第三章 酰化反应 -1
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第三章 酰化反应
N
RCOOH + N S S N
2,2-二吡啶二硫化物
NO2
Ph3P Ph3P=O Et3N
RCOOH +
O N S C Cl
O N S C R
RCOCl + N SH
吡啶硫酚
Et3N
2-吡啶硫醇酯
优点：对仲、叔醇以及有位阻的伯醇效果较好；缺点： 硫醇酯具有特殊气味及毒性，应用受到限制。
CH3 H3C CH3 CH 3 (CH3)3COH/CH3CN/CuCl2 r.t. , 12min (96%) H3C CH3 COCl N SH H3C
CH3 CO CH3 S N
COOC(CH3)3
b.羧酸吡啶酯
OH HO(CH3)nCOOH I N CH3 (CH2)n O C O N CH3 O X Et3N , 7.5~8h I N CH3 O (CH2)n C O
c.羧酸三硝基苯酯 d. 羧酸异丙烯酯
3. 酸酐为酰化剂 酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性。酸酐多用 在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化上。 ①催化剂 酸性催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、氯化锌、 氯化钴 碱性催化剂：羧酸钠、吡啶、三乙胺、喹啉、N、N－二 甲基苯胺，作用：a.除掉氯化氢；b.催化作用。
C2H5
喹诺酮类抗菌药依诺沙星中间体 ③转变成其它基团
CH3 AlCl3/CS2 5℃, 3h CH3 COCH3 CH3COCl
CH(CH3)2
CH(CH3)2
（2）药物结构修饰 ）
S OAc COO NHCOCH3 F3C N CH2CH2CH2 N (1) CH2OCOCH2CH2COOH CO HO OH NHCOCHCl2 CH OH O (3) O2N (4) CH CH2OCOC15H31 (2) N CH2CH2OCOC6H13
药物合成反应第三章酰化反应
BF3/Et2O
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
第三章酰化反应-药物合成反应gcz
v 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026
10
叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳 离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳 离子的稳定性使得反应不易生成酯。
C OH＋H C ＋ RCOOH
C OH2
C ＋H2O
O
C O CR ＋H
与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水 作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。
配 位 键 (增 加 C的 正 电 性 )
O AlCl3
OAlCl3
R
R
OH -HCl
OAlCl2
OAlCl3 R
OAlCl2
B F 3 / E t 2 O
H O O C C H C H C O O H + C H 3 O H2 0 hH 3 C O O C C H C H C O O C H 3
C O 2 H + C H 3 O HB F 3
C O 2 C H 3
对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而
这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。
15
(3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加
快反应速度、提高收率。
而且此法后处理简单。
V esley法
C H 3C O O H+C H 3O H
O O
21
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体 的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的 醇进行选择性酯化。
P h 3 P + E tO O C -N + N -C O O E t
第三章 酰化反应
O O
RCOOCOR
R
C
+
R
C
O
H
混合酸酐的应用： ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）
O
O C R +CF 3 COOH
(CF 3 CO) 2 O+RCOOH
F 3C
C O
(CF3CO)2O H 2N CH 2OH + CH 3CH 2COOH
H2N
CH 2OCOCH 2CH 3
O RH2C C OR' + RH2C
O C OR'
R'ONa RH2C
O C
O H C COEt R
O RH2C C OR ' + Ar
O C OR '
O EtONa Ar C
O CHC R OR '
影响因素：
i）碱
O H3C C R 用 O CH C O R H2 C C
EtONa
R
用
Ph3CNa NaH NaNH2(强碱) 强
HO
C H 2O A c
NaOH HO 或 C H 3O N a
A cO
C H 2 OH
第三节 碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化
1、Friedel-Crafts（傅-克酰化反应）
