褪黑素能类药物治疗睡眠障碍的研究进展

环境光照周期的光信息（昼夜节律）经视网膜传 递到体内生物钟起搏点——间脑视交叉上核（ＳＵ一
酶等信使改变。人类褪黑素受体有ＭＴ。、ＭＴ。和 ＭＴ。三个亚型。ＭＴ，高度聚集在ＳＣＮ、丘脑神经核 等部分，调节睡眠；ＭＴ。涉及昼夜节律；ＭＴ。作用不 明。褪黑素受体功能也存在昼夜节律。
２褪黑素的应用
基金项目
上海市科学技术委员会资助科研计划项目课题
催眠剂。
褪黑素需通过激活受体发挥生物作用。褪黑素 受体属于Ｇ蛋白耦联受体超家族成员，广泛存在于 神经系统的ＳＣＮ、海马、小脑皮质、前额叶、基底节、 黑质腹侧被盖区、伏核等，以及视网膜、血管、乳腺、 肝、肾、胃肠道和性腺等其他系统的细胞膜和细胞核 内。褪黑素激活受体介导胞内ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、
Ｃａ２十、蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ，ＰＫＣ）、醌还原
１０ ｍｇ（含８．５ ｍｇ即释，１．５
１
ｈ口服褪黑素治疗中重度慢性阻塞性肺病（ｃｈｒｏ—
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｎｉｃ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）病人
３０例２１ ｄ，２１例完成试验，匹兹堡睡眠质量指数
（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ｓｌｅｅｐ ｑｕａｌｉｔｙ
ｉｎｄｅｘ，ＰＳＱＩ）总分明显改
善（尤其睡眠潜伏期和睡眠时间），无日间瞌睡和肺 功能改变Ｌ１１’１２］。Ｂｏｕｒｎｅ等［１３１随机双盲比较２１：００ 口服褪黑素１０ ｍｇ或安慰剂治疗２４例气管切开停
３褪黑素受体激动剂的应用
３．１
ｍｇ缓释）连续１０ ｄ，治
疗护理院阿尔茨海默病病人（２４例），腕式体动记录 仪检查睡眠，与安慰剂（１７例）比较，采用焦虑行为
比率量表（ａｇｉｔａｔｅｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ
ｒａｔｉｎｇ
ｓｃａｌｅ）和Ｃｏｈｅｎ－
Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ焦虑调查表对睡眠、昼夜节律或焦虑进行
评定，无明显效果。
８ ｄ，
Ｄ１。Ｍｏｆｆ）表示昼夜节律为主要终点。睡前３０
ｍｉｎ
口服雷美尔通（１、２、４、８ ｍｇ）或安慰剂１次／ｄ，连续
４
ｄ。结果１、２和４ ｍｇ组平均ＤＩ。Ｍｏｆｆ分别
睡眠时间５０ ｎａｉｎ，均有统计学意义ｂ］。Ｖａｎ ｄｅｒ
通过肝代谢（ＣＹＰｌＡ２起主要作用）生成羟基和羧 基衍生物。羟基Ｍ—ＩＩ是主要代谢物，选择性作用于 ＭＴ。、ＭＴ。受体，与疗效有关。半衰期及代谢无性 别差异，不需依据口服８ ｍｇ雷美尔通，临床研究显示它能增
雷美尔通（ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）
该药是选择性ＭＴｌ、
ｈ，
ＭＴ：受体激动剂。口服８４％吸收，半衰期１＂－－２．６
昼夜节律失调性睡眠障碍有多种形式，如轮班、 时差和睡眠时相后移等，主要表现为失眠和日间嗜 睡Ｌ２］。褪黑素分泌节律异常可能与之有关。 Ｓａｄｅｇｈｎｉｉａｔ—Ｈａｇｈｉｇｈｉ等口３进行了双盲、安慰剂对 照、交叉试验，睡前３０ ｎａｉｎ使用褪黑素５ ｍｇ治疗 ８６例２４～４６岁轮班护士，与安慰剂组及基线比较 能明显缩短入睡潜伏期，对难以入睡的昼夜节律失 调性睡眠障碍有效。对总睡眠时间无明显影响。但 有报道褪黑素治疗昼夜节律变化对睡眠质量和数量 并无明显改善∞］。 褪黑素可能对特殊人群睡眠障碍有效。９项褪 黑素试验共治疗１８３例智残病人显示，该药能减少 睡眠潜伏期（平均３４ ｎａｉｎ）和每晚觉醒次数，增加总
［－Ｐｈａｒｍ
Ｃａｒｅ
Ｒｅｓ，２０１０，１０（３）：１６６—１７０］
睡眠障碍为常见疾病，危害性大、治疗困难。常 用的治疗药物苯二氮革类和非苯二氮荸类药物均存 在依赖、认知和运动损害、停药反跳等不良反应，因 此急需开发新型治疗药物。褪黑素（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）是 由松果体分泌的一种神经内分泌激素，除具有抗氧 化、调节生殖等广泛生物学效应外，还能通过特异性 褪黑素受体介导，发挥调节睡眠觉醒周期的独特作 用【１］。研发褪黑素能类药物（包括褪黑素、褪黑素类 似物／替代品、受体激动剂）治疗睡眠障碍将具有重 要的临床意义［１矗］，本文就此类药物的研究进展作
究进展。
［关键词］褪黑激素；受体，褪黑素；褪黑素／类似物和衍生物；入睡和睡眠障碍；综述 ［中图分类号］Ｒ
９７１．３
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１６７１—２８３８（２０１０）０３一０１６６—０５
Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｎ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｗｉｔｈ ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇｓ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｒｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｇｏｎｉｓｔｓ
