基因组的变异与损伤修复讲解
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9
4.1.4 定点突变
• 定点突变 为了获得所需的蛋白质，按照预先设计对基因的编
码区和控制区进行缺失、插入或碱基替换。
突变引物
Kunkel 定点突变法
10
4.1.5 基因动态突变
•基因动态突变 也叫基因组不稳定性，是以DNA重组序列拷贝数在
传递不稳定为特征的一类突变，能引起基因长度改变。
•三核苷酸重复拷贝数在正常情况下有一定的变异范围， 而扩展时就表现为疾病，这种突变不稳定，其拷贝数与 病情正相关。例如 ，亨廷顿舞蹈症 HD为（CAG）n 扩增；而Sca10基因内第9内含子的（ATTCT）n 扩增 超过4000次时发病（正常人n仅10到20）。
维持遗传的稳定性 随机引起其他各类基因的突变
修
增变基因类别
复
过 程
DNA 聚合酶相关基因
是
3’ 5’ 编辑功能发生突变
基 因
错配修复系统的基因
突 变
MCE (错配校正酶)
的 重
DNA 损伤修复系统基因
要 来
错配修复功能丧失
突变率升高
源
二、基因的诱发突变
• 诱变类型
物理诱变
化学诱变
电离辐射，如Χ 、γ 、α 、β 射线 非电离辐射，如紫外线 抑制碱基合成的诱变剂，如6-巯基嘌呤 碱基类似物，如5-溴尿嘧啶 修饰碱基结构的诱变剂，如亚硝酸 插入诱变剂，如吖啶橙
(广义突变)
（狭义突变）
• 突变类型：分为点突变和插入与缺失突变。
5
4.1.1 基因突变的种类
● 按核苷酸取代类型
转换
Py
Py Pu Pu
颠换
Py
Pu
● 按突变对密码子的改变类型
错义突变： DNA突变引起mRNA密码子变为另一个氨基酸密码。 无义突变： DNA突变引起mRNA密码子变为一种终止密码。 同义突变： DNA突变虽引起mRNA密码子变为另一种密码，但
G(k, 顺式 A(a, 顺式
20
c) 碱基异构式引起DNA的错配突变
A(a)
G(k)
A(a)
A/T G/C
T(k)
C(i)
CC((ai)
A(a, 反式) T(k, 反式)
A (a, 反式) G (k, 顺式)
C (a, 反式) G (k, 反顺式)
A/T G/C
d) 增变基因
“被冤枉的基因”
野生型 突变型
G嘌呤环
561 4 32
A嘌呤环
561 4 32
16
A(氨式) C(氨式) G(酮式) T(酮式)
A(亚氨式) C(亚氨式)
G(烯醇式)
G(烯醇式 和亚氨式)
T(4’烯醇式)
T(2’烯醇式)
17
b) 碱基异构式引起DNA复制的错配
18
碱基异构式引起DNA复制的错配
A(i)反式=A（a）顺式
G(e,i)反式=G（k）顺式
24
1. 物理诱变
a) 电离辐射诱变
Co60 (χ)( γ) 射线 Cs137(χ) (γ) 射线 H3 (α) 射线 P32，S35(β) 射线
(χ) ( γ) 射线穿透性
（外照射处理）
(α) (β) 射线非穿透性
（内标记处理）
卫星搭载诱变: 高真空，强辐射，微重力
dNt电荷及碱基结构改变
25
卫星搭载育种 太空蔬菜
8
4.1.3 拷贝数变异
• 拷贝数变异 人类或其他哺乳类基因组中，不同大小的DNA片段
拷贝数突变，这些拷贝的删除、插入、复制和复合多位 点的变异，统称拷贝数变异。其突变率高于SNP。
• 拷贝数变异可以遗传，引起基因活性变化。例如，吃粮 食的人比吃肉的人Amy1基因拷贝数更多。 α-突触核蛋白基因拷贝数增加2-3倍，导致帕金森综合症。 淀粉样前体蛋白基因拷贝数增加，导致老年性痴呆症。
11
4.2 突 变 发 生 的 机 理 (自发突变，诱发突变)
12
2014年诺贝尔生理学或医学奖
来自百度文库约翰·奥基夫
梅－布里特
爱德华·莫泽
“发现大脑定位系统细胞”
一、 基因的自发突变
• 自发突变：特指在DNA复制过程中，由于 细胞内碱基异构体替代正常结构的碱基掺 入到DNA分子中，引起的复制的错误，或 由于重复序列间的不对称交换形成的突变。
14
1. 碱基异构式引起DNA复制过程的错误
a) 碱基异构式
A6 (氨式) (amino)
G6 (酮式) (keto)
A (亚氨式) (imino)
C4 (a)
G (烯醇式) G (k) (enol)
C (i) G (e 和 i)
T4 (k)
T (e-2’) 或 T(e-4’)
15
T嘧啶环
34 5 2 16
A(i)反式=G（k）顺式
G(e,i)反式=A（a）顺式
19
碱基异构式引起DNA复制的错配
正确配对 A(a) T(k)
G(k) C(a)
错误配对 A(a) C(i)
G(k) T(e)
A(i) C(a) G(e) T(k)
A(i, 反式) ) G(e,i, 反式) )
A(a, 顺式) A(i, 反式) G(k, 顺式) G(e,i, 反式)
=3×d Nt ± aa ≠ 3×d Nt 移码突变
7
4.1.2 单核苷酸多态性（SNP）
• SNP 是由单个核苷酸的变异引起的DNA序列多态性。
• 在人类基因组中，存在0.1%的SNP位点，是形成个 体差异的主要原因。90%的人类群体变异都是SNP。 • 一般SNP引起的突变是中性的。但是，人类镰刀形 细胞贫血病，GAG（谷氨酸） →GTG（缬氨酸）。
微重力 高辐射 强射线
26
b) 非电离辐射—紫外线 (U.V)
∧ ---在相邻TT间形成共价键产生嘧啶二聚体 (TT 二聚体 )
U.V.
