第三章酰化反应(12节)PPT课件
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氧原子的酰化反应PPT课件
28
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
① H+ 催化
O
RC H
O
RC
O RC
OH RC
O
O
RCO H+R C
O
O
O
O
N HCC H 3+O HCC H 3
O
N H 2H 3 CC
+
O
H 3 CC
O
② Lewis酸催化
O RC
O RC
O
A lC l3
O
O
RC+RCO A lC l3
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C7H15 O
n-C18H37-OH/H+ n-C18H37 C COO C18H37-n + H3C C CH3
△,6min
27
n-C7H15
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
O
O
R C O O C O R R C + R C O H
8
第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂
醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
RO
O
< 立 体 效 应R CCO H RCO H
R
醇 C H 3 O H E t O H n - C 3 H 7 O H C H 2 = C H C H 2 O H P h C H 2 O H 异 丙 醇 叔 丁 醇
C H 3 ( C H 2 ) 3N H
O C O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2+ C 2 H 5 O H
南中医药合考试ppt第三章 酰化反应
30
第三节 C-酰化反应
一. 芳烃的酰化
1. Friedel-Crafts酰化反应 定义：酰氯、酸酐、羧酸等酰化剂在Lewis酸或质子酸催化下， 对芳烃进行亲电取代生成芳酮反应。
Lewis acid ＋ RCOZ or 质子酸 COR ＋ HZ
Z ＝ X，R'COO－, HO－, R'O－
31
机理
10
该反应是可逆反应，采用除去生成的醇以打破平 衡； 适用于活性较小的羧酸以及结构复杂的醇； 常用甲酯或乙酯合成高级酯。
MeO O O
C12H25 +
OH DMAP Ar
O Ar O O
C12H25
Ar = 1-Naphtyl 97%
11
局麻药丁卡因的合成
12
抗胆碱药溴美喷酯的合成
13
3. 酸酐(anhydride)为酰化剂 酸酐为强酰化剂，且酰化反应是不可逆反应； 多在酸或碱催化下进行，如硫酸、氯化锌、对甲苯磺酸、吡啶、 三乙胺、DMAP等；
NMe2 DMF/POCl3
NMe2 CHNMe2 Cl H2O
NMe2 化剂活性决定。
被酰化物：
RCH2
> RNH > RO > RNH2 > ROH
RCOX > (RCO)2O > RCOOR', RCOOH > RCONHR'
(活性酯和活性酰胺除外) 本章主要讨论O, N, C 上的酰化反应
14
在反应困难或位阻较大的醇羟基进行酰化，往往 使用DMAP等作为催化剂
Py，加热 DMAP
81% 95%
15
4. 酰氯（Acid chloride）为酰化剂
药物合成反应第三章酰化反应
在有机合成中的应用
1
酰化反应是有机合成中的一种重要反应类型，可 用于合成各种具有特定结构的化合物。
2
酰化反应可以用于合成羧酸、酯、酰胺等有机化 合物，这些化合物在化学工业、农药、染料等领 域具有广泛的应用。
3
酰化反应在有机合成中还常用于合成复杂化合物 和天然产物的全合成。
在材料科学中的应用
酰化反应在材料科学中也有一定的应用，主要用于合成高分子材料和功能材料。
药物合成反应第三章 酰化反应
目录
CONTENTS
• 酰化反应概述 • 常用酰化试剂 • 酰化反应的应用 • 酰化反应的实验操作与注意事项 • 案例分析
01 酰化反应概述
定义与重要性
定义
酰化反应是一种有机化学反应，涉及 醇或酚与羧酸或其衍生物在催化剂的 作用下，通过酯化或酰胺化形成酯或 酰胺的过程。
羧酸酯
总结词
羧酸酯是一种酰化试剂，可以通过羧酸 与醇的酯化反应制备，其在药物合成中 应用广泛。
VS
详细描述
羧酸酯是羧酸与醇通过酯化反应生成的化 合物，其结构中包含一个羰基和一个酯基 。在酰化反应中，羧酸酯可以与醇或酚反 应生成相应的酯或酚酯，广泛应用于药物 合成中。由于羧酸酯的反应活性较低，通 常需要在酸性或碱性条件下进行反应。
羧酸酯的合成与性质
总结词
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到，其性质主要取 决于酯基和羰基的结构。
详细描述
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到。在酸性条件下， 羧酸与醇反应生成酯和水；在碱性条件下，羧酸与醇反应生成酯和盐。羧酸酯的性质主 要取决于酯基和羰基的结构，如取代基的性质、空间位阻等都会影响羧酸酯的反应活性。
第三章 酰化反应-药物合成反应_gczppt课件
酯变为另一种酯。反应类型有三类：
RCOOR'+R''OH
RCOOR'' +R'OH
RCOOR'+R''COOH
R'COOR'' +RCOOH
RCOOR'+R''COOR'''
RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.
