铁死亡研究进展（三）。

铁死亡研究进展（三）。

昂首挺进2018年

1. 哺乳动物15-脂氧合酶/磷脂酰乙醇胺结合蛋白-1（15-LO / PEBP1）复合物生成的sn2-15-羟基-二十碳四烯酰基-磷脂酰乙醇胺（sn2-15-HpETE-PE）是最近鉴定的程序化细胞类型中的死亡信号，ferroptosis。酶促复合物如何在约100种可氧化膜PUFA磷脂中的1种中选择sn2-ETE-PE作为底物是一个尚未解决的中心问题。为了揭示催化能力的高度选择性和特定机制，我们使用氧化还原脂质组学，突变和计算结构分析的组合来显示它们源自（i）对易于获得的六角形组织化膜sn2-ETE-PEs的反应性，（ii）相对与其他sn2-ETE-PLs相比，sn2-ETE-PE种类占优势，并且（iii）与PEBP1形成的复合物中酶的变构修饰。这强调了酶促随机随机自由基反应在肥大性死亡信号传导中的作用。本文介绍了过氧化脂质的来源

2.铁死亡具有重要的临床意义，因为它为传统的凋亡治疗手段中不可避免的生物载体提供了解决方案。受以电化学铁循环为特征的工业Fenton技术的启发，我们构建了铁供应再生纳米工程技术，以干预肿瘤性铁代谢，从而促进铁死亡。Fe3离子和天然衍生的单宁酸（TA）自发在索拉非尼（SRF）纳米核上形成网状电晕。形成的SRF @ FeIIITA纳米颗粒可通过电晕离解响应溶酶体酸性环境，从而允许SRF 释放以抑制GPX4酶引起的铁素体病。TA被安排为化学还原游离的和由铁死亡形成的Fe3还原为Fe2，提供铁氧化还原循环，从而有效地生产铁死亡所需的脂质过氧化物。持续的Fe2供应会导致长期的细胞

毒性，这被确定为对H2O2超载的癌细胞具有特异性，而在正常细胞中则最小。SRF @ FeIIITA介导的细胞死亡被证明遵循着铁死亡的途径，并强烈抑制了肿瘤的增殖。此外，SRF @ FeIIITA提供了一个强大的平台，能够在凋亡和非凋亡手段之间进行多功能整合。通常，由于酸响应性荧光恢复，光敏剂吸附的SRF @ FeIIITA表现出快速的肿瘤成像。影像学指导的光动力疗法与肥大症一起可完全消除肿瘤。这项研究提供了有关如何通过合理的材料设计来促进抗癌肥大症的想法。本文属于铁死亡应用研究。

3.癌症是世界上发病率和死亡率的主要原因之一，但由于现有癌症疗法的问题，需要更多的癌症疗法来补充现有的治疗方案。在这里，我们将ferroptosis疗法（FT）称为癌症治疗的一种形式，并假设通过同时增加癌细胞中所有反应物（Fe2，Fe3和H2O2）的局部浓度来加速Fenton反应可以显着改善FT功效。。因此，加入Fenton反应可加速的磁性纳米颗粒，即负载顺铂（CDDP）的Fe3O4 / Gd2O3杂化纳米颗粒与乳铁蛋白（LF）和RGD二聚体（RGD2）（FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2）的结合被利用在本研究中对于原位脑肿瘤的FT。FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2纳米粒子由于其小尺寸（6.6nm）和LF-受体介导的转胞吞作用而能够穿过血脑屏障。FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2可以通过整合素αvβ3介导的内吞作用内化到癌细胞中，然后在内体摄取和降解时释放Fe2，Fe3和CDDP。Fe2和Fe3可直接参与Fenton反应，而CDDP可间接产生H2O2以进一步加速Fenton反应。芬顿反应的加速产生活性氧物质以诱导癌细胞死亡。FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2成功地将参与Fenton反应的反应物递送至肿瘤部位并导致肿瘤生长的显着抑制。最后，纳米粒子的固有磁共振成像（MRI）能力用于评估和监测肿瘤对FT的反应（自我MRI监测）。

4.Ferroptosis是一种基于铁死亡途径，由于其有效杀死癌细胞，最近引起了极大的关注。之前的研究主要集中在铁基纳米材料的开发上，通过上调由众所周知的Fenton反应产生的活性氧（ROS）来诱导癌细胞中的铁死亡。在本文中，我们报道了一种基于富含精氨酸的硅

酸锰纳米气泡（AMSN）的促铁蛋白诱导剂，其具有高效的谷胱甘肽（GSH）消耗能力，从而通过谷胱甘肽依赖性过氧化物酶4（GPX4）的失活诱导铁死亡。通过一锅反应合成AMSN，其中精氨酸（Arg）作为肿瘤归巢的表面配体。随后，通过GSH耗竭诱导的铁死亡可以实现显着的肿瘤抑制效果。此外，GSH耗尽期间AMSN的降解有助于T1加权磁共振成像（MRI）增强以及用于协同癌症治疗的按需化学治疗药物释放

5.Ferroptosis是一种铁催化的，非细胞凋亡形式的调节性坏死，导致细胞膜中的氧化性脂质损伤，可被自由基捕获抗氧化剂Ferrostatin-1（Fer-1）抑制。衍生自Fer-1支架的新型抑制剂有效地抑制了铁死亡，但是存在溶解性问题。在本文中，我们报道了一种更稳定和易溶的Fer-1类似物的合成，这些类似物有效地抑制了铁死亡。与Fer-1相比，最有希望的化合物（37,38和39）显示出对小鼠中多器官损伤的改善的保护作用。在每天注射39（UAMC-3203）4周后，在小鼠中未观察到毒性。UAMC-3203在计算机中快速插入磷脂双层中，这符合目前对这些化合物作用机理的理解。本文介绍了一种新型的铁死亡抑制剂

6.谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的调节剂;它的抑制作用可以使治疗抗性癌细胞易于发生铁死亡。然而，一些癌细胞发展出对寄生虫病具有保护作用的机制;了解这些机制可以帮助克服化学抗性。在这项研究中，我们研究了头颈癌（HNC）中由GPX4抑制诱导的对铁死亡的抗性的分子机制。在HNC细胞系中测试了两种GPX4抑制剂（1S，3R）-RSL3和ML-162以及葫芦巴碱的作用，包括顺铂耐药（HN3R）和获得性RSL3抗性（HN3-rs1R）细胞。通过细胞活力，细胞死亡，脂质ROS产生和蛋白质表达以及小鼠肿瘤异种移植模型评估抑制剂和葫芦巴碱的作用以及p62，Keap1或Nrf2基因的抑制作用。用RSL3或ML-162处理诱导HNC细胞的铁死亡程度不同。RSL3或ML-162处理增加化学抗性HN3R和HN3-rs1R细胞中p62和Nrf2的表达，灭活Keap1，并增加磷酸-PERK-ATF4-SESN2途径的表达。Nrf2的转录激活与对铁死亡的抗性相关。通过抑制