第三章：酰化反应(2节)

S
CH3
(R)
CO2CHPh2 O S
(R)
O S CH2N3
CH2Cl
S
CH2N3
NaN3
CH3 CO2CHPh2 N O
(S)
(S)
KMnO4
CH3 O CO2CHPh2 N
(S)
HC
CH
(S)
N O
(S)
CH3 CO2CHPh2
O S
O O H2 C S N N N O
O H2 C N N N
(S)
NaBr / NaNO2Br
N O COOH
(S)
AcOOH (DCM)
COOH
Br N O
(R)
Ph2CHOH DCC, DMAP
COOH
O O H
(R)
N S
S S
Br N
(S)
Zn / NH4+ THF
O
MBT
N
(S)
S
HCl / NaNO2
CH2
O CO2CHPh2
CO2CHPh2 N O
O OMe Br H N O2N Ag2O , OMe O O O O O OMe H2N O OMe N CH3 , CH2Cl2 O H2N CH3 LiOH H2O , THF , CH3OH O O N H OMe N OH CH3CH2N C N(CH2)3N(CH3)2 DMAP , CH2Cl2 O S Cl O O N H OMe O O2N OMe H N O N OMe CH3 I NaH , THF OMe O2N OMe CH3 O
R
C
R
C
NHR1R2
NHR1R2
RCONR1R2 + RCOOH
环状酸酐酰化时，低温单酰化,高温或有脱水剂存在 时，进一步生成亚酰胺
O O O
CH3NH2
O O2N O O O
NHCH3 OH
+
OH NHCH3
O2N
O2N O
(CH3CO)2O
NCH3 O2N O
56%
O C O + PhCH2 CHCOOH C O NH2
O
O
TsCl / K2CO3 / TEBA R
oC , 5~60min 40 OH
O
R
O
S O
Me
O
R1NH2 40oC , 10min 77 ~ 95% R
NHR1
混合酸酐法之二（羧酸-磷酸混合酸酐）
H H2N COOH
H S O H HN N O O COCH2COph O COCH2COph H S C
O C
Tol , 2h
C O
N
H C
COOH
CH2Ph
抗凝药吲哚布芬(Indobufen)的合成
O O
+ H2N
H C C2H5
COOH
CH3 COOH
O O
N
H C C2H5
Zn
COOH
CH3COOH
O
N
H C C2H5
COOH
O
为血小板凝集抑制剂，并有消炎止痛作用
混合酸酐法之一（羧酸-磺酸混合酸酐）
CH3 N Pd/C , H2 THF
CH3 N
O OMe
H3C
. HCl
CH3 O O N H OMe N
O
O N H S
O
H3C
2. 羧酸酯为酰化剂
BAC2 机理: 碱催化下酰氧键断裂的双分子反应
O OH OR1
RCOOR1 + R2NH2
R
C NH2R2
R
C NHR2
OR1
O
+ R2NH2
R
羧酸作酰化剂
(1) (CH3)2SO4 , CH3ONa O N CH3 (2) CH3NO2 CH3 H2 NO2HC N Raney Ni CH3OH H2N N CH3
COOH OMe (C2H5)2SO4 HS NH2 NaOH,H2O H3C S
COOH OMe H2O2 CH3COOH NH2
RCOO H2NR1R2 RCOOH + R1R2NH
O
.