ａｓ
ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ
ａｒｅ
ｒｅｖｉｅｗ，ｍｅ—
ｌａｔｏｎｉｎ，ｍｅｌａｔｏｎｉｎ
ａｇｏｎｉｓｔｓ，ｓｕｃｈ ｒｅｖｉｅｗｅｄ．
ａｓ
ｒａｍｅｌｔｅｏｎ。ｔａｓｉｍｅｌｔｅｏｎ ａｎｄ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ，ｗｈｉｃｈ
ｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｓｌｅｅｐ，ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｔ ｉｓ ｏｆ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｓｉｇｎｉｆｉ—
ｃａｎｃｅ
ｔＯ
ｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｍｅｌａｔｏｎｉｎ
ｔＯ
ｍｏｓｔ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｄｅｍａｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ，ｂｅｔ—
ａ
ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ
ｎｅｗｅｒ
ｄｒｕｇｓ．Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｉｓ
ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｐｒｉｎｃｉｐａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐｉｎｅａｌ ｇｌａｎｄ．Ｉｔ ｉｓ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｉｎ—
０．０００
１）。暗光启动褪黑素分泌（ｄｉｍ
ｌｉｇｈｔ ｍｅｌａｔｏ— ４－
ｎｉｎ
ｏｎｓｅｔ，ＤＩ。ＭＯ）在褪黑素组提前（４４．４
ｎａｇ治疗１８＂－－６４岁慢性原发性失眠各２４８例和 ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ，ＣＧＩ）改善，记忆、警觉和注意力
６７．９）ｍｉｎ，而安慰剂组延后（１２．８±６０．０）ｍｉｎ
（Ｐ＜Ｏ．００１）。总睡眠时间褪黑素组增加（１９．８±
９６５例，６个月和１年临床总体印象指数（ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｇｌｏｂａｌ
６１．９）ｒａｉｎ，安慰剂组减少（１３．６±５０．６）ｍｉｎ（Ｐ＜ ０．０５）。对行为、认知和生活质量无明显影响。睡前
测试无显著影响“引。还有随机、多中心、双盲、安慰 剂对照研究雷美尔通８ ｎａｇ或１６ ｍｇ治疗４０５例慢
万方数据
ＩＳＳＮ １６７１—２８３８
机病人４ ｄ，腕式体动记录仪和护士、病人评估夜间
睡眠时间显示，能够提高睡眠效率，但上午８：００血 浆褪黑素水平仍超过生理水平。 由于褪黑素半衰期短（约１０ ｍｉｎ），难以发挥药 理作用，作为食品添加剂和药物使用浓度高于生理 浓度２０倍左右，长期使用对内源性褪黑素分泌及机 体生理功能的影响仍不明，需要大样本对照研究及 长期研究。
ＨＵＡＮＧ Ｌｉｕｑｉｎｇ。ＺＨＡＯ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ’（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｎｇｚｈｅｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００００３，Ｃｈｉｎａ）
［－ＡＢＳＴＲＡＣＴ］Ｓｌｅｅｐ
ｔｅｒ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｓ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｈｙｐｎｏｔｉｃ
（课题编号０８４１１９５０７００） 作者简介黄流清（男），博士，副主任医师。硕士生导师． Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｕａｎｇｌｉｕｑｉｎ９２００８（勇ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 通讯作者：赵忠新，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｚｘ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｅｏｍ．ｅｎ
褪黑素分泌减少可能与睡眠障碍有关。老年人 褪黑素分泌量仅有高峰期的１／ｌｏ。原发性失眠、昼
ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｂｅｉｎｇ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｄ ｉｎ
