中药化学教案—第九章强心苷

课 次: 26课题: 第九章 强心苷第一-节强心苷的结构与分类教学目的 1. 了解强心苷的含义、分类。

2. 掌握强心苷的结构类型。

教学内容1. 强心苷的含义。

2. 强心苷的分类。

3. 强心苷的类型。

教学重点 强心苷的结构类型。

第一节强心苷的结构与分类一、含义、结构和分类（一） 含义强心苷类是指天然界存在的一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类，可用于治疗充血性心力衰 竭及节律障碍等心脏疾患，由强心苷元及糖缩合而成，其苷元是甾体衍生物，所连接的糖有多种类 型。

（二） 结构及分类强心苷的苷元是甾体衍生物，具有下列特征：1•苷元部分苷元部分根据在 C 7位上连接的不饱和内酯环不同分为两类： （1） 甲型强心苷（强心甾烯类）也称甲型强心苷元 6位连接的是五元不饱和内酯环，即△ “0-Y 内酯，大多数是 3 -构型，少数为a -构型（allo —体），其母核称强心甾。

在已知的强心苷元中，绝大多数属于强心甾烯类。

如强心甾烯。

（2） 乙型强心苷（蟾蜍甾二烯类） 又称乙型强心苷元或海葱甾二烯 G7位连接的是六元不饱和内酯环，即△ “3，"-双烯S 内酯，是3 -构型，其母核称蟾蜍甾或海葱甾。

自然界中仅少数几种强心苷元属于这一类型。

如蟾蜍甾二烯或海葱甾二烯。

2 •其它特征：环戊烷多氢菲的结构特点：田字格结构，“山窝窝里两颗树，高山顶上一颗葱”；碳原子的编号与命名。

（1）天然存在的已知强心苷元B/C 环都是反式稠合，C/D 环都是顺式稠合， A/B 环则顺反两种稠合方式都有，但大多数为顺式，如为反式调合，则称异强心甾。

(2) 在苷元母核的 C 、C 4位上都有羟基，C 3位上的羟基大多数是 3 -构型，少数为 a -构型， 当G 为a -构型时，命名时冠以“表(epi-)”字。

G 羟基与糖缩合而成苷键。

C 4位上的羟基都是 3 -构型。

C io 位上连接的多为甲基或其氧化产物( -CH 2OH -CHO, -COO ) C i3位上连接的均为甲基。

( 3)苷元母核的其他位置可能出现羰基、羟基、双键、环氧基等。

第九章 强心苷RA/B 顺式 C/D 顺式 1819D 21 157H 13C8 1 .10 B 9 4A 56HA/B 反式 C/D 顺式3．糖部分对糖结构的教学,设想通过对比分析和2－羟基糖的结构不同,导出羟基数目与化合物水溶性的关系,再对强心苷中糖结构进行分析,使学生认识强心苷中糖链的特殊性。

构成强心苷的糖有20多种，根据它们的C位上有无羟基可以分成a-羟基糖和a -去氧糖两类，常见的有：( 1)a - 羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有：a. 6-去氧糖，如L-夫糖、D-鸡纳糖、D-弩箭子糖、D-6-去氧阿洛糖等。

b. 6-去氧糖甲醚，如L-黄花夹竹桃糖(L-黄夹糖)、D-洋地黄糖等。

( 2)a -去氧糖a. 2 , 6-二去氧糖，如D-洋地黄毒糖等。

b. 2 , 6-二去氧糖甲醚，如L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖、D-迪吉糖和D-沙门糖等。

(三)糖和苷元的连接方式强心苷中,糖和苷元的连接方式有三种类型：I型：苷元-(2, 6-去氧糖)x- ( D-葡萄糖)yH型：苷元-(6-去氧糖)x- (D-葡萄糖)y川型：苷元-(D-葡萄糖)y植物界存在的强心苷种类很多，以i、n型较多，川型较少。

(四)结构与强心作用的关系强心苷为心脏兴奋剂,主要作用是延长传导时间,兴奋心肌。

主治慢性心脏病、心代偿失效及重症心房纤维颤动等,其强心作用主要取决于苷元部分,但糖部分对强心苷的生理活性也有影响。

1. 苷元结构与强心作用的关系(1)如前所述,强心苷元甾体母核必须具有一定的构象和C17 位连接的不饱和内酯环及其 3 -构型是不可缺少的,若异构化为a -型( allo- 体)或开环或不饱和内酯环被氢化或双键位移,均无毒性或毒性显著降低。

