．[２０]李娟,蔡蓝洁,艾朝辉,等．顶空毛细管气相色谱法测定琥珀酸舒马普坦中７种有机溶剂的残留量[J 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吉非替尼有关物质的合成

吉非替尼有关物质的合成
叶连宝;吴杰宇;杨杰波;罗娇艳;胡巧红
【期刊名称】《中国药科大学学报》
【年(卷),期】2014(45)6
【摘要】为控制吉非替尼的药品质量,建立吉非替尼原料药的质量标准,从吉非替尼的合成路线入手,分析并合成其中可能存在的4个有关物质:4-(3-氯-4-氟苯基)氨)-
7-甲氧基喹唑啉-6-醇(A)、N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(B)、4-(3-氯-4-氟-苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)氨基)乙醇(C)和N-(3,4-
二氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代)喹唑啉-4-胺(D),并经1H NMR和MS确证结构。

【总页数】4页(P667-670)
【关键词】吉非替尼;酪氨酸激酶抑制剂;有关物质;合成
【作者】叶连宝;吴杰宇;杨杰波;罗娇艳;胡巧红
【作者单位】广东药学院药科学院
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.外源化学物质调节烟碱生物合成的机理Ⅰ.外源化学物质对烟碱生物合成中间产
物的影响 [J], 王峰吉;陈朝阳;高文霞;江豪;林彦铨
2.反相液相色谱法同时测定原料药中吉非替尼及其有关物质的含量 [J], 吴学昊;罗安;叶连宝;陈智;万强;范华均;胡巧红
3.HPLC法测定吉非替尼原料药的含量和有关物质 [J], 梁晓东;马小涛;和龙;赵卫红
4.星点设计响应面法优化吉非替尼合成工艺 [J], 潘岩
5.国家禁毒办通报整类列管合成大麻素氟胺酮等18种新精神活性物质我国成为全球首个整类列管合成大麻素类物质的国家 [J],
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吉非替尼中间体6-乙酰氧基-4-氯-7甲氧基喹唑啉盐酸盐合成工优化

吉非替尼中间体6-乙酰氧基-4-氯-7甲氧基喹唑啉盐酸盐合成工优化作者：汪晓平宋华付来源：《现代养生·下半月版》 2015年第3期汪晓平宋华付北京依诺泰药物化学技术有限公司北京市100076【摘要】我们以6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮为起始物合成吉非替尼。

其中，制备中间体6- 乙酰氧基-4-氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐时所用的反应时间大大缩短，少于文献值很多，并且反应温度也大大降低了，也低于文献值很多。

【关键词】吉非替尼吉非替尼的合成方法在李美松和尚海萍总结的“吉非替尼合成路线图解”[1] 中共有七种。

我们采用其中的A 法，如下图所示：以6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮(1) 为起始物，经过6- 乙酰氧基-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮(A)、6- 乙酰氧基-4- 氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐(B)、6- 乙酰氧基-4-(3’- 氯-4’- 氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(C) 和6-羟基-4-(3’- 氯-4’-氟代苯胺基)-7- 甲氧基喹唑啉(D) 得到吉非替尼(2)，如图1。

当我们合成化合物B 时，不像文献[2]所用好几个小时并在高温下反应。

我们只用了一刻钟，并且是在常温下就反应了，得到了颜色和纯度很好的中间体B。

我们认为这个原因可能是我们的氯化亚砜质量很好，而且所做的化合物A 的质量也很好。

以下是根据文献和我们的实验记录的实验过程，应大家参考：第一步、6- 乙酰氧基-7- 甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4- 酮的合成：将6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮14.18g，乙酸酐110ml，以及吡啶14ml 的混合物搅拌使得其全溶，然后加热至100 度2 小时。

将混合物倾入冰水混合物200ml 中。

将沉淀分离，用水洗涤并充分干燥，由此得到红色的6- 乙酰氧基-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮17g，产率90%，1H-NMR 谱：2.3（s，3H）；3.8（s,3H）；7.3（s，1H）；7.8（s,1H）；8.1（s,1H）；12.2（宽单峰，1H）。