药物化学(吉林大学药学院)

4 3 2
5 1N
O 丙基、烯丙基也有抗 炎作用, -羟基正丁基 无活性, -酮基正丁基 活性增加
N
OH活性增加 ,
CH3,
Cl,
NH2也有活性
44
非甾体抗炎药
代表药物
45
非甾体抗炎药
结构和命名
4 3 5 1N
O
O
2N
OH
4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮
4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione
paracetamol 与 硫 酸 结 合
S O O N H O H3 C N GSH SG OH 肝蛋白 O CH 3
O
GluO
H
O N CH3
肾排泄
毒性代谢产物乙酰亚胺醌
O
引起肝坏死、肾衰竭
36
HO
N O H 3C
药物化学
第二十七讲
主讲教师：孙薇
学时：56
非甾体抗炎药
第二节 非甾体抗炎药
nonsteroidal anti-inflammatory agents
28
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛、 神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
解热镇痛药
代表药物
COOH
＋
(CH3CO)2O
OCOCH3
O O O OCOCH3 CH3OCO
可引起过敏反 应。其含量不超过 0.003%（W/W） 时则无影响。
22
乙酰水杨酸酐
解热镇痛药
OH COOH
OH
O
COOH
O O
O
OCOCH3
O O
aspirin
乙酸苯酯
乙酰水杨酸苯酯
生成的副产物均不溶于碳酸钠，药典规定应 检查碳酸钠中不溶物。
29
解热镇痛药
结构和命名
HO H N O CH3
N-（4-羟基苯基）乙酰胺
N-(4-hydroxyphenyl)acetamide
30
解热镇痛药
理化性质 稳定性
H N O
HO
CH3
31
解热镇痛药 水解、氧化反应
HO
O CH3 N H 对乙酰氨基酚
水解
氧化
HO 对氨基酚
NH2
O
NH
溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及 碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要 注意。
COOH
构效关系
N H
1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与 受体结合；
药物化学
第二十六讲
吉林大学药学院药物化学教研室
第六章
解热镇痛药和 非甾体抗炎药
吉林大学药学院 药物化学教研室
解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药 是全球用量最大的药物之一，大多 都具有解热、镇痛和抗炎的作用， 少数药物仅有解热、镇痛作用，而 无抗炎作用。
3
解热镇痛药和非甾体抗炎药
自1971年英国的John Vane发现了环 氧化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作 用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非 甾体抗炎药，目前已有百余种药物上市， 全世界每天约有3000万人使用这类药物来 缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿 病的一线药物。
42
非甾体抗炎药
2.1 吡唑酮类非甾体抗炎药
发展史
O
N N O
N
SO3 Na +
-
O
N
N
OH
氨替比林 氨基比林 安乃近 （1884）
43
羟布宗 保泰松 （1946） （1961）
非甾体抗炎药
保泰松的构效关系
H,活性增加 , CH3取代活性消失 O 吡咯、异噁唑环替代吡唑环有活性 环戊烷、环戊烯烷无活性
O O N N OH HO NH2 NH2 + HO N H NH2 H N N H OH + OH O O OH
48
非甾体抗炎药
体内代谢
O O
O
N
N
与 葡 萄糖醛 酸 结 合
OH
O
N
N OGlu OH Glu O N
羟 布宗
肝微 粒 酶 缓慢 代谢
OH O O
O
N
O
N
N
正 丁基 的 γ －位 氧 化 保 泰松
38
非甾体抗炎药
炎症
机体对感染的一种防御机制
★主要表现为红肿、疼痛等。
39
非甾体抗炎药
甾体抗炎药
40
非甾体抗炎药
炎症的发生与抗炎药的作用机制
炎症的发生相当复杂，一般认 为是当细胞膜受到某种炎性刺激时， 导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶A2 （PLA2)被激活，催化水解细胞内 膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部 分转化成为游离状态的AA，释放 出的AA经过环氧化酶（COX）和 5-脂氧酶（5-LO）两条途径进行代 谢。产出大量的前列腺素（PGS） 和白三烯（LTs）等炎症介质，从 而导致炎症的发生。
1 2
O
O CH3
2－（乙酰氧基）苯甲酸
2-(acetyloxy)benzoic acid
17
解热镇痛药
理化性质
aspirin的碳酸钠 溶液加热放冷后，与 稀硫酸反应，析出白 色沉淀，并发出醋酸 臭气。 aspirin的水溶 液加热放冷后，与 三氯化铁溶液反应， 呈紫堇色。
18
HO
O O O CH3
41
phospholipids
PLA2
甾体抗炎药
Arachidonic Acid
5-LO COX
LTs
PGs
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的分类
1
2 3 4 5 6
吡唑酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸钠
1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康
结构和命名
COOH
1 2 N 1
H
2
3
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
54
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光；
2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
55
非甾体抗炎药
被称为退热冰。但后来发现其 毒性太大，特别是高剂量，可 导致出现高铁血红蛋白和黄疸， 故在临床上已不用。 27
乙酰苯胺 （1886）
解热镇痛药
NHCOCH3
HO
C2H5O
NHCOCH3
非那西丁 （1887）
它对头痛、发热、风湿痛、神经 痛及痛经等效果显著，曾广泛用 于临床。但后来发现phenacetin 对肾有持续性的毒性并可导致胃 癌及对视网膜产生毒性，而被各 国陆续废弃使用。
O
OH OH
解热镇痛药
O OH + Fe3+ OH O
O
O O O H O
HO
Fe/3 O
OH + O OH
OH OH
O O
O
H2SO4 70~75℃
OH
O
O O O OH
OH
OH
黄色
O
O
O O O OH O OH OH HO
19
HO HO O O O
O
O
O O
或
OH HO O
O
OH
蓝至黑色
解热镇痛药
O
N
N
OH Glu O O
O O
O
N
Байду номын сангаас
N
O
49
N
N OH
O
N
N
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的分类
1
2 3 4 5 6
吡唑酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生