(2)C4位上羟基只有是3 -构型的才有效，C4- 3 OH如与邻近的碳原子(如C8, C5)上的氢脱水形成双键或与C8脱氢成氧桥，均使强心作用减低或消失。

C4- 3 OH 可能是保持氧的功能和C/D环为顺式构象的重要因素。

(3)A/B环顺式的甲型强心苷元，C3位羟基必须是3 -构型，a -构型无活性。

(4)C o位上的甲基氧化成羟甲基或醛基或羧基后，可影响强心作用的强度或毒性，但不是决定因素。

(5)引入53、11a、123 -羟基有增强活性作用,而引入13、63、163 -羟基有降低活性作用,例如异羟基洋地黄毒苷的毒性大于羟基洋地黄毒苷。

(6)在母核上引入双键，对强心作用影响不一致，弓|入厶4(5)与引入53 -羟基的影响相似，能增强活性，而引入厶16(17)则活性消失或显著下降。

( 7)无论在苷元或糖基上增加乙酰基都有增强活性的作用。

2. 构成强心苷的糖对强心作用的影响构成强心苷的糖的数目和种类不同，对强心苷活性影响不同。

(1)甲型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元V单糖苷＞二糖苷〉三糖苷( 2)单糖苷的毒性大于苷元是由于其对心肌细胞膜上类脂质的亲和力大于苷元，而二糖苷、糖苷的毒性小于单糖苷是由于随着这些分子中糖基数目的增加，水溶性增大，亲脂性降低，与心肌细胞膜上类脂质的亲和力减弱，使强心作用减小。

(3)单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷＞甲氧基糖苷＞6- 去氧糖苷＞2，6-去氧糖苷。

( 4)乙型强心苷元及其苷的毒性规律为：苷元＞单糖苷＞二糖苷。

(5)甲型、乙型强心苷元比较，乙型强心苷元的毒性大于相应的甲型强心苷元。

为了寻找更理想的强心药，可用人工合成或生物合成方法改造强心苷的结构。

课 次：27 课 题: 第九章 强心苷第二一节理化性质第三节检识方法一颜色反应教学目的1. 掌握强心苷的理化性质。

2. 掌握强心苷的显色反应。

教学内容1. 强心苷的理化性质。

2. 强心苷的显色反应。

教学重点1. 强心苷的理化性质。

2. 强心苷的显色反应。

第二节理化性质一、理化性质（一） 性状多为无色晶体或无定形粉末，中性物质，有旋光性。

C 7位上的侧链为3 -构型者味苦，而 a -构型者味不苦，但无疗效。

对粘膜有刺激性。

（二） 溶解性1. 溶解性强心苷一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂，难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。

弱亲脂性苷略溶于氯仿-乙醇（2 ： 1）,亲脂性苷略溶于乙酸乙脂、含水氯仿、氯仿 -乙醇（3 : 1）等。

2. 影响溶解性的因素强心苷的溶解性随着分子中所含糖基的数目、糖的种类以及苷元中所含的羟基多少和位置不同 而异。

（三）脱水反应强心苷混合强酸（3〜5 % HCI ）加热水解反应的同时，苷元往往发生脱水反应，生成缩水苷元。

比较容易脱水的羟基有：C 4-OH 、C 6-OH 、53 -OH 等等。

（四）水解反应水解法是研究强心苷组成的常用方法，分化学方法和生物方法两大类。

化学方法主要有酸水解,碱水解和乙酰解；生物方法主要有酶水解。

强心苷的苷键水解难易因组成糖的不同而异，水解产物 亦不同。

1 •酸水解法紫花洋地黄苷O+3洋地黄毒糖+葡萄糖（ 1）温和酸水解用稀酸如0.02〜0.05mol/L 的盐酸或硫酸在含水醇中经短时间 （自半小时至数小时）加热回流, 可使I型强心苷水解成苷元和糖。

