第三章 酰化反应

(88%-99%)
§1.1.1c 离子交换树脂法
Vesley CH 3OH + CH 3CO2H 10 min
CH 3CO2CH 3
(94%)
§1.1.1c 离子交换树脂法
n-C4H9OH
+
CH 3CO2H
Vesley 17 h
CH 3CO2C4H9-n
(100%)
§1.1.1d DCC
氯
§1.1.1d DCC/PPY
一锅煮合成酚酯
ArOH + RCOOH OPCl 3 RCOOAr + H 3PO3 + HCl
§1.2.2 酸酐为酰化剂
• 应用酸酐对酚酰化，其条件与醇的酰化相 似，加入硫酸或有机碱等催化剂以加快反 应速度，如反应激烈可用石油醚、苯、甲 苯等惰性溶剂稀释。
§1.2.2 酸酐为酰化剂
Ac2O H2SO4
ArOH
+
RCOOH
H3BO3/H2SO4
RCOOAr
HO
+
PhCOOH
H3BO3/H2SO4
PhCOO (100%)
§2 氮原子上的酰化反应
• 制备酰胺应用最广的方法是在伯胺、仲胺的N-上进行酰化， 就亲核性而言胺比醇易于酰化，但有位阻的仲胺则要困难 一些。其反应历程由于酰化剂的不同可分SN1、SN2两种。 • 反应以哪种机理进行取决于所用酰化剂，只有当离去基X相当稳定时(如BF4- )，才以SN1机理进行，而在大多数情 况下是按SN2历程进行的，中间历经一个四面体中间体， 反应的速度决定于此四面体的生成速度以及离去基的稳定 性，胺的碱性增高有利于反应速度的加快，但对有支链的 仲胺由于空间位阻加大可使反应减慢。 • 常用酰化剂(RCOL)的反应活性顺序如下：RCO+ClO4- > RCO+BF4- > RCOX > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOH > RCONH2
§2.2 酯的胺解
RCOOR' + R''NH
2
RCONHR'' + R'OH
§2.2 酯的胺解
CO 2Me OH
HOCH 2CH 2NH 2 - HOCH 3
CONHCH 2CH 2OH OH
§2.3. 酸酐为酰化剂
• 酸酐的活性一般要低于酰氯，用酸酐酰化可为酸、 碱所催化，由于反应过程中有酸生成，故可自动 催化。某些难于酰化的氨基化合物可加入硫酸、 磷酸、高氯酸以加速反应。 • 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产 物，高温加热则可得双酰化亚胺。 • 为了强化酰化剂的酰化能力，使反应能够在温和 的条件下进行，在N-酰化反应中也常采用混合酸 酐法。
§1.1.3 酰化反应的控制
Ac2O BF3/Et 2O HO CH 2OH Ac2O Py HO (68%) AcO (62%) CH 2OAc CH 2OAc
§1.1.4 酰氯为酰化剂
• 酰氯是活泼的酰化剂，反应能力强，适于位阻大 的醇羟基酰化，其性质虽不如酸酐稳定，但若某 些高级脂肪酸的酸酐难于制备而不能采用酸酐法 时，则可将其制备成酰氯后再与醇反应。由于反 应中释放出来的氯化氢需要中和，所以用酰氯酰 化时多在吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N， N-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺等有机碱或碳酸 钠等无机弱碱存在下进行。吡啶等有机碱不仅有 中和氯化氢的作用，而且对反应有催化作用。
§1.1.1羧酸为酰化剂
§1.1.1a 质子酸催化法 §1.1.1b Lewis酸催化法 §1.1.1c 强酸型离子交换树脂加硫酸钙 §1.1.1d 温和酯化法
§1.1.1a 质子酸催化法
H2N HOOCCH 2CH 2CHCOOH
ROH/HБайду номын сангаасF 4
H2N ROOCCH 2CH 2CHCOOH (34%-94%)
+
RCOOH
HN-CO 2C2H5 N-CO 2C2H5 Ph 3P
+
RCOO
-
(I)
(I)
R'OH
Ph 3P
+
O-R'
RCOO
-
(II)
- Ph 3PO
R'OOCR
§1.1.1d DEAD/Ph3P
O NH HOCH 2 O N O + NO 2 COOH DEAD/Ph 3P R. T. HO OH p-O2NC 6H4COOCH 2 N O O NH O
§2.3. 酸酐的胺解
