药物化学复习重点总结

•Amobarbital久用成瘾。
（6）巴比妥类药物为结构非特异性药物
作用与其理化性质有关
1、作用强弱和起效时间→与药物的解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关
--药物通常以分子形式透过生物膜
--以离子的形式（和靶点作用）发生作用
PKa：药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异。
1、硫酸阿托品
（2）结构特点
莨菪烷的骨架:
莨菪烷(Tropane):
莨菪醇(托品Tropine):3α-OH –莨菪醇、3β-OH –伪莨菪醇、三个手性碳原子: C1、C3、C5、内消旋而无旋光性
饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢→长效
支链烷烃，易氧化代谢→中效
不饱和烷烃，极易氧化代谢→短效
3、非苯二氮 类
酒石酸唑吡坦
•吡啶并咪唑结构与苯二氮 受体ω1亚型结合,但较小抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用。
•催眠作用强,剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内,极少产生耐受性和成瘾性。
•欧美国家的主要镇静催眠药。
•有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性;
•天然Morphine为左旋体,右旋体无镇痛作用;
•5, 6, 14位的H与9, 13位的乙胺链呈顺式,4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式.
（3）理化性质
性状:Morphine Hydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
•用于神经官能症
（5）结构改造及构效关系
•（P16)苯二氮 分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需。
•在7位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。
•在2’位上引入吸电子基(F),能显著增加活性。
•1位N以长链烃基取代(如环丙甲基),可延长作用时间。
•1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性。（原因：水解开环）
(5)临床用途
•主要治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。
•作用机制类似苯妥英钠。
三、.抗精神病药
1、吩噻嗪类盐酸氯丙嗪
•三环不在同一个平面（1）化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐
•蒽环在同一个平面又名：冬眠灵
（2）结构特点
•吩噻嗪母核
•叔胺侧链
（3）理化性质
性状：
白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有引湿性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。
吩噻嗪5位S→-C-C- (乙撑基)
N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂–5-丙胺盐酸盐
注：与卡马西平结构进行比较
五、镇痛药
•吗啡类（麻醉性）镇痛药----联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物；
•药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉（易被滥用）；
•用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性）；
氯贝胆碱
•(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
•S构型活性＞R构型（2为手性碳）
2、乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
理化性质
水解性:
碱性下水解(酯)
本品+NaOH——酚钠盐+重氮苯磺酸——偶氮化合物（红色）
体内代谢
口服剂量>注射剂量(口服被破坏)
代谢产物：酯水解——溴化3-羟基苯基三甲铵
（5）临床用途
临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法.（以小毒攻大毒）
未来镇痛药的发展方向
•寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药
地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸丙咪嗪、盐酸吗啡（结构类型）
第三章外周神经系统药物
一、拟胆碱药
•乙酰胆碱:化学递质
–运动（躯体）神经
–交感神经节前神经元
–全部副交感神经
1、胆碱受体激动剂
酸性：
水溶液显酸性反应
稳定性
•在空气中或日光中放置渐变红色。
•制剂时需采用防氧化措施，如加连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素Ｃ等抗氧剂。
•具还原性，易被氧化。
与氧化剂反应（鉴别反应）：
本品＋硝酸 红色
本品＋三氯化铁 稳定的红色
光化毒反应
盐酸氯丙嗪注射剂在日光下,易变质,pH下降;而且部分病人用药后在日光下会发生严重的光化毒反应(过敏反应)。
2、巴比妥类
.
异戊巴比妥(Amobarbital)
（2）命名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H)嘧啶三酮
（3）理化性质
性状:
•白色结晶性粉末，无臭、味苦
•在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解
弱酸性(互变异构)：
•内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) :溶于强碱
•在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐。
颜色鉴别反应
•与中性FeCl3试液反应→蓝色
•与甲醛硫酸试液反应→蓝紫色
•与钼硫酸试液反应→紫色→蓝色→绿色
限量检查:
（4）体内代谢
•口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。
•肝脏代谢:
（5）临床用途
•Morphine作用于阿片受体；
•产生镇痛、镇咳、镇静的作用及抑制肠蠕动的作用；
不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。
文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。
复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。
（2）化学名称（中文及英文）确定母核,并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前,大的在后。
（4）体内代谢
主要代谢途径:
N-氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化。
氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。
(5)临床用途
与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。
临床常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠
（6）副作用
•口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘。
酸碱性：为两性化合物：酚羟基(酸性)；叔胺基(碱性)；药用盐酸盐。
还原性:光照下被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡，避光密闭保存。
水溶液在酸性下稳定，中性和碱性下易被氧化。
配制注射剂应注意:1.最适pH 3~52.充入N2 3.加抗氧剂