O O
+
R
C
Z
Lewis
C
R
(Z= -X,-OCOR,-OH,OR')
（1） 酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸﹥酯
羰基的α位为叔碳时发生烃化反应
AlCl3 AlCl3 O
配位键(增加C的正电性)
O R C OH
RCOOCOR
R
C
+
R
C
O
H
混合酸酐的应用： ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）
O
O C R +CF 3 COOH
(CF 3 CO) 2 O+RCOOH
F 3C
C O
(CF3CO)2O H 2N CH 2OH + CH 3CH 2COOH
H2N
CH 2OCOCH 2CH 3
O RH2C C OR' + RH2C
O C OR'
R'ONa RH2C
O C
O H C COEt R
O RH2C C OR ' + Ar
O C OR '
O EtONa Ar C
O CHC R OR '
影响因素：
i）碱
O H3C C R 用 O CH C O R H2 C C
EtONa
R
用
Ph3CNa NaH NaNH2(强碱) 强
HO
C H 2O A c
NaOH HO 或 C H 3O N a
A cO
C H 2 OH
第三节 碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化
1、Friedel-Crafts（傅-克酰化反应）
O O
+
R
C
Z
Lewis
C
R
(Z= -X,-OCOR,-OH,OR')
（1） 酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸﹥酯
羰基的α位为叔碳时发生烃化反应
AlCl3 AlCl3 O
配位键(增加C的正电性)
O R C OH
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
酰化反应
第三章 酰化反应
定义：有机化合物分子中引入
酰基的反应称为酰化反 应。
用途1：活性化合物的必要官能团
O2N OHNH2 C C CH2OH H H OHNHCOCHCl2 C C CH2OH H H Cl2CHCO2Me
O2N
降低氨基毒性
COOH OCOCH3
O N H
N N S SO2NH2
用途2：结构修饰和前体药物
H N Cl N O O O Cl N H N O OH
用途3：羟基、胺基等基团的保护
H2N Me Ac2O
AcHN
Me
KMnO4
AcHN
CO2H
H2O/H+
H2N
CO2H
防止氧化副反应
酰化反应
直接酰化反应 间接酰化反应
主要发生在碳、氧、氮、硫原子上
反应类型
•亲电酰化反应 •亲核酰化反应
•自由基酰化反应
COOH
+
OH PPA/DCC COO 12h NO2 90% NO2
COOH +
OH
H2SO4/H3BO3 COO 24h 100%
Ac-TMH
Ac-TMH
• 3.1.8 羟基保护
方法：
• 甲酸酯
• 乙酸酯
• 苯甲酸酯及其衍生物
3.1.8.1.甲酸酯保护基
• 特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在
• 3.1.1.3 Vesley法：强酸性阳离子交换树脂
3.1.1.4 DCC及其类似物脱水法
• DCC (二环己基碳二亚胺)
R C
O O H O
+
N C N NH + R' O H N O N C N H H
定义：有机化合物分子中引入
酰基的反应称为酰化反 应。
用途1：活性化合物的必要官能团
O2N OHNH2 C C CH2OH H H OHNHCOCHCl2 C C CH2OH H H Cl2CHCO2Me
O2N
降低氨基毒性
COOH OCOCH3
O N H
N N S SO2NH2
用途2：结构修饰和前体药物
H N Cl N O O O Cl N H N O OH
用途3：羟基、胺基等基团的保护
H2N Me Ac2O
AcHN
Me
KMnO4
AcHN
CO2H
H2O/H+
H2N
CO2H
防止氧化副反应
酰化反应
直接酰化反应 间接酰化反应
主要发生在碳、氧、氮、硫原子上
反应类型
•亲电酰化反应 •亲核酰化反应
•自由基酰化反应
COOH
+
OH PPA/DCC COO 12h NO2 90% NO2
COOH +
OH
H2SO4/H3BO3 COO 24h 100%
Ac-TMH
Ac-TMH
• 3.1.8 羟基保护
方法：
• 甲酸酯
• 乙酸酯
• 苯甲酸酯及其衍生物
3.1.8.1.甲酸酯保护基
• 特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在
• 3.1.1.3 Vesley法：强酸性阳离子交换树脂
3.1.1.4 DCC及其类似物脱水法
• DCC (二环己基碳二亚胺)
R C
O O H O
+
N C N NH + R' O H N O N C N H H
第三章 酰化反应
Claisen反应 两酯结构相同, 反应: (1) Claisen反应:两酯结构相同,或其 活泼氢。 中之一不含有 活泼氢。
α
RCH2COOEt
EtO
RCH COOEt
RCH2COOEt
O OEt
R
RCH2 C CH COOEt
O R RCH2 C CH COOEt
2
CH3 CH3 CH COOC2H5
RCOCl
δ β
烯胺
R=(CH3)2CHCH2CH2-
-C有亲核性，可与亲电试剂RCOCl反应 有亲核性，可与亲电试剂RCOCl反应 RCOCl β 生成C 生成C-酰化合物
CH3 CH3