(RCO) 2O + R'NH 2 RCONHR' + RCOOH
R'NH 2 RCOOH TsCl/K 2CO 3 RCOOTs R'OH
RCONHR'
RCOOR'
§2.4 酰卤为酰化剂
• 酰卤(X = C1、Br、F)与胺作用时反应强烈 快速，其中以酰氯应用最多。为了获得好 收率，必须不断除去生成的卤化氢以防止 其与胺成盐，中和卤化氢可采用过量胺或 加入有机碱吡啶、三乙胺甚至强碱性季铵 化合物，有的可加入无机碱(如NaOH， Na2CO3等)，加入的有机碱吡啶、三乙胺不 仅中和卤化氢，且与酰化剂形成酰基铵盐 而提高酰化能力。
第三章 酰化反应
Acylation Reaction
酰化反应
§1 氧原子上的酰化反应 §2 氮原子上的酰化反应 §3 碳原子上的酰化反应 §4 有机金属化合物在C-酰化中的应用
酰化反应
• 在有机化合物分子中的碳、氧、氮等原于上引入 酰基的反应称为酰化反应 • 酰化反应的活性规律 就被酰化物而言，其亲核能力一般规律为： RCH2- > RNH- > RO- > RNH2 > ROH；而对于酰 化剂，当酰化剂R-COL中R基相同时，其酰化能 力随L- 的离去能力增大而增加，常作为酰化剂的 羧酸衍生物其酰化能力强弱顺序为：RCO+ClO4> RCO+BF4- > RCOX > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOH > RCONH2
+
N
RCOO
-
§2.2 羧酸酯为酰化剂
• 羧酸酯的活性虽不如酰氯、酸酐，但易于制备， 且在反应中不与胺成盐，其反应属BAC2(表示碱催 化下酰氧断裂的双分子反应)机理。 • 没有活化的酯直接与胺反应需在较高的温度下进 行，因此在反应中常以醇钠或其他强碱(如NaNH2、 n-BuLi、LiA1H4、NaH、Na等)作为催化剂脱掉质 子以增加胺的亲核性，采用BBr3等Lewis酸为催化 剂也可提高酰化的收率。
§1.1.1b 质子酸催化法
CH 2COOH OH
TsOH/PhH O (97%) O
§1.1.1b Lewis酸催化法
CH=CHCOOH
+
CH 3OH
BF3/Et 2O
CH=CHCOOCH (94%)
3
§1.1.1b Lewis酸催化法
ROH
+
CH 3CO2H
Sc(OTf)3 R. T.
CH 3CO2R
or R''O
§1.1.2 酯交换法
MeO 2C O O CO 2Me + i-PrOH Ti(OPr-i) 4 i-PrO 2C O O CO 2Pr-i
(91%)
§1.1.2 酯交换法
MeO O O OH Ar C12 H25 DMAP O Ar O O (97%)
C12 H25
§1.1.2 酯交换法
HO OH
(83%)
§1.1.1d DEAD/Ph3P
OH i-Pr + O O OH K2CO 3/MeOH i-Pr O O (70%) PhCOOH OOCPh DEAD/Ph 3P i-Pr O O
§1.1.2 羧酸酯为酰化剂
H RCOOR' + R''OH
+ -
RCOOR'' + R'OH
§3.1.1 F-C反应机理
§2.6 N-酰化反应的控制
(RCO) 2O ArNH2 RCOCl RCONHAr RCONHAr
Ac2O pH 11.25 H2N CH 2NH 2 Ac2O pH 4.15
H 2N (85%) AcHN
CH 2NHAc
CH 2NH 2 (84%)
§3 碳原子上的酰化反应
§3.1 芳烃的C-酰化 §3.2 烯烃的C-酰化 §3.3 羰基化合物α位的C-酰化 §3.4 极性反转 §3.5 金属有机化合物在C-酰化反应中的应用
§2.1 羧酸为酰化剂
-H 2O
RCOOH
+ R'R''NH
RCOO
-
R'R''NH 2
+
RCONR'R''
§2.1 DCC偶联法
RCOOH
+ R'R''NH
DCC
RCONR'R''
+
DCU
§2.1 DCC偶联法
O N-C-NH COR (Side reaction) O RCOOH + DCC RC-O-C NH RCOOH RCONR'R'' + DCU R'R''NH O RC-O-C NH NH
§1.1.4 酰氯的醇解
RCOCl + R'OH RCOOR' + HCl
RCOCl
+
R'OH
RCOOR' + PyHCl cat. = Py, DMAP, PPY
cat.