此法可水解苷元和 a-去氧糖之间的苷键或 a-去氧糖与a-去氧糖之间的糖苷键，对 a- 去氧糖与葡萄糖之间的苷键不易切断，对苷元的影响小，不致引起脱水反应，对不稳定的a-去氧糖亦不致分解，故常得到双糖和叁糖。

此法不适用于 16 位有甲酰基的洋地黄强心苷类。

（ 2）强烈酸水解 H 型和川型强心苷中的糖，均非 a-去氧糖，由于应较为困难，不能用上法使之水解，必须增高酸的浓度（ 这种情况下， 才能得到定量的葡萄糖， 但易得到缩水苷元。

混合液（ Kiliani 混合液）来水解强心苷类，沸水浴上加热（ 3）氯化氢丙酮法（ Mannich 和 Siewert 法）Mannich 和Siewert 曾将乌本苷置于1 %氯化氢丙酮中，经20C 放置2周并时时振摇，得到了 乌本苷元单丙酮化合物和氯代 L- 鼠李糖丙酮化合物，再经稀酸水解即得乌本苷元。

用此法对铃蓝毒苷及多数n 型苷进行水解，证明它是得到原来苷元的有效方法，对川型苷推想 亦应有效（川型强心苷主要用酶解法）。

此法多用于单糖苷中能溶于丙酮者，难溶于丙酮的苷类可 用丁酮等代替丙酮。

2. 酶水解法在含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，无水解 a-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留a-去氧糖。

除了植物中与强心苷共存的酶外，其他生物中的水解酶也能使某些强心苷水解，尤其是蜗牛酶 （是一种混合酶）几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子中的糖逐步水解，直至获得苷元，常用 来研究强心苷的结构。

糖及苷元的类型不同，被水解难易也有区别。

3. 碱水解法碱试剂可使强心苷分子中的酰基水解，内酯环裂开、△20（22）转位及苷元异构化等。

（ 1 ）酰基水解 常用来水解强心苷中酰基的碱有碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、氢氧化钡，前二个碱主要使a-去氧糖上的酰基水解，而a-羟基糖及苷元上的酰基往往不被水解；后二个碱可以使 a-去氧糖上的、a-羟基糖上的、苷元上的酰基水解。

氢氧化钠的碱性太强，不但能使糖基和苷元上的酰 基全部水解，而且还使内酯环破裂，故不常用。

甲酰基较乙酰基活泼易水解，提取分离用氢氧化铅处理时已有使甲酰基水解的危险。

（ 2）内酯环的水解NaOH 或KOH 水溶液可使强心苷内酯环开裂，酸化后又闭环，但在强心苷的醇溶液中加NaOH 或KOH 内酯环开裂，酸化后不再有可逆变化。

甲型强心苷在醇性氢氧化钾溶液中，通过内酯环的双键 转移和质子转移形成 C 22活性亚甲基，是许多颜色反应的基础，乙型强心苷则无此反应。

4. 乙酰解法在研究强心苷的结构时，乙酰解常用来研究糖与糖之间的连接位置，如葡萄糖之间的 1， 6糖苷键很容易乙酰解，而 1， 4糖苷键较难乙酰解。

第三节检识方法一颜色反应一、颜色反应强心苷的颜色反应很多，根据颜色反应发生在分子的不同部位可以分为以下数种：1. 作用于甾体母核的反应a-羟基阻挠了苷原子的质子化，使水解反 3〜 5％），增加作用时间或同时加压，在 此外，常用冰乙酸-水-浓盐酸（35 : 55 : 10）1 小时即能水解完全。

一般在无水条件下，经强酸(如硫酸、磷酸、高氯酸)、中等强度的酸(如三氯乙酸)或lewis 酸(如三氯化锑、二氯化锌等)的作用，甾体化合物经脱水形成双键、双键移位，分子间缩合形成共轭双键系统，并在浓酸溶液中形成多烯阳碳离子的盐而呈现一系列的颜色变化。

常见的反应有：(1)乙酐浓硫酸反应(Liebermann-Burchard 反应)：取试样溶于冰醋酸，加浓硫酸-醋酐(1 : 20)混合液数滴，反应液呈黄T红T蓝T紫T绿等变化，最后褪色。