CH CHO + HN
O
△
CH3 CH3
C CH N
O
CH3COCl Et3N
吗啉
CH3 CH3 CH3 CH3 CHO C COCH3 (66%)
CHO
CHO
Cl Cl + H C Cl Cl CCl2 OH CCl3 + H 2O
O O
+
O CCl2 H CCl2
H
O OH CHCl2 H2O
O
CHO
二
O
羰基化合物的 α 位C-酰化
活性亚甲基化合物的C 1 活性亚甲基化合物的C-酰化
CH3C CH2 COOEt B: PhCOCl CH3 CO CH COOEt CH3 CO CH COOEt COPh
CO
OMe （91%）
杂环也能发生此反应
+ (CH3CO)2O O 56%HI 0-250C, 30min O COCH3 (76%)
+ CH3COCl S
第三章-酰化反应
41
O O2N RCO
O2N
NO2
O
难 于
R-C-OR'' 分
离
,
所
以 三 种 物 质 一 起 加 入
ⅳ.其他活性酯
羧酸异丙烯酯等，适用于立体障碍大的羧酸
RCOOH + H3C C CH
O RC
R'OH O C CH2
CH 3
O RCOR'
n-C4H9
n-C18H37 C
COOH + H3C C
CH
催化剂的选择主要取决于醇的性质
36
(4)应用特点 a. 羧酸甲酯或乙酯的应用
生成沸点较低的甲醇或乙醇，易从反应体系中除去， 促使平衡向产物方向进行，利于产物的分离纯化。
37
b. 活性酯的应用 ⅰ.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △ ,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
42
3. 酸酐为酰化剂
(1) 反应通式
OO RC-O-CR + R'-OH
21
b.醇结构的影响
立体效应的影响: 伯醇（-CH2-OH）＞仲醇（>CH-OH）＞ 叔醇（≡C-OH）
立体效应
O O2N RCO
O2N
NO2
O
难 于
R-C-OR'' 分
离
,
所
以 三 种 物 质 一 起 加 入
ⅳ.其他活性酯
羧酸异丙烯酯等，适用于立体障碍大的羧酸
RCOOH + H3C C CH
O RC
R'OH O C CH2
CH 3
O RCOR'
n-C4H9
n-C18H37 C
COOH + H3C C
CH
催化剂的选择主要取决于醇的性质
36
(4)应用特点 a. 羧酸甲酯或乙酯的应用
生成沸点较低的甲醇或乙醇，易从反应体系中除去， 促使平衡向产物方向进行，利于产物的分离纯化。
37
b. 活性酯的应用 ⅰ.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △ ,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
42
3. 酸酐为酰化剂
(1) 反应通式
OO RC-O-CR + R'-OH
21
b.醇结构的影响
立体效应的影响: 伯醇（-CH2-OH）＞仲醇（>CH-OH）＞ 叔醇（≡C-OH）
立体效应
药物合成反应第三章酰化反应
在有机合成中的应用
1
酰化反应是有机合成中的一种重要反应类型，可 用于合成各种具有特定结构的化合物。
2
酰化反应可以用于合成羧酸、酯、酰胺等有机化 合物，这些化合物在化学工业、农药、染料等领 域具有广泛的应用。
3
酰化反应在有机合成中还常用于合成复杂化合物 和天然产物的全合成。
在材料科学中的应用
酰化反应在材料科学中也有一定的应用，主要用于合成高分子材料和功能材料。
药物合成反应第三章 酰化反应
目录
CONTENTS
• 酰化反应概述 • 常用酰化试剂 • 酰化反应的应用 • 酰化反应的实验操作与注意事项 • 案例分析
01 酰化反应概述
定义与重要性
定义
酰化反应是一种有机化学反应，涉及 醇或酚与羧酸或其衍生物在催化剂的 作用下，通过酯化或酰胺化形成酯或 酰胺的过程。
羧酸酯
总结词
羧酸酯是一种酰化试剂，可以通过羧酸 与醇的酯化反应制备，其在药物合成中 应用广泛。
VS
详细描述
羧酸酯是羧酸与醇通过酯化反应生成的化 合物，其结构中包含一个羰基和一个酯基 。在酰化反应中，羧酸酯可以与醇或酚反 应生成相应的酯或酚酯，广泛应用于药物 合成中。由于羧酸酯的反应活性较低，通 常需要在酸性或碱性条件下进行反应。
羧酸酯的合成与性质
总结词
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到，其性质主要取 决于酯基和羰基的结构。
详细描述
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到。在酸性条件下， 羧酸与醇反应生成酯和水；在碱性条件下，羧酸与醇反应生成酯和盐。羧酸酯的性质主 要取决于酯基和羰基的结构，如取代基的性质、空间位阻等都会影响羧酸酯的反应活性。
第三章 酰化反应 (Acylation Reaction)
R 2O H R 2C O O H R 2C O O R 3
RCOOR2 R 2C O O R 1 RCOOR3
R 1O H RCOOH
( 醇解) ( 酸解)
R 3C O O R 1 ( 酯 交 换 )
R 2O H
R2 O
O C R O
H R1
R 1O H RCOOR1 R 2O
R
C
H
O R C
OR1
N (C H 3 ) 2 H C RRN Cl
. OPOCl
- H O P O C l2
2
N (C H 3 ) 2 CH NRR
H 2O
N (C H 3 ) 2
Cl
RRNH
CHO
HCl
(2 ) 间 接 亲 核 酰 化 ：
HS R CHO HS R S S R R1 S S
n -B u L i