ｔｒｅａｔｉｎｇ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
［ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ＇］ｍｅｌａｔｏｎｉｎ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｍｅｌａｔｏｎｉｎｔｍｅｌａｔｏｎｉｎ
ｒｅｖｉｅｗ
ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｓｌｅｅｐ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；
加总睡眠时间、有效治疗失眠［２］。雷美尔通最常见 的副作用是头痛（１９．４％）、疲劳（９．４％）、嗜睡 （７．９％）等，总发生率与安慰剂（１８．３％、２．３％、 １．５％）相似。不损害次日认知活动。无撤药症状、反 跳失眠或滥用趋势ｕ
３。１．１
４‘。
治疗慢性原发性失眠
美国、欧洲、俄罗斯
和澳大利亚等国４６个研究中心口门随机、双盲、安慰 剂对照研究，睡前３０ｍｉｎ服用雷美尔通８ ｎａｇ治疗 ４５１例成人慢性原发性失眠者６个月，１周、１、３、５ 和６个月与基线和安慰剂比较明显降低睡眠潜伏期 （Ｐ＜Ｏ．０５）。Ｍｉｎｉ等ｕ朝随机、双盲、安慰剂对照研 究，使用雷美尔通８ ｍｇ治疗１３９例成年慢性失眠者 ５周，第１、３、５、６周主要终点多导睡眠图（ｐｏｌｙｓｏｍ— ｎｏｇｒａｍ，ＰＳＧ）检查睡眠潜伏期比基线降低５０％的 病人比例高于安慰剂组（１３１例），第１周即显著改 变并持续５周。另一项试验比较雷美尔通８ ｍｇ或
Ｐｈａｒｍ Ｃａｒｅ
Ｒｅｓ药学服务与研究２０１０ Ｊｕｎ｝１０（３）
Ｐｈｎ／Ｆａｘ
８６—２１—６５５１９８２９
・１６８・
ＷＷＷ．ｐｃａｒｊｏｕｒｎａｌ．ｎｅｔ．ｃｎ
Ｅ－ｍａｉｌ
ＰｈａｒｍＣＲ＠１６３．ｃｏｍ／ＰｈａｒｍＣＲ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
性失眠者５周，与安慰剂比较，第１周各剂量组睡眠 潜伏期缩短、总睡眠时问明显增加，但入睡后觉醒时 间和次数无明显改善［１ ７｜。Ｍｉｎｉ等Ⅲ３对门诊８２９例 老年原发性慢性失眠病人基线使用单盲安慰剂７
一介绍。 １褪黑素能系统调节睡眠的机制
ｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ
ｎｕｃｌｅｕｓ，ＳＣＮ），ＳＣＮ通过调控松果体
分泌褪黑素。褪黑素则作为光信号的载体，通过受 体介导、调控体内睡眠觉醒生物节律与外界昼夜节 律同步［３］。褪黑素的分泌昼低夜高（夜间高于日间 １～２倍），与光亮周期、睡眠生物节律性一致。因其 具有镇静、诱导睡眠作用，所以褪黑素被称为生理性
１６
Ｈｅｉｊｄｅｎ等［１０］随机双盲根据体重给予褪黑素３或
６ ｎａｇ
４周，治疗６～１２岁注意力缺陷多动症（ａｔｔｅｎ－
ｔｉｏｎ—ｄｅ“ｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＤＨＤ）和慢性
入睡困难性失眠儿童１０５例，腕式体动记录仪评价 发现，褪黑素组入睡提前（２６．９士４７．８）ｍｉｎ，与安慰 剂组延迟（１０．５±３７．４）ｍｉｎ有显著差异（Ｐ＜
・
１６６
・
药学服务与研究Ｐｈａｒｍ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ ２０１０ Ｊｕｎ；１０（３） 黄流清，等．褪黑索能类药物治疗睡眠障碍的研究进展
・专家论坛・
褪黑素能类药物治疗睡眠障碍的研究进展
黄流清，赵忠新
［摘要］睡眠障碍治疗困难。需要开发新的、更好的睡眠治疗药。褪黑素是松果体分泌的一种神经内分泌激素，能通过特 异受体介导，发挥调节昼夜节律和睡眠的作用。研发褪黑素能类药物（包括褪黑素、褪黑素类似物／替代品、受体激动剂）治疗 睡眠障碍具有重要意义，本文综述了褪黑素以及雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀等褪黑素受体激动剂治疗睡眠障碍的研
作者单位２００００３上海。第二军医大学长征医院神经内科
万方数据
药学服务与研究Ｐｈａｒｍ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ ２０１０ Ｊｕｎ；１０（３） 黄流清，等．褪黑素能类药物治疗睡眠障碍的研究进展
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夜节律失调、阿尔茨海默病及抑郁等疾病均存在褪 黑素分泌量异常旧Ｊ］。因此添加褪黑素有望治疗睡 眠障碍。目前褪黑索已成为市售食品添加剂，２００７ 年欧洲药品管理局批准缓释褪黑素制剂（Ｃｉｒｃａｄｉｎ） 单药用于短期治疗５５岁以上原发性失眠，能缩短睡 眠潜伏期、改善睡眠质量和生活质量，不损害认知， 无反跳。但临床应用仍无一致结论¨］。Ｇａｒｚ６ｎ等［５］ 随机比较睡前服用褪黑素（５ ｎａｇ／ｄ）和安慰剂各治 疗２个月，共２２例６５岁以上社区生活的睡眠障碍 老年人（其中女性１５例，男性７例），褪黑素明显改 善睡眠质量（ＮＨＳＭＩ测验分）和行为障碍。褪黑素 治疗期间１４例病人中９例停用了催眠药。Ｇｅｈｒ— ｍａｎ等¨１随机、安慰剂对照２２：００口服褪黑素