脱水重排：Morphine 在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡(Apomorphine)
丙咪嗪
2、噻吨类(硫杂蒽)：3、二苯并二氮杂 类
氯普噻吨氯氮平
4、丁酰苯类及苯酰胺类
氟哌啶醇舒必利
N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮
四、抗抑郁药
盐酸丙咪嗪盐酸阿米替林（吩噻嗪环的10位N→C =侧链相连）
•具“饱和代谢动力学”特点,在短期内反复使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速度将显著减慢,易产生毒性反应。
•须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量
(4)临床作用
•癫痫大发作和局限性发作的首选药。
•对小发作无效。
2、卡马西平
（3）理化性质
性状:
白色或类白色的结晶性粉末，具多晶型。易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于水。
二、抗癫痫药
1、苯妥英钠
乙内酰胺类
（1）化学名：
5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐
(3)体内代谢
•苯妥英钠的口服吸收较慢,片剂的生物利用度为79%,治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量。
•在肝脏被肝微粒体酶代谢,氧化代谢物是:
•苯妥英钠为肝酶的强诱导剂,可使合并应用的药物(如氯霉素、青霉素、异烟肼)代谢加快,血药浓度降低。而本身氧化代谢却受到抑制,血药浓度增加。
第二章中枢神经系统药物
一、镇静催眠药
1苯二氮 类:
母核:一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合
地西泮(Diazepam)
（3）合成
P20-21
（4）理化性质
性状:白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于
水解开环
体内代谢
临床用途
•与中枢的苯二氮 受体结合
•产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用
•避免阳光照射。
吩噻嗪类药物的结构改造
1、1、2－位氯原子是活性的必需结构（苯环上2-位氯原子引起分子的不对称性）
2、在2，10位上进行的改造
奋乃静氟奋乃静
氟奋乃静庚酸酯
3、10位N被C取代(噻吨类或硫杂蒽类),并通过双键与侧链相连。
4、吩噻嗪环的5位S→C－C, C = C(二苯并七元环)→三环类抗抑郁药
发现和设计新药
合成化学药物
药物的化学结构特征、理化性质、稳定性（化学）
药物的药理作用、毒副作用、体内代谢（生命科学）
药物的构效关系、药物与靶点的作用
药物化学的任务
有效利用现有药物提供理论基础。—临床药物化学
为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。－化学制药工艺学
不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。—新药设计
•主要用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。Βιβλιοθήκη Baidu
•副作用:成瘾性、呼吸抑制、耐药性、便秘。
2、合成镇痛药
盐酸美沙酮
（2）合成
（3）理化性质
性状：
无色结晶或白色结晶性粉末;无臭，味苦。易溶于醇和氯仿，溶于水，不溶于醚和甘油。
稳定性：
①水溶液光照易氧化:溶液变成棕色，pH改变，旋光率降低；
②Methadone的有机溶液在30℃贮存时，形成N-氧化物；
第一章绪论
1、药物定义
药物----人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。
2、药物的命名
按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括：
（1）通用名（汉语拼音、国际非专有名，INN）--国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN的作用
新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。
作用机制（溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂）
二、抗胆碱药
•抗胆碱药—胆碱受体拮抗剂
用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态
阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用
M胆碱受体拮抗剂
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:
抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌；散大瞳孔；加速心律；松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用
•大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）。
1、盐酸吗啡
吗啡喃
（1）化学名：
17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6α-醇盐酸盐三水合物
（2）结构特点:
•五环并合,含部分氢化的菲环(A、B、C环),哌啶环(D)，呋喃环(E),有固定的编号;
逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表
英文化学名—国际通用的名称
化学名—药物最准确的命名
（3）商品名----生产厂家利用商品名来保护自己的品牌
举例
•对乙酰氨基酚(Paracetamol)
•N-(4-羟基苯基)乙酰胺
•儿童百服咛®、日夜百服咛®
•
3熟悉：药物化学研究的内容、任务
药物化学的研究内容
（4）体内代谢
•在肝脏代谢
•5位取代基上氧化、环的水解
•Amobarbital侧链易氧化→羟基化合物
→与葡萄糖醛酸结合→肾脏排泄
•中等时效药物
（5）临床用途
•巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性下降。
•Amobarbital用于镇静、催眠、抗惊厥。
③羰基位阻大，因而化学活性显著降低，不能生成缩脲或腙；不能被钠汞齐或异丙醇铝还原；
叔胺基团（生物碱）的鉴别反应
• 本品水溶液＋苦味酸 沉淀
• 本品水溶液＋甲基橙黄色沉淀(1：1)，加入过量的NaOH液，析出游离的碱，可以测定其mp.
（4）体内代谢（与氯丙嗪进行比较）
•主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、羰基氧化、羰基还原
稳定性:
干燥和室温下稳定.
片剂在潮湿中,药效降低(生成二水合物,表面硬化,溶解和吸收困难).
长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物。需避光保存.
鉴别:
结构呈一个大共轭体系,乙醇溶液在235nm和285nm处有最大吸收.
(4)体内代谢
•水溶性差，口服吸收慢，不规则。
•在肝脏代谢,代谢物10,11-环氧卡马西平仍具活性。
弱酸类：
Lgp：药物必须具有适当的脂水分配系数。药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位。
•脂水分配系数：
•脂溶性和水溶性的相对大小
•化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后
P＝Co/Cw
2、作用时间→与药物的体内代谢难易相关
5-位取代基的氧化是代谢的主要途径
当5-位取代基:
异戊巴比妥钠理化性质
•白色颗粒或粉末，无臭、味苦。有引湿性。
•水溶液显碱性。为注射用药。
水解性:
其钠盐的水溶液易水解
→失活(水解速度受温度及pH值的影响)
→ 注射剂须制成粉针,临用时配制.
丙二酰脲的特征反应(鉴别反应)：
Na2CO3 + AgNO3 白色沉淀
本品 ＋ 吡啶/硫酸铜 蓝紫色
硫喷妥钠 ＋ 吡啶/硫酸铜 绿色