S R S O R1 C R
o
OAc C 9H 19
HO
C H 2O A c
(6 8 % ) Py
AcO C H 2O A c
HO
C H 2O H
(6 2 % )
（1）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
RCOOH (C F 3 C O ) 2 O
O R F 3C C O C O
RCO O CO CF3
C F 3C O O H
OH
H
R F 3C
o
O R C O
O S O CH3
R 1O H
RCOOR1
T sO H
R C O O R 1=
~
AcO
O Ph O NO2
A cO
(8 8 % )
(8 0 % )
第三章 酰化反应 -1
Ac2O/DMAP r.t., 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (1%)
43
C 反应溶剂的影响
采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时， ￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 作为催化剂的吡啶、 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂： 二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
16
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
17
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等） 酸催化法
AlCl3 O R C OH AlCl3 O
（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 ）三氟甲磺酸盐：
OH C9H19 H3C CH3
Ac O/Sc(CF A 2O/S (CF3SO3)3 -20 oC, 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (95%)
OH C9H19 H3C CH3
CH3 N S N 2 (VI) OH
(IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF
O O
CH3 O O (75%) CH3
O
O
CH3
N SH
CH3 H3C CH3 C S O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl 2
H3C COCl
N
r.t., 12 min (96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
《药物合成反应》第3讲--酰化反应
CH3 OH
14
例：
O
CH2OH
O
+
COOH DCC/DMAP
25℃
I
O
CH2 O C
OO
I
96%
15
（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
N COOEt + Ph3P
N COOEt R1
O
O
EtO-C-N-N-C-OEt
PPh3
R2 R3
C O PPh3 RCOO
ROOH
O
O
EtO-C-NH-N-C-OEt
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
8
醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
R
O
O
立体效应
< R C C OH
R C OH
R
醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
酰化机理：加成-消除机理
R C O + HNu
CH3
3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛
OH
C COO
14
例：
O
CH2OH
O
+
COOH DCC/DMAP
25℃
I
O
CH2 O C
OO
I
96%
15
（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
N COOEt + Ph3P
N COOEt R1
O
O
EtO-C-N-N-C-OEt
PPh3
R2 R3
C O PPh3 RCOO
ROOH
O
O
EtO-C-NH-N-C-OEt
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
8
醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
R
O
O
立体效应
< R C C OH
R C OH
R
醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
酰化机理：加成-消除机理
R C O + HNu
CH3
3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛
OH
C COO
第三章酰化反应
CH3 CH3
COCH3
②分子内的酰化反应 不饱和脂肪烃和脂环烃通过分子内酰化反也可以制备 不饱和环酮。例如：
COCl BF3/Et2O heat CO
(60%)
③烯硅烷的酰化反应 烯硅烷得酰化反应得定位具有区域专一性，由于受三甲基硅 基的影响，作为亲电试剂得酰基优先攻击硅原子所连的碳原 子而形成烯酮。例如：
得到酰化产物（107）。
