3.11 (羟)氯喹在皮肤科的应用

抗疟药(羟)氯喹在皮肤科的应用
自上世纪50年代起，抗疟药就开始用于皮肤科临床，对某些皮肤科疾患，尤其是红斑狼疮(LE)、光线性皮肤病和某些血管炎等取得了较好的效果。

与本科有关的抗疟药主要有属于9一氨吖啶类的阿的平和属于4-氨喹啉类的氯喹和羟氯喹，前者因毒性大(易引起精神症状和皮肤黄绿色色素沉着)而少用，故本文主要就后两者在皮肤科的应用作如下介绍。

氯喹和羟氯喹的化学结构如下：
从以上可以看出两者结构相似，羟氯喹因比氯喹更为安全，故现多用它来治疗皮肤病(但其疗效不如氯喹)；以下将介绍（羟）氯喹在本科的应用。

一、药代动力学简介
为水溶性，口服后完全而且迅速地自胃肠道吸收，约一半多与血浆蛋白相结合，一次剂量后，血浓度很快上升，4～6小时达高峰，血浆半衰期为48小时，分布于肺、肝、脾、肾上腺、皮肤(表皮比真皮含量高3～4倍)，在肝内储藏最多，氯喹对角质层和对有黑素存在的部位有特别的亲和力，在一般情况下，约70％未经改变自尿中排出，仅8％经粪便排出，氯喹的排泄极为缓慢，在血和尿中经一年后尚可证明其存在。

羟氯喹与氯喹不同之处是在乙烷基的侧链上多一个羟基。

氯喹口服后可很快地通过胎盘，虽不象奎宁有子宫收缩作用，但动物试验提示可能会引起胎儿耳聋、脑积水和四肢畸形，故孕妇应慎用或不用。

二、在皮肤科临床的应用
(一)慢性盘状红斑狼疮(DLE)和系统性红斑狼疮(SLE)。

氯喹和羟氯喹对DLE的疗效相似，其疗效与病期、剂量、用药时间和病损形态等有密切的关系。

早在1951年Page首先提出用抗疟药来治疗DLE，开始时所用剂量较大(>400mg/日)，结果发生了不少视网膜病变，以后采用较小的剂量(羟氯喹200～400mg/日，氯喹250mg/日)，则眼病变明显地减少，一般认为有效率高达95％，临床改善多发生在治疗开始后的4～8周内，以后可逐渐减少剂量，多数病人完全缓解常需2～4个月，一般认为对红斑鳞屑型
效果较好，而对角化萎缩型较差，对伴关节症状疗效更好，但停药后有很高的复发率(约50％)，常用剂量为0.25～0.375/日，可连服8～12周。

另外，皮损内局部注射氯喹，每7～10天一次对皮损的消退也有效。

国外常用三合素(三喹、Triquin，每片含阿的平25mg，氯喹45mg和羟氯喹50mg)来治疗DLE，剂量为2～3片/日共l～2周，以后改为每日或隔日服一片，其优点为副作用小。

对于SLE病人应用（羟）氯喹是否有效尚有争议，但对较轻的SLE病人，确可使红斑消退，体温恢复正常，关节症状缓解，并可减少皮质激素的用量，一般可于先用皮质激素控制症状后在减激素的过程中加用，剂量也为0.25～0.375／日，其发挥治疗作用所需的时间较长，常需数月，达到治疗效果后再逐渐减量，否则易复发。

(二)多形性日光疹
本病在临床和病理上均与SLE有某些相似之处，其治疗效果与对DLE基本相同，用氯喹0.25～0.5/日或羟氯喹0.2~0.4/日，80％以上的病人可达到有效至显效，如能配合大剂量烟酰胺等药物治疗则效果更佳。

但应注意在应用氯喹的过程中避光和禁服光敏性药物，如异丙嗪、四环素及磺胺药物。

(三)迟发性皮肤卟啉症
（羟）氯喹是对本病的有效治疗一静脉切开放血法的另一种有效的代替性治疗，氯喹的剂量为0.5～1.0.日。

连用4～7天。

而羟氯喹为0.2，每周2次，连续服1年有良效。

其作用机制为（羟）氯喹能特异性地与作为该病特点的多余肝性卟啉起反应，从而促进卟啉的排泄。

但由于（羟）氯喹本身能引起肝功能损害，故有人主张用小剂量0.125、每周2～3次共6～18个月可避免中毒性肝炎的发生。

(四)结节病
糖皮质激素为治疗本病的首选药物，但对于有禁忌症者，（羟）氯喹则不失为其替代药物，它不
仅对皮肤症状有效，且对皮肤外症状也有效，在服用氯喹500mg/日于1～2内皮肤病变开始好转。