3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
25
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
反应进行，常常设法除去反应生成的水
H
R 'O H HO R '
RCO H
RCO H
RCO H
O
O H
O H
O R '
RCO ¨ H
O H 2
-H2O OH H
O
-H2ORCOR'
RCOR'
8
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•提高收率:(1)增加反应物浓度
•
(2)不断蒸出反应产物之一
•
第三章 酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
RCOOR'+R''OH
RCOOR'' +R'OH
RCOOR'+R''COOH
R'COOR'' +RCOOH
RCOOR'+R''COOR'''
RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.
3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
25
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
反应进行，常常设法除去反应生成的水
H
R 'O H HO R '
RCO H
RCO H
RCO H
O
O H
O H
O R '
RCO ¨ H
O H 2
-H2O OH H
O
-H2ORCOR'
RCOR'
8
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•提高收率:(1)增加反应物浓度
•
(2)不断蒸出反应产物之一
•
第三章 酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
酰化反应PPT
化学工业出版社 Chemical Industry Press
② 被酰化物的结构影响 A．酰基定位和电子效应
化学工业出版社 化学工业出版社 Chemical Industry Press Chemical Industry Press 芳烃有间位对位基取代，一般不发生反应。
普通高等教育“十一五”国家级规划教材 化学工业出版社 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Chemical Industry Press
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药物合成反应 (第三版)
化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
PhNO2 : 溶解性好，反应呈均相，但可与AlCl3形成复合物 A．对反应收率的影响 B．对定位的影响 C．杂环的酰化反应
化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
第三章
酰化反应 (Acylation) 化学工业出版社
Chemical Industry Press 化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical1 Industry Press C．用量：一般较多（酰氯 ：1；酸酐 1：2） 化学工业出版社 Chemical Industry Press
B．催化剂的活性：Lewis酸 > 质子酸
第四节 碳原子上的酰化反应
药物合成反应第三闻韧第三章酰化反应详解演示文稿
PPh3
PPh3
R1
C HO
R2
R3
R1
C Ph3PO
R2
R3
RCOO
R1
R2 C O OCR
R3
P h 3 P + E t O O C - N + N - C O O E t
C H 2 - C - C H 2 C H 2 O H P h C O O H / T H F C H 3 C H C H 2 C H 2 O C O P h
O快
O
R-OH+ R'-C
R'-C-OR
O SN2 R-OH+R'-C-L
O R-O--C-R' + L
H
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O
R O
C
L
H R'
O RO-C-R' + HL
一、醇的酰基化 1、羧酸作酰化剂
羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由于酰 化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或移出生成 物的方法来增加原料的平衡转化率。
例 ：
C H 2O H
OO +
O
C O O HD CC/D M A P
C H 2OC
I
25℃ O O
I
96%
用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂，使苯甲 酸与苯酚在二环己基碳二亚胺（DCC）的存在 下，反应生成苯甲酸苯酯。
催化剂 DCC/DMAP DCC DCC/吡啶 吡啶 DMAP 三乙 胺
产率/% 87 51 85 0 0 0
应进行
现在是6页\一共有105页\编辑于星期日
概 述 催化
药物合成反应第三章酰化反应
•③催化剂 •i提高羧酸反应活性
•(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O H+ OH RCOH RCOH
H
OH RCOH
H
C H 2C O O H T sO H /PhH
O H
△,
O
H
O
H
•(b)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)
A lC l3
O
A lC l3
O
+C
CH 3
CH 3
+O
C
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
属于SN1机理
CH3OH
CH 3
OH
C-
O
+
CH3 CH 3
-H+
CH 3
O
C- O C H 3 CH 3
CH 3
CH 3
78%
仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行
（3）影响因素
① 醇结构影响
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 •叔碳正离子倾向与水反应而逆转
• （4）应用特点 • 单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐
• i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组 较大的羧酸的酯化，临时制备）
OO
( C F 3 C O ) 2 O + R C O O H F 3 CCOCR+ C F 3 C O O H
羧 酸 - 三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 备
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
第三章酰化反应
R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进 行
5
概 述 催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的
亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更
大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