X X H2C Y
O
B
HC (105) Y
O R
R
Z + HC
X Y
O Z R
X CH Y
C (106)
C (107)
+
Z
CHXY
(3)影响因素 ①活性亚甲基化合物的影响 活性亚甲基化合物的活性与其所连的两个吸电子基的种 类有关，吸电子基的吸电子能力越强，其α位的氢原子酸 性则越强，越容易发C Cl
O O
AlCl3 /CH2Cl2 0℃
CH3 CH3 (88%)
三、羰基化合物α位的C-酰化反应
羰基化合物α位的氢原子由于受相邻的羰基的影响而显 一定的酸性，α位的C原子比较活泼，可与酰化剂发生C酰化反应生成1，3-二羰基化合物。
1.活性亚甲基化合物的C-酰化 （1）反应通式
（2）反应机理
酰氯在AlCl3作用下生成羧基络合物（99）或酰基正离子 （101），然后(101)对烯烃进行亲电进攻得中间体（102)， （102）脱质子得酰化产物不饱和酮（104），同时（102） 也可能与氯负离子作用得中间体β-氯代酮（103），（103） 再经脱氯化氢得产物不饱和酮（104）。
二、烯烃的C-酰化
烯烃与酰氯在AlCl3等Lewis酸催化下也可 以发生C-酰化反应，亦可以把它看成是脂 肪碳原子的Friedel-Crafts反应。 （1）反应通式
COCH3
②分子内的酰化反应 不饱和脂肪烃和脂环烃通过分子内酰化反也可以制备 不饱和环酮。例如：
COCl BF3/Et2O heat CO
(60%)
③烯硅烷的酰化反应 烯硅烷得酰化反应得定位具有区域专一性，由于受三甲基硅 基的影响，作为亲电试剂得酰基优先攻击硅原子所连的碳原 子而形成烯酮。例如：
得到酰化产物（107）。
X X H2C Y
O
B
HC (105) Y
O R
R
Z + HC
X Y
O Z R
X CH Y
C (106)
C (107)
+
Z
CHXY
(3)影响因素 ①活性亚甲基化合物的影响 活性亚甲基化合物的活性与其所连的两个吸电子基的种 类有关，吸电子基的吸电子能力越强，其α位的氢原子酸 性则越强，越容易发C Cl
O O
AlCl3 /CH2Cl2 0℃
CH3 CH3 (88%)
三、羰基化合物α位的C-酰化反应
羰基化合物α位的氢原子由于受相邻的羰基的影响而显 一定的酸性，α位的C原子比较活泼，可与酰化剂发生C酰化反应生成1，3-二羰基化合物。
1.活性亚甲基化合物的C-酰化 （1）反应通式
（2）反应机理
酰氯在AlCl3作用下生成羧基络合物（99）或酰基正离子 （101），然后(101)对烯烃进行亲电进攻得中间体（102)， （102）脱质子得酰化产物不饱和酮（104），同时（102） 也可能与氯负离子作用得中间体β-氯代酮（103），（103） 再经脱氯化氢得产物不饱和酮（104）。
二、烯烃的C-酰化
烯烃与酰氯在AlCl3等Lewis酸催化下也可 以发生C-酰化反应，亦可以把它看成是脂 肪碳原子的Friedel-Crafts反应。 （1）反应通式
药物合成反应(第三版_闻韧)第三章 酰化反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
O C OH
HO CH3CH2ONa N CH3
60-80℃,45min
C-OCH2CH3 +
C OH
O C-O N CH3
O CH3Br C OH C-O N CH3 · Br CH3 (77%)
n-C4H9 CH Zn 175℃
2+
R'OH
O RCOR'
n-C4H9 n-C18H37 C COOH + H3C C
CH2 CH3
n-C18H37 C
COO C
n-C7H15 n C18H37 OH/H △ ,6min
+
n-C7H15 n-C4H9 COO C18H37-n + O H3C C CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
叔醇的酯化：SN1机理。
Organic Reactions for Drug Synthesis
SN1
O ' R-C-L
慢
O R-OH + R'-C
O R'-C + L O 快 R'-C-OR
SN2
O ' R-OH + R-C-L O ' + L R-O--C-R H
n-C18H37 C
n-C7H15
Organic Reactions for Drug Synthesis
3、酸酐为酰化剂
•与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强， 而且酰化反应是不可逆的。 •酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟 化硼等Lewis酸)和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺 等有机碱)所催化。 •当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用 的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。
第三章酰化反应-文档资料67页
42
机理
O R Cl
AlCl3 O R Cl AlCl3
O C＋ R
Acylium
AlCl4
R'
H
O
C
R
R'
H
－H+ R'
COR
R
O
R'
O AlCl3 H2O
R'
R
O R + Al(OH)Cl2 + HCl
43
反应影响因素： (1). 酰化剂
常用的酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸等，酰卤中，酰氯最为常用。
反应机理
5
(1)质子酸催化：H2SO4(conc)，HCl(gas)，HBF4，TsOH etc.