R
C
OH
RCONR1R2 +H2O
NHR1R2
除 物理方法：共沸蒸馏（C H 、CH C H ） 6 6 3 6 5 水 方 法 化学方法：脱水剂（P2O5、POCl3、PCl5 、et al.）
O H
(R)
H
(R)
H S
(R)
S
S
H2 N N O
O
H源自文库N
O
C N
H
缺点： 副产物
H N C N COR
光学活性氨基酸易消旋化
加入缩合剂提高反应活性（二）异氰化物
O R C OH + R2NC R
O
R1 NH 2
O R C NHR1
+
O C R2HN H
O
NR2
优点：无酰基脲副反应
光学活性氨基酸消旋化程度低
加入缩合剂提高反应活性（三） 活性磷酸酯
m-cresol
N
(S)
(S)
(S)
N O
(S)
CH3 CO2CHPh2
CH3 CO2H
-内酰胺类抗生素头孢克洛(Cefaclor)
的合成
S H2N N O O Cl O COCH2C6H4NO2 O
. HCl
CHCOOH N3 CHCO HN N3 N
S
Cl COCH2C6H4NO2
H2 / Pd-C
O
O N H S
O
H3C
分子式：C31H33N3O6S 相对分子质量：575.69 应用：本品为抗哮喘药， 是白三烯受体拮抗剂。 白三烯是一种炎症介质， 在哮喘发病机理中起重 要作用。本品通过阻断 白三烯受体，减轻支气 管收缩作用和对炎症细 胞的浸润作用。临床用 本品治疗各种哮喘病， 毒性小，耐受性好。
活性酯用来合成酰胺（二）：羟胺酯
O O O O
R
O
N
+ HO R
NHR1 O
N
H
N R1
H
O
邻基促进效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高
活性酯用来合成酰胺（三）：肟酯
O
N
N
R
O
N
+ R1NH2
FeCl3 r.t.
RCONHR1 + HO
N
1,2,3,4-四氢异喹啉与-内酯在AlCl3催化下，生成 -羰基酰胺
O CH3 CH3ONa O O
CH3
O S Cl S
O N CH3 O OH O CH3
H2N
N
O S Cl S
O N CH3 H N O NH
C6H4(CH3)2 , DMF
OH
3. 酸酐为酰化剂
酸酐酰化可为酸、碱所催化（自催化）
O O O C R O O O C R
(RCO)2O + HNR1R2
. 2 H2O
OH COOCH3 S O N O CH3
S H2N N xylene O CH3
OH
O N H CH3
N S CH3
S
N O
羧酸酯为酰化剂
氯诺昔康 Lornoxicam
O S Cl S
O N CH3 H N O NH
OH
分子式：C13H10ClN3O4S2 相对分子质量：371.82 应用：本品为选择性环氧 合酶抑制剂类非甾体抗 炎镇痛药。临床上主要 用于风湿性和类风湿性 关节炎、骨关节炎，也 用于神经炎、神经痛、 急性风痛、术后疼痛等。
Et3N / CHCl3 0 ~ 20 oC
N
O C NHCH
O C NHCH2CO2C2H5
CH2CH(CH3)2 cbz
Aug. 5, 1959 PEPTIDE SYNTHESES @La AMINO ACID ACTIVE ESTERS 3981
(where Act =CHzCN or -P-C6H4N02)
O
O
+
NH
Et3N / AlCl3
Cl Cl N
O
89%
(CH2 )4OH
羧酸酯为酰化剂
吗氯贝胺 Moclobemide
Cl N O H N O
分子式：C13H17ClN2O2 相对分子质量：268.74 作用：是新一代的单胺 氧化酶抑制剂，对抑 郁症的治疗、对双相 和单相精神疾病、内 因性、官能性抑郁症 均有疗效。
N S CH3
S O
N O
分子式：C14H13N3O4S2 相对分子质量：351.41 应用：本品为环氧合酶抑制 剂，为非甾体抗炎镇痛新 药，作用持久，耐受性更 好。临床应用于治疗风湿 性关节炎、骨关节炎、关 节外风湿病、关节炎强直、 急性风痛及风湿性关节炎 等。
羧酸酯为酰化剂
OH O NNa S O O O ClCH2COOCH3 NCH2COOCH3 DMF O S O CH3ONa CH3OH O S COOCH3 (CH3)2SO4 NH O C2H5OH
第二节
氮原子上的酰化反应
一、脂肪胺N-酰化
SN2 历程
反 应 机 理
O
RCOX + R1 R2NH
R
C
X
- HX
RCONR1R2
NHR1R2
SN1 历程
RCOX RCO + X R1R2NH RCONR1R2 + HX
1. 羧酸为酰化剂
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法，由于平衡反 应的特点，采取过量反应物之一或除去生产的H2O。
ph
H C
DEPC
N O
+
r.t. 2h
ph
a The reaction was conducted by heating a mixture of ester and diamine at 110 °C for the indicated duration. No solvent is used.