苯乙酸类：双氯芬酸钠 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康
50
非甾体抗炎药
2.2 邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药
水杨酸
OH
CONH2
COOH
OH
水杨酰胺
双水杨酸酯
COOH
OCOCH3
OH
COO
OCOCH3
12
NHCOCH3
HO
NHCOCH3
贝诺酯
解热镇痛药
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859 年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899 年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为 阿司匹林（asprin），至今已有100多年的历史。
H2O
Na2[Fe(CN)5H2O]
HO
NH2
H2O
34
解热镇痛药
合成路线
HO
NO2
Fe,HCl
HO NH2
CH3COOH
HO
NHCOCH3
5% Pd-C/H2
,
CH3COOH
35
解热镇痛药 体内代谢
HO O N H CH3 O OH H3 C N
与 葡 萄 糖 醛 酸 结 合
O N H CH 3 HO O
O
COOH
O
OH
OCOCH3
水杨酸苯酯
13
阿司匹林 乙酰水杨酸
解热镇痛药
COOH
1
F
5
2
OH
抗炎活性比aspirin强 4倍。
F 二氟尼柳
H3C H3C
COO
OH
+
N CH3
OH
·
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在10min内达峰。
46
非甾体抗炎药
理化性质
1.酸性
3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物 的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位 的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：
H R O N H O NH R O N H O NH + H O N H H R O NH + H
47
非甾体抗炎药
2.鉴别反应
oxyphenbutazone与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯 酚和对-羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄 色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。
体内代谢
HO COOH OH
COOH OCOCH3
COOH
COOH
CONHCH2COOH
OH
OH
OH
OH 水杨酰甘氨酸
COOH OGLU
20
COOGlu
OH
HO
COOH OH OH
解热镇痛药
合成路线
COOH
＋ (CH3CO)2O
OH
H＋
70℃-75℃
COOH OCOCH3
O
O OH
21
Fe
3
解热镇痛药
7
解热镇痛药 解热镇痛药的分 类
吡唑酮类： 安乃近 解热镇痛药
水杨酸类: 阿司匹林
苯胺类： 对乙酰氨基酚
8
解热镇痛药
1.1 水杨酸类解热镇痛药
发展史
植物来源的水杨酸是人类最早 使用的药物之一。 早在15世纪就有记载咀嚼柳树 皮可以减轻疼痛。1838年，人们 从植物中提取得到水杨酸，1860 年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化 碳成功地合成得到水杨酸，从而 开辟了一条大量且廉价合成水杨 酸的途径。
14
水杨酸胆碱
解热镇痛药
COO OCOCH3
AlOH
2
2+
aspirin的盐类衍生物， 在胃内不分解，因此 对胃无刺激。
阿司匹林铝
COO
O O
-
O
O
-
·+ NH
+
NH3
3
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
赖氨匹林
15
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
16
解热镇痛药
结构和命名
HO O
COOH
生物电子等排原理
COOH
N H
OH
水杨酸
甲芬那酸
51
非甾体抗炎药
传统的电子等排方法的发展 ★不仅具有相同总数的“外层电子” ★在很多方面存在相似性
☆分子大小、分子形状（键角、杂化度）
☆构象、电子分布
☆脂水分配系数、pKa
☆化学反应活性和氢键形成能力等
52
非甾体抗炎药
代表药物
53
非甾体抗炎药
32
解热镇痛药
鉴别反应
1、paracetamol水溶液+三氯化铁
2、
HO N H O CH3
HCl H2O
紫色
HO
NH2 HCl
HNO2
OH HO N2Cl
HO
NaOH
HO
N
N
红色
33
解热镇痛药
3、
Na2[Fe(NO)(CN)5] 亚硝基铁氰化钠 Na2Fe(NC)5H2N 蓝色配位化合物 OH
25
解热镇痛药 水杨酸类解热镇痛药的构效关系
水杨酸阴离子是活性必要结 构；酸性降低，保持镇痛活 性，抗炎活性降低。臵换羧 基成酚羟基可以影响疗效和 毒性。 羧基与羟基处于邻位时 有活性；而处于间、对 位时活性消失。
26
COOH
OH
解热镇痛药
1.2 苯胺类解热镇痛药 发展史
NH2
NHCOCH3
苯胺
23
解热镇痛药
临床用途
1、解热、镇痛、抗炎
2、具有强效的抗血小板聚集作用 3、预防结肠癌
24
解热镇痛药
副作用： 可引起胃肠道出血或溃疡
本品对消化道的刺激一方面是由于 aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中 引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也 会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin 还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列 腺素的合成，所以长期使用本品时，会引 起消化道出血。
4
解热镇痛药
第一节 解热镇痛药
antipyretic analgesics
5
解热镇痛药
解热镇痛药的作用机制
解热作用
作用于下丘脑体温调节中枢，同时 还可抑制前列腺素的合成与释放, 使升高 的体温调节降至正常。 使发热病人的体温恢复正常 对正常人体温无明显影响
6
解热镇痛药
镇痛作用
该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药 吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉 痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好 作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉 挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不 易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和 成瘾性。
9
COOH OH
水杨 酸
解热镇痛药
10
解热镇痛药
1875年Buss首次将水 杨酸钠作为解热镇痛和抗 风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强 （pKa3.0），即使将其制 成钠盐后，对胃肠道的刺 激仍比较大，因此，对水 杨酸的结构改造一直是人 们关注的重点。
11
COONa
OH
水杨酸钠
解热镇痛药
HOOC COO