6个月可能获临床痊愈，但在停药后复发率高；羟氯喹治疗本病的剂量为6.5mg/kg/d。

(五)皮肤变应性血管炎
用氯喹0.375/日或羟氯喹0.3~0.4/日，连服1～2周，结节性皮损可能获消退，红斑和水疱损害消失，继续服维持量能减少复发，而在停药后如复发再用仍然有效。

(六)多形性红斑
有时用（羟）氯喹效果比较显著，经7～10天皮损可消退，如伴有关节痛时可加用吲哚美辛等非甾体类抗炎药物。

(七)结节性红斑
部分病例用（羟）氯喹治疗l～2周可获较满意的效果，对Ⅱ型麻风反应(结节性红斑型)也有效。

(八)慢性荨麻疹
对顽固的病例可试用氯喹或羟氯喹治疗，前者剂量开始为0.25/日，l～2周后改为0.25～
0.375/日，后者为0.3~0.4/日，共3～8周可能获效。

(九)酒渣鼻
本病的发生与外界的冷热刺激和日光照射有关，故可应用（羟）氯喹来治疗，对I、Ⅱ度酒渣鼻均适用，服2～3周后红斑、丘疹减轻。

(十)结节性脂膜炎
对于非发热性的结节性脂膜炎(脂肪肉芽肿病)用（羟）氯喹常有显效，而对Weber—Christian脂膜炎、单用（羟）氯喹效果不显，常需合并应用糖皮质激素。

(十一)皮肌炎
（羟）氯喹对肌炎无效，但对于用糖皮质激素后肌炎症状缓解而皮炎症状不消退者，加用（羟）氯喹常可能促使皮损消退。

(十二)局限性硬皮病
（羟）氯喹对炎症性斑块常有效，对其变型嗜酸性筋膜炎也有效。

(十三)扁平苔藓
用氯喹或羟氯喹治疗常较满意，对热带型扁平苔藓、大疱型扁平苔鲜、线状扁平苔藓和粘膜扁平苔藓均有效，前者剂量为0.5/日共服2周，以后减为0.25/日，后者为0.4/日，以后改为0.2/日。

有时加用维生素B12肌注则效更佳。

(十四)掌跖脓疮病
氯喹治疗可能奏效，但大多数需连服2～3月才能见到效果。

(十五)大疱性表皮松解症
本病在夏季加重可能与日光有间接关系，故可试用（羟）氯喹来治疗，2～4周内皮损可能获缓解，但停药后可复发，如合并维生素E治疗可能效果更好些。

(十六)皮肤淋巴细胞浸润症。

本病在临床上与DLE较相似，用（羟）氯喹治疗也能获效，剂量同DLE。

(十七)日光性唇炎
本病以4～9月份持续发生于下唇红部位的糜烂结痂性皮损为特征，用（羟）氯喹1～2周效果佳，为预防复发需服维持量4周，但如第2年复发，再用仍有效。

(十八)播散性环状肉芽肿
用氯喹0．5／日治疗一月后可见效，2～4个月可能获完全消退。

用羟氯喹也有类似效果。

(十九)关节型银屑病及与光感有关的银屑病
用羟氯喹治疗有效，可使皮损消退、关节症状缓解；但对寻常型银屑病则不能应用，否则可使皮损加重，并极易导致红皮病。

此外，个别报告（羟）氯喹对日光性荨麻疹、结节性多动脉炎、游走性血栓性静脉炎、肉芽肿
性唇炎，皮肤隐球菌病，皮肤利什曼原虫病，播散性浅表性光线性汗孔角化症，毛囊角化病、慢性萎缩性肢端皮炎和硬化性萎缩性苔藓也有效。

氯喹和羟氯喹还可减少皮肤对紫外线的致癌作用，但由于考虑到长期应用后的毒性反应，故一般不宜用作皮肤癌的预防。

三、作用机制
（羟）氯喹治疗上述皮肤病的机制尚不完全清楚，可能的机制为：
(一)防光作用：具有阻断紫外线穿透皮肤的功能，能降低紫外线照射所致的红斑反应及致癌作用，同时对色素有高度亲和力，在皮肤中能形成一种复合物而具有抗紫外线的作用。

