药物化学(吉林大学药学院)

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解热镇痛药
临床用途
1、解热、镇痛、抗炎
2、具有强效的抗血小板聚集作用 3、预防结肠癌
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解热镇痛药
副作用： 可引起胃肠道出血或溃疡
本品对消化道的刺激一方面是由于 aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中 引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也 会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin 还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列 腺素的合成，所以长期使用本品时，会引 起消化道出血。
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解热镇痛药
结构和命名
HO H N O CH3
N-（4-羟基苯基）乙酰胺
N-(4-hydroxyphenyl)acetamide
30
解热镇痛药
理化性质 稳定性
H N O
HO
CH3
31
解热镇痛药 水解、氧化反应
HO
O CH3 N H 对乙酰氨基酚
水解
氧化
HO 对氨基酚
NH2
O
NH
溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及 碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要 注意。
O
COOH
O
OH
OCOCH3
水杨酸苯酯
13
阿司匹林 乙酰水杨酸
解热镇痛药
COOH
1
F
5
2
OH
抗炎活性比aspirin强 4倍。
F 二氟尼柳
H3C H3C
COO
OH
+
N CH3
OH
·
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在10min内达峰。
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非甾体抗炎药
炎症
机体对感染的一种防御机制
★主要表现为红肿、疼痛等。
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非甾体抗炎药
甾体抗炎药
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非甾体抗炎药
炎症的发生与抗炎药的作用机制
炎症的发生相当复杂，一般认 为是当细胞膜受到某种炎性刺激时， 导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶A2 （PLA2)被激活，催化水解细胞内 膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部 分转化成为游离状态的AA，释放 出的AA经过环氧化酶（COX）和 5-脂氧酶（5-LO）两条途径进行代 谢。产出大量的前列腺素（PGS） 和白三烯（LTs）等炎症介质，从 而导致炎症的发生。
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对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛、 神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
解热镇痛药
代表药物
药物化学
第二十六讲
吉林大学药学院药物化学教研室
第六章
解热镇痛药和 非甾体抗炎药
吉林大学药学院 药物化学教研室
解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药 是全球用量最大的药物之一，大多 都具有解热、镇痛和抗炎的作用， 少数药物仅有解热、镇痛作用，而 无抗炎作用。
3
解热镇痛药和非甾体抗炎药
自1971年英国的John Vane发现了环 氧化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作 用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非 甾体抗炎药，目前已有百余种药物上市， 全世界每天约有3000万人使用这类药物来 缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿 病的一线药物。
O
N
N
OH Glu O O
O O
O
N
N
O
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N
N OH
O
N
N
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的分类
1
2 3 4 5 6
吡唑酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生
苯乙酸类：双氯芬酸钠 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康
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非甾体抗炎药
2.2 邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药
COOH
构效关系
N H
1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与 受体结合；
1 2
O
O CH3
2－（乙酰氧基）苯甲酸
2-(acetyloxy)benzoic acid
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解热镇痛药
理化性质
aspirin的碳酸钠 溶液加热放冷后，与 稀硫酸反应，析出白 色沉淀，并发出醋酸 臭气。 aspirin的水溶 液加热放冷后，与 三氯化铁溶液反应， 呈紫堇色。
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HO
O O O CH3
O O N N OH HO NH2 NH2 + HO N H NH2 H N N H OH + OH O O OH
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非甾体抗炎药
体内代谢
O O
O
N
N
与 葡 萄糖醛 酸 结 合
OH
O
N
N OGlu OH Glu O N
羟 布宗
肝微 粒 酶 缓慢 代谢
OH O O
O
N
O
N
N
正 丁基 的 γ －位 氧 化 保 泰松
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解热镇痛药
鉴别反应
1、paracetamol水溶液+三氯化铁
2、
HO N H O CH3
HCl H2O
紫色
HO
NH2 HCl
HNO2
OH HO N2Cl
HO
NaOH
HO
N
N
红色
33
解热镇痛药
3、
Na2[Fe(NO)(CN)5] 亚硝基铁氰化钠 Na2Fe(NC)5H2N 蓝色配位化合物 OH
COOH
生物电子等排原理
COOH
N H
OH
水杨酸
甲芬那酸
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非甾体抗炎药
传统的电子等排方法的发展 ★不仅具有相同总数的“外层电子” ★在很多方面存在相似性
☆分子大小、分子形状（键角、杂化度）
☆构象、电子分布
☆脂水分配系数、pKa
☆化学反应活性和氢键形成能力等
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非甾体抗炎药
代表药物
53
非甾体抗炎药
COOH
＋
(CH3CO)2O
OCOCH3
O O O OCOCH3 CH3OCO
可引起过敏反 应。其含量不超过 0.003%（W/W） 时则无影响。
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乙酰水杨酸酐
解热镇痛药
OH COOH
OH
O
COOH
O O
O
OCOCH3
O O
aspirin
乙酸苯酯
乙酰水杨酸苯酯
生成的副产物均不溶于碳酸钠，药典规定应 检查碳酸钠中不溶物。
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非甾体抗炎药
理化性质
1.酸性
3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物 的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位 的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：
H R O N H O NH R O N H O NH + H O N H H R O NH + H
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非甾体抗炎药
2.鉴别反应
oxyphenbutazone与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯 酚和对-羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄 色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。
结构和命名
COOH
1 2 N 1
H
2
3
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
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非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光；
2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
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非甾体抗炎药
4
解热镇痛药
第一节 解热镇痛药
antipyretic analgesics
5
解热镇痛药
解热镇痛药的作用机制
解热作用
作用于下丘脑体温调节中枢，同时 还可抑制前列腺素的合成与释放, 使升高 的体温调节降至正常。 使发热病人的体温恢复正常 对正常人体温无明显影响
6
解热镇痛药
镇痛作用
该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药 吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉 痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好 作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉 挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不 易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和 成瘾性。
9
COOH OH
水杨 酸
解热镇痛药
10
解热镇痛药
1875年Buss首次将水 杨酸钠作为解热镇痛和抗 风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强 （pKa3.0），即使将其制 成钠盐后，对胃肠道的刺 激仍比较大，因此，对水 杨酸的结构改造一直是人 们关注的重点。
11
COONa
OH
水杨酸钠
解热镇痛药
HOOC COO
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非甾体抗炎药
2.1 吡唑酮类非甾体抗炎药
发展史
O
N N O
N
SO3 Na +
-
O
N
N
OH
氨替比林 氨基比林 安乃近 （1884）
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羟布宗 保泰松 （1946） （1961）
非甾体抗炎药
保泰松的构效关系
H,活性增加 , CH3取代活性消失 O 吡咯、异噁唑环替代吡唑环有活性 环戊烷、环戊烯烷无活性
体内代谢
HO COOH OH
COOH OCOCH3
COOH
COOH
CONHCH2COOH
OH
OH
OH
OH 水杨酰甘氨酸
COOH OGLU
20
COOGlu