H
H
OCHH2CO2H H
TsOH/PhH heat, 10 min
O
H
O
97%
(2)Lewis acid 催化(避免双键的分解或重排）
ห้องสมุดไป่ตู้
CO2H + CH3OH
BF3 / Et2O heat, 21 h
TsCl/Py
R'OH
0 oC RCOOSO2Ph-4-Me
RCOOR' + TsOH
O2N
O2N TsCl/Py
OH
HO
O Ph
O
Ph
O
98%
19
(3) 其他混合酸酐
羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯 (COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高 酰化能力。
H
H
CbzNH C CONH C COOMe 96%
第三章-酰化反应
PPh3
三苯基磷
R1
R1
R1
Ph3P HO
例：
DEAD
R2
RCOOH
R3
Ph3P O
RCOO
O
Байду номын сангаасR2
R3
R3 R2
O
C
R
构型反转
OH DEAD/PPh3/PhCO2H
OCOPh
OH
K2CO3/MeOH
O
O
O
可以对光学活性的仲醇进行构型的转化
(4) 应用特点 ① 伯醇酯的制备
O
NH
HO
NO O
+
OH
OH
CH2CONH
S
CH2COCl +
N
S
O
CH2OAc
COOH
0oC, 2.5h
N O
CH2OAc
COOH
二、芳胺的N-酰化反应
（1）反应通式
存在p-p共轭，使N原子上的 电子云分散到苯环上，电子 去密度降低，亲核性减弱
须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯
（4） 应用特点 ① 酰氯为酰化剂
② 酸酐为酰化剂
酰化反应
Acylation Reaction
酰化反应的定义
在有机物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导 入酰基的反应称为酰化反应。
酰化剂
被酰化物
Y= C 烃 N胺 O醇 S 硫醇
产物
酮（醛） 酰胺 酯 硫醇酯
X
酰卤（酰氯、酰溴）
酸酐
Z=
酰化剂
OH
OR
NH2 NHR NR2
羧酸 酯
酰胺
用途
◆ 酰基作为药效基团 ◆ 改变药物的理化性质、降低毒副作 用、改善药物的体内代谢、提高疗效等 ◆ 羟基、胺基等基团的保护
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O EtO N N OEt O EtO N PPh3 RCOOH N OEt EtO O
PPh3
O N H
PPh3 NH
RCOO
O (DEAD) R1 HO R2
3
R1 Ph3P O
R
R2
3
RCOO
R1 R
3
O O R
R
R
2
叔醇 构型反转
22
（4）应用特点 ）
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大， 伯、仲醇的选 择性
（3）影响因素 ）
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强， 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
O R X OH > R O OH
O R OH
O O OH > R OH
O OH O2N > Cl
O OH >
O OH > H3C
O OH
O OH NO2 > O2N
O OH > NO2
O OH
15
B 醇结构的影响
RCOOCOCF3 + CF3COOH
N OCOPh
N N
OH
OCOPh
r.t., 24h
例：局麻药丁卡因的合成
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
40
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 ） （2）反应机理 ）
质子酸催化
O R O R O R O H R OH or R O O R O R OH O C R1OH RCOOR1
L ewis酸催化 O R O R O R O BF3 R O or R O O BF3 R O BF3 R O
HO
CH2OAc
(68%)
HO
CH2OH
Py
AcO
CH2OAc (62%)
BF3.Et2O催化选择 催化选择 性酰化醇羟基！ 性酰化醇羟基！
大位阻醇的酰化！ 大位阻醇的酰化！
46
B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应
（i）羧酸 三氟乙酸混合酸酐 ）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
RCOOH + (CF3CO)2O O R O F3C O H R OH F3C O
配位键(增加C的正电性)
R C OH
18
(iii) Vesley法 法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和 催化能力强、收率高、
CH3COOH + CH3OH
Vesley法 10min
CH3COOCH3 (94%)
19
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） 法 ，二环己基碳二亚胺）
26
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化 内酯的制备：
27
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
28
（3）影响因素 ）
A 羧酸酯结构的影响
基团的影响： 位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时， ￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 基团的影响 基团的影响： ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
20
DCC类似物： 类似物： 类似物
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
O
21
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction） ）偶氮二羧酸二乙酯法（ ） ）
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
O C6H5 S O O HO S O OH HO OH C6H5
O S O O S O O S O
O HO P OH OH HO
O P OH O P
O P OH
4
• • • • •
2 应用： 药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、 羟基、胺基等基团的保护
16
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
17
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等） 酸催化法
AlCl3 O R C OH AlCl3 O
一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。 酸或强酸型离子交换树脂。 多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的 酸或强酸型离子交换树脂
30
（4）应用特点 ）
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低， 反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
42