(二)抗炎作用：可稳定溶酶体膜，抑制白细胞的趋化性，拮抗前列腺素。

(三)免疫抑制作用：可抑制淋巴细胞转化，抑制DNA，抑制蛋白质合成和减少细胞复制。

(四)与核蛋白结合的作用：对核蛋白具有特别的亲和力，与之结合后可抑制SLE细胞形成，抗核抗体反应及类风湿因子的产生。

(五)抑制补体活性，从而抑制了补体依赖的免疫反应。

（六）抗微生物效应：它虽不能阻止病毒的生长，但可保护细胞免受病毒的损害。

（七）对心脏的影响：具有奎尼丁样的作用，可增强心率、降低血压和减少室性期前收缩，ECG可使T波低平，QT间隔延长。

（八）抗高血脂作用：可减少游离胆固醇，抵消泼尼松所引起的高胆固醇血症。

（九）其他：抑制三磷酸腺苷，在体外有抑制血小板凝集等作用。

四、不良反应：
本类药物毒副作用较多．约有10％左右的病人对氯喹不耐受(而一般对羟氯喹的耐受性较好)，但除了视网膜病变外，大多数都是可逆性的，其耐受性因人而异，而副作用发生的频率与服药剂量相关。

(一)消化系统：其副作用的发生率最高、约为30～50％，表现为食欲不振，胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及中毒性肝炎。

(二)神经系统：常见有眩晕、耳鸣、头痛、神经过敏、癫痫发作、耳聋、重症肌无力和中毒
(三)皮肤和粘膜：可表现为皮肤干燥、皮肤瘙痒、毛发变白，硬腭部、面部、指甲及胫前区呈兰灰色色素沉着。

苔藓样皮病，麻疹样皮疹，远心性环状红斑，剥脱性红皮病及诱发银屑病恶化等。

(四)血液系统：可见白细胞减少，偶见粒细胞减少、血小板减少及再生不良性贫血，在6一磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者可引起溶血性贫血。

(五)眼部病变：虽然其发生率较低(约3％)，但能引起视力障碍甚至失明，故应引起高度重视，在急性期可出现视力模湖或复视；长斯服药，药物可沉积于角膜及视网膜，前者多无症状，少数可出现虹视及雾视现象，多为可逆性，而后者则属于非可逆性，视网膜病变多发生在长期连续服用(7月～1年)者，与剂量有关，绝大多数病人应用氯喹的总量均达200～300克时，自觉有视力下降，羞明，有闪光和视野变窄等，眼底检查所见为初期见在黄斑部位色素脱失，黄斑
区水肿、萎缩或网脉颗粒增加，晚期网脉周围有弥漫性色素脱失和视神经萎缩。

为了减少或避免其副作用，尤其是对眼的不良反应，有人建议氯喹的剂量尽量限制在0.25/日和羟氯喹的剂量不大于6.5mg/kg/日，这一剂量并不是最佳的治疗剂量，但这是防止视网膜病变的安全上限，Mills等在复习了347例用羟氯喹治疗的经验后，认为大于70岁和总量达800克是主要的危险因素，而40岁以下的病人和小于600mg/d者，未见有视网膜病变发生。

在总量200克后必须进行仔细的全身体检，每3～6月应作一次眼科检查(包括视敏度、眼底镜及中心性视野检定)；如病情允许，可在夏季停药2个月，并戴太阳镜而使光线透过量减少50％．以上措施可能起到预防眼病变的作用。

此外，在服药前最好能作全血常规、6-葡萄糖磷酸脱氢酶、尿素氮、血清肌酐和肝功能测定，在疗中定期复查肝肾功能，并能找出每个病人的有效治疗剂量，使用量个别化。

五、与妊娠的关系
美国FDA将抗疟药归于C类，即动物试验有致畸作用，但人类尚无这方面的资料。

目前认为在妊娠过程中使用抗疟药是比较安全的，几乎不会引起流产、死产，尤其是在SLE患者中，使用抗疟药可防治妊娠中SLE的严重反跳（妊娠可加重SLE病情、引起高流产率、发生先天畸形），故有认为LE患者怀孕后继续用药比停药更有利。

尽管如此，对妊娠期妇女，应用时还是应权衡利弊，确实需要时才慎重应用之。

结语
（羟）氯喹等4-氨喹啉类抗疟药在皮肤科领域的应用已有50余年的历史，且应用范围仍在扩大，对某些变态反应性皮肤病和光感性皮肤病等有较好的疗效，总有效的皮肤病病种多达20余种，其中不乏较严重的和难治性皮肤病，且使用方便，其不良反应虽较多，但除了视网膜病变较严重外其他均较轻微，与其他免疫抑制剂比较相对来说还是比较安全的，只要控制每日用量和总剂量，并在疗中定期常规的对病人进行必要的检查，其不良反应是可以防止的，故（羟）氯喹等仍不失为治疗上述各种皮肤病较好的或是可供选择的药物，但由于其起效比较缓慢，故不适合用于反应剧烈、炎症渗出明显及累及内脏器官的皮肤疾患。