抗心绞痛药尼可地尔(Nicorandol)的合成
EtO RCOOH
+
O P
Et3 N / DMF
R1NH2
+
EtO
O
N N N
r.t.
20 min.
RCONHR1
活性磷酸酯： 活化能力强 条件温和 不发生消旋
羧酸作酰化剂
氨磺必利 Amisulpride
O
H N N OMe CH3
H3C O
S O NH2
分子式：C17H27N3O4S 相对分子质量：369.49 用途：本品为抗精神病 药，可选择性地与边 缘系统的多巴胺D2、 D3受体结合，用于精 神分裂症和神经衰弱 的治疗。
羧酸酯为酰化剂
Cl CH3OH,H2SO4
Cl H2 NCH2CH2OH NH4 Cl
Cl SOCl2 CH2Cl2 CONHCH2CH2OH
COOH
COOCH3
Cl
H N
Cl
O
Na2CO3 CONHCH2CH2 Cl O
N
H N O
羧酸酯为酰化剂
美洛昔康 Meloxicam
OH
O N H CH3
S CHCO HN NH2 O COOH N Cl
临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官感染，疗效较好
加入缩合剂提高反应活性（一）缩合剂 ： DCC、 DIC
RCOOH +
N
C
N
N H
RCOO
.
C
N
O
N
O
HN O C
R
H
C O C
R
C
.
NH
RCOO
NH
O N COR
R1 NH 2
H N
C
RCONHR 1 +
C NHR2
OR1
+ R2NH3
RCONHR2 + R1O
O O CO2Et O NH C N NH
+ HN
O
3h
O
94%
J.Org.Chem.1998,63,10015-10017
O
O
+ HN R 1
OR1
NH
R
N NH
2
O
3
N R
MeO
N
Cl
MeO
N
N
3
N MeO MeO N
4
NH2
5
NH2
Table 1. Preparation of N-Acylalkylenediamines
OH NHBoc HCOONH4 H2N Pd/C
OH
O HO CH3 O CH3 O H N OH TFA NHBoc CH3 O O CH3 H N OH NH2 N O NH
EDAC
CH3 O CH3 O H N
OH N H
O N O NH
羧酸作酰化剂
扎夫司特 Zafirlwkast
CH3 O O N H OMe N
COOH OMe H3C S O O NH 2
(1) Et3N (2) ClCOOC2H5
O
H N N OMe CH3
(3) H2N
N CH3
H3C O
S O NH2
羧酸作酰化剂
洛匹那韦 Lopinavir
CH3 O CH3
O N H
H N OH O
O N NH
分子式：C37H48N4O5 相对分子质量：628.80 应用：本品为一种抗 HIV药物，属于蛋白酶抑制 剂。洛匹那韦与利托那 韦配合成复方制剂，可 用于治疗HIV感染。研 究表明，这两种药物联 合使用比单一用药效果 要好。
羧酸酯为酰化剂
SO2Cl HSO3Cl Cl S Cl CH2Cl2 , SOCl2 Cl S Cl CH3NH2 CHCl3 Cl S Cl SO2NHCH3 n-BuLi CO2 Cl S O SO2NHCH3 OH
SO2NHCH3 PCl5 CHCl3 , CH3OH Cl S O O CH3 NaH/ICH2COOCH3 DMF Cl S O O SO2 N O CH3
Ph H2 N COOH K2CO3 PhCH2Cl Ph N COCH2 Ph CH CN 3 NaNH2 Ph
Ph N
O CN PhCH2 MgCl Ph
Ph N
羧酸作酰化剂
O NH2 NaBH4
CH3 Ph Ph N Ph OH NH2 Boc 2O Ph N O CH3 NHBoc COOH
O CH3 O O
NH2CH2CH2OH . HNO3
O N ONO2
OH N H
.
HNO3
N
HNO3
N H
N
有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛 的作用。用于各种心绞痛
活性酯用来合成酰胺（一）：酚酯
O C N CH2CH(CH3)2 Cbz NHCH O C O NO2 + HClNH2 CH2 CO2C2 H5