O
O
R C O O C O R R C + R C O H
28
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
① H+ 催化
O
RC
O
RC
O RC
OH RC
O
O
RCO H+R C
O
O
② Lewis酸催化
O RC
O RC
O
A lC l3
CH3COOH + CH3OH
Vesley法 10min
CH3COOCH3
11
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
例
OH CH3(CH2)3COOH 100℃
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
HO
HO
C H =C H -C O O H +C H 3O H B F3/Et2O
CH=CH-COOCH3
例：
H3C O H2C C C OCH3+ C4H9OH H2SO4
H3C O H2C C C OOC4H9
H2C H2C
O
C + CH3OH CH3ONa
5
概 述 催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的
亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更
大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
O
O
R C O O C O R R C + R C O H
28
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
① H+ 催化
O
RC
O
RC
O RC
OH RC
O
O
RCO H+R C
O
O
② Lewis酸催化
O RC
O RC
O
A lC l3
CH3COOH + CH3OH
Vesley法 10min
CH3COOCH3
11
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
例
OH CH3(CH2)3COOH 100℃
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
HO
HO
C H =C H -C O O H +C H 3O H B F3/Et2O
CH=CH-COOCH3
例：
H3C O H2C C C OCH3+ C4H9OH H2SO4
H3C O H2C C C OOC4H9
H2C H2C
O
C + CH3OH CH3ONa
67第三章 酰化反应PPT课件
(84%)
HN(CH3)2 COCl
CON(CH3)2
(89%)
4-取代氨基吡啶催化剂
NR2
NR2
R 'O H
H
+ RCOX
OR'
N
N
OC
NR2 R
RCOOR' +
N H
X
-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, N
• 酸酐作酰化剂
混 合H3C 酸 酐 法
CH3
H3C
COOH + HO
O
(2)羧酸吡啶酯
+ HOOC N Cl CH3.I
CH2
n OH
Et3N, 7.5~8h
N
CH2 n OH OC O
CO ( CH2 )n +
CH3.I
O
n=5 (89%)
NO CH3
n=11 (69%)
羟基及氨基的保护
•甲酰化 •乙酰化 •卤代乙酰化 •-烷氧基乙酰化 •烷氧羰基化 •邻苯二甲酰化(氨基保护)
OC OC H3 (98%)
t BuOH + C H2 C O
CH3COOBu t
(89%)
• 酰卤作酰化剂
O RCX+R'NH2
RCONHR'+HX
吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂
CH2(COCl)2 + 2(CH3)3COH
C6H5N(CH3)2
30。,4h
CH2[COOC(CH3)3]2
第二节 碳原子上 的酰化反应
一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物的-位C-酰化 四、“ 极性反转”的应用
HN(CH3)2 COCl
CON(CH3)2
(89%)
4-取代氨基吡啶催化剂
NR2
NR2
R 'O H
H
+ RCOX
OR'
N
N
OC
NR2 R
RCOOR' +
N H
X
-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, N
• 酸酐作酰化剂
混 合H3C 酸 酐 法
CH3
H3C
COOH + HO
O
(2)羧酸吡啶酯
+ HOOC N Cl CH3.I
CH2
n OH
Et3N, 7.5~8h
N
CH2 n OH OC O
CO ( CH2 )n +
CH3.I
O
n=5 (89%)
NO CH3
n=11 (69%)
羟基及氨基的保护
•甲酰化 •乙酰化 •卤代乙酰化 •-烷氧基乙酰化 •烷氧羰基化 •邻苯二甲酰化(氨基保护)
OC OC H3 (98%)
t BuOH + C H2 C O
CH3COOBu t
(89%)
• 酰卤作酰化剂
O RCX+R'NH2
RCONHR'+HX
吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂
CH2(COCl)2 + 2(CH3)3COH
C6H5N(CH3)2
30。,4h
CH2[COOC(CH3)3]2
第二节 碳原子上 的酰化反应
一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物的-位C-酰化 四、“ 极性反转”的应用
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（1）反应通式
酰化剂：各种脂肪和芳香族羧酸
被酰化物：各种伯、仲、叔醇
催化剂：质子酸、Lewis酸
溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
14
（2）反应机理
H R' C OH
O
HOR R' C OH
OH
HOR R' C OH
OH
OR -H2O
R' C OH
OH2
-H
R' C OR率: ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
25
B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般 需加催化剂
构型翻转的应用
26
C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一 般需加入DCC类催化剂
27
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化
28
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式
酰化剂：各种脂肪和芳香族羧酸
被酰化物：各种伯、仲、叔醇
催化剂：质子酸或醇钠
第三章 酰化反应
Acylation Reaction
1
概述
1、定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子 上引入酰基的反应
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
4
• 2、 应用：
• 药物本身有酰基 • 活性化合物的必要官能团 • 结构修饰和前体药物 • 羟基、胺基等基团的保护
17
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、 四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
18