§1.2 酚的O-氧酰化
• 酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核 性降低，其酰化比醇要困难，多采用较强 的酰化剂-酰氯、酸酐以及一些特殊的试剂 来完成这一反应。
§3.1.1 Friedel-Crafts酰化反应
• 酰氯、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在Lewis 酸或质子酸催化下，对芳烃进行亲电取代 生成芳酮的反应，称作Friedel-Crafts酰化 反应。
AlCl3 RCOCl ArH AlCl3 (RCO)2O ArCOR + RCO 2H ArCOR + HCl
§1 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化可得酯，其反应难易取决于醇的亲核 能力及酰化剂的活性。一般情况下伯醇易于反应， 仲醇次之，而叔醇则由于立体位阻较大且在酸性 介质中又易于脱去羟基而形成叔碳正离子，使酯 化按AAl1(表示酸催化下烷氧断裂的单分子反应)历 程而完成。 • 另外伯醇中的苄醇、烯丙醇虽然不是叔醇，但由 于易于脱羟基形成稳定的碳正离子，所以也表现 出与叔醇相类似的性质。
§2.4 酰卤的胺解
RCOX + R'NH 2 RCONHR' + HX
COCl
HN(CH 3)2
CON(CH 3)2 (89%)
O NH C=O
NaH
O N
AcCl C=O
O C=O N Ac (100%)
§2.5 芳香胺的N-酰化
• 芳胺的N-酰化通常用酸酐、酰氯等强酰化 剂，伯、仲芳胺反应后可得到取代酰胺。 在酰化过程中亦可加入金属钠或氨基钠等 强碱使芳胺转化为芳胺氮负离子( PhNH- ) 以增大其亲核性，使酰化更容易进行。
CH 3 CO 2Me + Ph OH P(NCH 2CH 2)3N R. T. Ph (91%) OOCPh
§1.1.3 酸酐为酰化剂
• 酸酐是强酰化剂，反应具有不可逆性，进 行酰化时多在酸或碱催化下进行，常用催 化剂有硫酸、氯化锌、三氟化硼、二氯化 钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、醋酸钠、吡 啶、三乙胺、喹啉以及N，N-二甲基苯胺等。 • 但由于大分子的酸酐难于制备，所以在应 用上有其局限性。酸酐多用在反应困难或 位阻较大的醇羟基的酰化上
HO
OH
AcO (98%)
OAc
RCOOH
TsCl
RCOOTs
ArOH
RCOOAr
§1.2.3 其他酰化剂
• 酚羟基的酰化还可直接采用羧酸在多聚磷 酸(PPA)以及DCC催化剂存在下进行，亦 有采用H3BO3-H2SO4混合酸催化共沸脱水 的方法可使收率接近理论量。
§1.2.3 其他酰化剂
ArOH + RCOOH PPA/DCC RCOOAr
PhCOOH + PhOH
DCC PPY
PhCOOPh
(94%)
§1.1.1d DCC/DMAP
O
O CH 2OH
CO 2H + I
DCC/DMAP R. T.
I CO 2
O
O
(96%)
§1.1.1d DEAD/Ph3P
N-CO 2C2H5 N-CO 2C2H5 Ph 3P N-CO 2C2H5 N-CO 2C2H5 Ph 3P
§1.2.1 酰氯为酰化剂
• 酰氯在碱性催化剂(氢氧化钠、碳酸钠、三 乙胺、吡啶等)存在下可使酚羟基酰化
§1.2.1 酰氯为酰化剂
Py ArOH + RCOCl RCOOAr + PyH Cl
+ -
HO
OH C(CH 3)3
(CH3)3COCl/Py
(CH3)3COO (84%)
OH C(CH 3)3
§3.1 芳烃的C-酰化
• 在芳香核上引入酰基制取芳醛、芳酮的C酰化反应主要包括用羧酸衍生物在Lewis酸 催化下直接对芳烃亲电酰化的FriedelCrafts反应，以及通过某些具有碳正离子活 性的中间体对芳烃进行亲电取代后再分解 转化为酰基的间接酰化反应，后者包括 Hoesch反应，以及引入甲酰基的VilsmeierHaauc反应、Gattermann反应、Reimer— Tiemann反应等