…C T T A…
共价键
27
C/G
U.V.
DNA氧化脱氨 C(a)
U.V. H2O光解作H用+ + OH-
第4 章 基因组的变异与 DNA损失修复
1
2
4.1 基因组的变异与稳定性维持 （基因突变）
4.2 DNA损伤 4.3 DNA损伤修复的机制
3
4.1. 基因组的变异与稳定性维持
4
4.1.1 基因突变的种类
• 突变：是遗传物质发生了可遗传的改变，而 这种改变可发生在染色体水平和基因水平上。
染色体结构和数目变异(染色体畸变) DNA水平的突变，基因突变（点突变）
由于密码子的简并性，未使编码的氨基酸发生改变。
6
● 点突变效应（单核苷酸突变）
---同义突变 ---错义突变 ---无义突变
GAA(谷氨酸) → GAG(谷氨酸)
GAA(谷氨酸) → AAA(赖氨酸
)
GAA(谷氨酸) → TAA(stop)
● 插入或缺失不等于3的倍数的核苷酸，引起 读码框架的改变。叫移码突变。
4.1.4 定点突变
• 定点突变 为了获得所需的蛋白质，按照预先设计对基因的编
码区和控制区进行缺失、插入或碱基替换。
突变引物
Kunkel 定点突变法
10
4.1.5 基因动态突变
•基因动态突变 也叫基因组不稳定性，是以DNA重组序列拷贝数在
传递不稳定为特征的一类突变，能引起基因长度改变。
•三核苷酸重复拷贝数在正常情况下有一定的变异范围， 而扩展时就表现为疾病，这种突变不稳定，其拷贝数与 病情正相关。例如 ，亨廷顿舞蹈症 HD为（CAG）n 扩增；而Sca10基因内第9内含子的（ATTCT）n 扩增 超过4000次时发病（正常人n仅10到20）。
维持遗传的稳定性 随机引起其他各类基因的突变
修
增变基因类别
复
过 程
DNA 聚合酶相关基因
是
3’ 5’ 编辑功能发生突变
基 因
错配修复系统的基因
突 变
MCE (错配校正酶)
的 重
DNA 损伤修复系统基因
要 来
错配修复功能丧失
突变率升高
源
二、基因的诱发突变
• 诱变类型
物理诱变
化学诱变
电离辐射，如Χ 、γ 、α 、β 射线 非电离辐射，如紫外线 抑制碱基合成的诱变剂，如6-巯基嘌呤 碱基类似物，如5-溴尿嘧啶 修饰碱基结构的诱变剂，如亚硝酸 插入诱变剂，如吖啶橙
(广义突变)
（狭义突变）
• 突变类型：分为点突变和插入与缺失突变。
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4.1.1 基因突变的种类
● 按核苷酸取代类型
转换
Py
Py Pu Pu
颠换
Py
Pu
● 按突变对密码子的改变类型
错义突变： DNA突变引起mRNA密码子变为另一个氨基酸密码。 无义突变： DNA突变引起mRNA密码子变为一种终止密码。 同义突变： DNA突变虽引起mRNA密码子变为另一种密码，但
G(k, 顺式 A(a, 顺式
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c) 碱基异构式引起DNA的错配突变
A(a)
G(k)
A(a)
A/T G/C
T(k)
C(i)
CC((ai)
A(a, 反式) T(k, 反式)
A (a, 反式) G (k, 顺式)
C (a, 反式) G (k, 反顺式)
A/T G/C
d) 增变基因
“被冤枉的基因”
野生型 突变型
G嘌呤环
561 4 32
A嘌呤环
561 4 32
16
A(氨式) C(氨式) G(酮式) T(酮式)
A(亚氨式) C(亚氨式)
G(烯醇式)
G(烯醇式 和亚氨式)
T(4’烯醇式)
T(2’烯醇式)
17
b) 碱基异构式引起DNA复制的错配
18
碱基异构式引起DNA复制的错配
A(i)反式=A（a）顺式
G(e,i)反式=G（k）顺式
24
1. 物理诱变
a) 电离辐射诱变
Co60 (χ)( γ) 射线 Cs137(χ) (γ) 射线 H3 (α) 射线 P32，S35(β) 射线
(χ) ( γ) 射线穿透性
（外照射处理）
(α) (β) 射线非穿透性