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）
A lC l3
O
A lC l3
O配 位 键 (增 加 C 的 正 电 性 )
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子
历程进行。
9
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外)
（4）被酰化物的活性
10
2、亲核反应机理（极性反转，了解）
C O
O
ON H 4 C l
s -B u L i
s -B u C L i
-1 1 0 0 C
-1 1 0 0 C
O H C B u -s O
B 活性酯的应用 一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化
34
(i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）
35
36
OO
OH
CH3
COOH
HO
CH3
N SH
H3C
CH3
COCl
N S
N 2
(V)
CH3
N S
N 2
(VI)
O (IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF O
31
B 醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
32
C 催化剂的影响
含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇 钠等碱性催化剂。
多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强 酸型离子交换树脂。
33
（4）应用特点
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出， 反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
39
(iv) 其他活性酯
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯
40
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH+H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37
C4H9-n C COO C7H15-n
CH2 C
CH3
n-C18H37 OH/H+ △,6min
RCO H
RCO H
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
V esley法
C H 3C O O H+C H 3O H10m in C H 3C O O C H 3(94% )
20
(iv) DCC法（ 二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
15
（3）影响因素
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
16
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
C 催化剂的影响 a 用来提高羧酸反应活性的催化剂
b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）
质子酸 Lewis酸 Vesley法 DCC
5
教学内容
1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: (1) 单分子历程
限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子
历程进行。
8
(2) 双分子历程
限速步骤：动力学二级反应
OO
OH O CH3
O
O
O (75%)
H3C
CH3
CS O CH3
CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl2
N
r.t., 12 min
(96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用
37
(ii) 羧酸吡啶酯
38
(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）
HS R CHO+
HS
R`X - LiX
RS C
RS
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC
S Li
H2O/HgCl2
O
R C R`
11
二、自由基反应机理（了解）
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
22
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）
23
（4）应用特点
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇
进行选择性酰化或保护
伯、仲醇
的选择性
24
例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：降血脂药氯贝丁酯的合成
溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
29
（2）反应机理
酸、碱催化，酯交换过程均可逆，一般通过不断蒸出生成
的醇R1OH来打破平衡。
30
（3）影响因素
A 羧酸酯结构的影响
￭ R基团的影响：考虑电效应及共轭效应对羰基碳的影响 α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强
￭ R1基团的影响：R1OH的酸性越强，酯的酰化能力越强 RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
酰化剂：各种脂肪和芳香族羧酸
被酰化物：各种伯、仲、叔醇
催化剂：质子酸、Lewis酸
溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
14
（2）反应机理
H R' C OH
O
HOR R' C OH
OH
HOR R' C OH
OH
OR -H2O
R' C OH
OH2
-H
R' C OR率: ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
25
B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般 需加催化剂
构型翻转的应用
26
C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一 般需加入DCC类催化剂
27
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化
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2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式
酰化剂：各种脂肪和芳香族羧酸
被酰化物：各种伯、仲、叔醇
催化剂：质子酸或醇钠
第三章 酰化反应
Acylation Reaction
1
概述
1、定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子 上引入酰基的反应
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
4
• 2、 应用：