（ii）碱催化：常用吡啶 ）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶 、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶 、 吡咯烷基吡啶 (PPY)、三乙胺 及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催 、三乙胺(TEA)及醋酸钠 及醋酸钠 等 吡咯烷基吡啶对酸酐催 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。
36
(iv) 其他活性酯
H3CS SCH3 R1
O R C O
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
N N N OCOR
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯 羟基苯并三唑（ 羟基苯并三唑 ）
37
羧酸异丙烯酯: 羧酸异丙烯酯
C4H9-n n-C18H37 C COOH + H3C C CH
Zn
2+
C4H9-n n-C18H37 C COO C
Ac2O/DMAP r.t., 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (1%)
43
C 反应溶剂的影响
采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时， ￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 作为催化剂的吡啶、 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂： 二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 ）三氟甲磺酸盐：
OH C9H19 H3C CH3
Ac O/Sc(CF A 2O/S (CF3SO3)3 -20 oC, 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (95%)
OH C9H19 H3C CH3
• 醇的 -酰化反应 醇的O• 酚的O-酰化反应 酚的 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应 醇的
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
提高收率: 提高收率 ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 添加催化剂， ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
14
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温， 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
44
（4）应用特点 ）
A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用
45
BF3 Et 2O Ac2O
O s-BuLi CO -110 0C s-BuC Li
O -110 0C
NH4Cl
OH C Bu-s O
HS R CHO + HS
R`X - LiX
S R CH S
n-C4H9Li
S R C Li S
S R C R S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强， 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 叔醇、烯丙醇、 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
29
C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
CH3 N S N 2 (VI) OH
(IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF
O O
CH3 O O (75%) CH3
O
O
CH3
N SH
CH3 H3C CH3 C S O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl 2
H3C COCl
N
r.t., 12 min (96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
5
教学内容
1.酰化反应机理 1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 2.氧 3.氮 3.氮原子上的酰化反应 4.碳 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: 亲电反应机理: 亲电反应机理 (1) 单分子历程
限速步骤： 限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
15-n
A
n C18H37 OH/H △,6min
+
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n 92% + H3C
PPh3
O N H
PPh3 NH
RCOO
O (DEAD) R1 HO R2
3
R1 Ph3P O
R
R2
3
RCOO
R1 R
3
O O R
R
R
2
叔醇 构型反转
22
（4）应用特点 ）
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大， 伯、仲醇的选 择性
（3）影响因素 ）
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强， 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
O R X OH > R O OH
O R OH
O O OH > R OH
O OH O2N > Cl
O OH >
O OH > H3C
O OH
O OH NO2 > O2N
O OH > NO2
O OH
15
B 醇结构的影响
RCOOCOCF3 + CF3COOH
N OCOPh
N N
OH
OCOPh
r.t., 24h
例：局麻药丁卡因的合成
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
40
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 ） （2）反应机理 ）
质子酸催化
O R O R O R O H R OH or R O O R O R OH O C R1OH RCOOR1
L ewis酸催化 O R O R O R O BF3 R O or R O O BF3 R O BF3 R O
HO
CH2OAc
(68%)
HO
CH2OH
Py
AcO
CH2OAc (62%)
BF3.Et2O催化选择 催化选择 性酰化醇羟基！ 性酰化醇羟基！
大位阻醇的酰化！ 大位阻醇的酰化！
46
B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应
（i）羧酸 三氟乙酸混合酸酐 ）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
RCOOH + (CF3CO)2O O R O F3C O H R OH F3C O
配位键(增加C的正电性)
R C OH
18
(iii) Vesley法 法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和 催化能力强、收率高、
CH3COOH + CH3OH
Vesley法 10min
CH3COOCH3 (94%)
19
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） 法 ，二环己基碳二亚胺）