（内标记处理）
卫星搭载诱变: 高真空，强辐射，微重力
dNt电荷及碱基结构改变
25
卫星搭载育种 太空蔬菜
8
4.1.3 拷贝数变异
• 拷贝数变异 人类或其他哺乳类基因组中，不同大小的DNA片段
拷贝数突变，这些拷贝的删除、插入、复制和复合多位 点的变异，统称拷贝数变异。其突变率高于SNP。
• 拷贝数变异可以遗传，引起基因活性变化。例如，吃粮 食的人比吃肉的人Amy1基因拷贝数更多。 α-突触核蛋白基因拷贝数增加2-3倍，导致帕金森综合症。 淀粉样前体蛋白基因拷贝数增加，导致老年性痴呆症。
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4.2 突 变 发 生 的 机 理 (自发突变，诱发突变)
12
2014年诺贝尔生理学或医学奖
来自百度文库约翰·奥基夫
梅－布里特
爱德华·莫泽
“发现大脑定位系统细胞”
一、 基因的自发突变
• 自发突变：特指在DNA复制过程中，由于 细胞内碱基异构体替代正常结构的碱基掺 入到DNA分子中，引起的复制的错误，或 由于重复序列间的不对称交换形成的突变。
14
1. 碱基异构式引起DNA复制过程的错误
a) 碱基异构式
A6 (氨式) (amino)
G6 (酮式) (keto)
A (亚氨式) (imino)
C4 (a)
G (烯醇式) G (k) (enol)
C (i) G (e 和 i)
T4 (k)
T (e-2’) 或 T(e-4’)
15
T嘧啶环
34 5 2 16
A(i)反式=G（k）顺式
G(e,i)反式=A（a）顺式
19
碱基异构式引起DNA复制的错配
正确配对 A(a) T(k)
G(k) C(a)
错误配对 A(a) C(i)
G(k) T(e)
A(i) C(a) G(e) T(k)
A(i, 反式) ) G(e,i, 反式) )
A(a, 顺式) A(i, 反式) G(k, 顺式) G(e,i, 反式)
=3×d Nt ± aa ≠ 3×d Nt 移码突变
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4.1.2 单核苷酸多态性（SNP）
• SNP 是由单个核苷酸的变异引起的DNA序列多态性。
• 在人类基因组中，存在0.1%的SNP位点，是形成个 体差异的主要原因。90%的人类群体变异都是SNP。 • 一般SNP引起的突变是中性的。但是，人类镰刀形 细胞贫血病，GAG（谷氨酸） →GTG（缬氨酸）。
微重力 高辐射 强射线
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b) 非电离辐射—紫外线 (U.V)
∧ ---在相邻TT间形成共价键产生嘧啶二聚体 (TT 二聚体 )
U.V.
…C T T A…
共价键
27
C/G
U.V.
DNA氧化脱氨 C(a)
U.V. H2O光解作H用+ + OH-
第4 章 基因组的变异与 DNA损失修复
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4.1 基因组的变异与稳定性维持 （基因突变）
4.2 DNA损伤 4.3 DNA损伤修复的机制
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4.1. 基因组的变异与稳定性维持
4
4.1.1 基因突变的种类
• 突变：是遗传物质发生了可遗传的改变，而 这种改变可发生在染色体水平和基因水平上。
染色体结构和数目变异(染色体畸变) DNA水平的突变，基因突变（点突变）
由于密码子的简并性，未使编码的氨基酸发生改变。
6
● 点突变效应（单核苷酸突变）
---同义突变 ---错义突变 ---无义突变
GAA(谷氨酸) → GAG(谷氨酸)
GAA(谷氨酸) → AAA(赖氨酸
)
GAA(谷氨酸) → TAA(stop)
● 插入或缺失不等于3的倍数的核苷酸，引起 读码框架的改变。叫移码突变。