• 药物本身有酰基 • 活性化合物的必要官能团 • 结构修饰和前体药物 • 羟基、胺基等基团的保护
17
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、 四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
18
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）
A lC l3
O
A lC l3
O配 位 键 (增 加 C 的 正 电 性 )
采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子
历程进行。
9
（3）酰化剂的反应活性
(活性酯和活性酰胺除外)
（4）被酰化物的活性
10
2、亲核反应机理（极性反转，了解）
C O
O
ON H 4 C l
s -B u L i
s -B u C L i
-1 1 0 0 C
-1 1 0 0 C
O H C B u -s O
B 活性酯的应用 一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化
34
(i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）
35
36
OO
OH
CH3
COOH
HO
CH3
N SH
H3C
CH3
COCl
N S
N 2
(V)
CH3
N S
N 2
(VI)
O (IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF O
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B 醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
32
C 催化剂的影响
含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇 钠等碱性催化剂。
多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强 酸型离子交换树脂。
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（4）应用特点
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出， 反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
39
(iv) 其他活性酯
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯
40
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH+H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37
C4H9-n C COO C7H15-n
CH2 C
CH3
n-C18H37 OH/H+ △,6min
RCO H
RCO H
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
V esley法
C H 3C O O H+C H 3O H10m in C H 3C O O C H 3(94% )
20
(iv) DCC法（ 二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
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（3）影响因素
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
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B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
C 催化剂的影响 a 用来提高羧酸反应活性的催化剂
b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）
质子酸 Lewis酸 Vesley法 DCC
5
教学内容
1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: (1) 单分子历程
限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子
历程进行。
8
(2) 双分子历程
限速步骤：动力学二级反应
OO
OH O CH3
O
O
O (75%)
H3C
CH3
CS O CH3
CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl2
N
r.t., 12 min
(96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用
37
(ii) 羧酸吡啶酯
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(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）
HS R CHO+
HS
R`X - LiX
RS C
RS
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC
S Li
H2O/HgCl2
O
R C R`
11
二、自由基反应机理（了解）
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
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一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
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（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）
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（4）应用特点
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇
进行选择性酰化或保护
伯、仲醇
的选择性
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例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：降血脂药氯贝丁酯的合成
溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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（2）反应机理
酸、碱催化，酯交换过程均可逆，一般通过不断蒸出生成
的醇R1OH来打破平衡。
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（3）影响因素
A 羧酸酯结构的影响
￭ R基团的影响：考虑电效应及共轭效应对羰基碳的影响 α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强
￭ R1基团的影响：R1OH的酸性越强，酯的酰化能力越强 RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5