26
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化 内酯的制备：
27
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
28
（3）影响因素 ）
A 羧酸酯结构的影响
基团的影响： 位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时， ￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 基团的影响 基团的影响： ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
20
DCC类似物： 类似物： 类似物
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
O
21
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction） ）偶氮二羧酸二乙酯法（ ） ）
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
O C6H5 S O O HO S O OH HO OH C6H5
O S O O S O O S O
O HO P OH OH HO
O P OH O P
O P OH
4
• • • • •
2 应用： 药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、 羟基、胺基等基团的保护
16
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
17
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等） 酸催化法
AlCl3 O R C OH AlCl3 O
一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。 酸或强酸型离子交换树脂。 多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的 酸或强酸型离子交换树脂
30
（4）应用特点 ）
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低， 反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
42
（ii）碱催化：常用吡啶 ）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶 、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶 、 吡咯烷基吡啶 (PPY)、三乙胺 及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催 、三乙胺(TEA)及醋酸钠 及醋酸钠 等 吡咯烷基吡啶对酸酐催 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。
36
(iv) 其他活性酯
H3CS SCH3 R1
O R C O
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
N N N OCOR
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯 羟基苯并三唑（ 羟基苯并三唑 ）
37
羧酸异丙烯酯: 羧酸异丙烯酯
C4H9-n n-C18H37 C COOH + H3C C CH
Zn
2+
C4H9-n n-C18H37 C COO C
Ac2O/DMAP r.t., 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (1%)
43
C 反应溶剂的影响
采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时， ￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 作为催化剂的吡啶、 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂： 二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 ）三氟甲磺酸盐：
OH C9H19 H3C CH3
Ac O/Sc(CF A 2O/S (CF3SO3)3 -20 oC, 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (95%)
OH C9H19 H3C CH3
• 醇的 -酰化反应 醇的O• 酚的O-酰化反应 酚的 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应 醇的
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
提高收率: 提高收率 ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 添加催化剂， ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
14
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温， 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
44
（4）应用特点 ）
A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用
45
BF3 Et 2O Ac2O
O s-BuLi CO -110 0C s-BuC Li
O -110 0C
NH4Cl
OH C Bu-s O
HS R CHO + HS
R`X - LiX
S R CH S
n-C4H9Li
S R C Li S
S R C R S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强， 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 叔醇、烯丙醇、 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
29
C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
CH3 N S N 2 (VI) OH
(IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF
O O
CH3 O O (75%) CH3
O
O
CH3
N SH
CH3 H3C CH3 C S O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl 2
H3C COCl
N
r.t., 12 min (96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
5
教学内容
1.酰化反应机理 1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 2.氧 3.氮 3.氮原子上的酰化反应 4.碳 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: 亲电反应机理: 亲电反应机理 (1) 单分子历程
限速步骤： 限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
15-n
A
n C18H37 OH/H △,6min
+
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n 92% + H3C