药物毒理学PPT课件

药物毒理学Drug Toxicology

陈立峰研究员

第一节药物的基本作用

药物毒理学

第一节毒理学概述

第二节中药不良反应

第三节急性毒性试验

第四节长期毒性试验

第五节特殊毒性试验

第一节毒理学概述

药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。

主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡；

同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。

由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。

药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。

药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。

描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。

一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。

通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数

用药情况下对各种器官的毒性(危害)。

通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。

根据实验动物中所观察到的损害作用(癌症、出生缺

陷等)，有效评估药物对人类可能存在的危险性。

此外在药物发现阶段，可用于指导设计或优化安全有效的化学药物。

应用毒理学：基于描述性毒理学和(或)机制毒理学提

供的资料，并通过系统的毒性研究，明确受试药物的危险性是否足够低。新药非临床安全性评价与此类似。

根据应用毒理学研究资料，政府机构如美国的FDA、我国的SFDA认定某个药品是否足够安全、从而确定

是否批准上市。

中药毒性研究也属于药物毒理学范畴，是研究中药对机体有害作用的科学。

中药有几千年的应用历史，我国古代对中药的毒性有较为深刻的认识，“是药三分毒”；

“The dose makes the poison.If something is not a poison，it is not a drug”.

药物与毒物并无明显区别，只是用量不同。药物使用过量就变成了毒物，毒物用量适当也可用于治疗疾病。因此，中药毒性研究的目的是为了在治疗疾病过程中安全、有效地使用中药。

中药新药毒理学研究是中药新药进入临床试验前必须研究的内容，目的是保证中药新药临床试验的安全性。中药新药毒理学研究可为临床试验提供安全性依据、预测可能发生的安全性事件、确定临床试验剂量和临床应用的注意事项。

经过毒理学研究，未发现明显毒性作用的有效中药新药，经过申报批准后，可进入临床试验。

某些中药新药剂量很大时具有一定的毒性作用，并明确了毒性作用的靶器官、性质和规律，从而预测该中药新药在临床试验中可能出现的安全性事件。

如首先出现毒性作用的靶器官、毒性作用出现的时间、严重程度、可逆性等，为中药新药临床试验时处理可能发生的安全性事件制订措施提供依据。

在中药新药毒理学研究中，要明确动物试验的最小毒性剂量，通过换算，确定人用的安全剂量范围。

在新药临床应用时，如果患者有病或功能不全的器官正好是该新药毒性作用的靶器官，一般应列为禁忌症，以免该器官受到进一步损害。

如新药毒性作用的靶器官是肝脏，对于肝炎或肝功能不全患者应列为禁忌；

如新药毒性作用的靶器官是肾脏，对于肾病或肾功能不全患者应列为禁忌；

有生殖毒性的新药，妊娠妇女应列为禁忌；

如新药对胃、肠粘膜有强烈刺激性作用，溃疡病人宜禁用或慎用等。

毒理学研究方法：由于动物，特别是哺乳动物，在解剖、生理和生化代谢方面，和人体有很多相似之处，因此，可借助动物模型模拟药物引起人体中毒的各种条件，观察药物的毒性反应。

可采用整体动物、游离脏器、组织、细胞进行实验。

根据所采用的方法不同，可分为体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。

体内试验：也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定药物多种类型的毒作用。

实验多采用哺乳动物，例如大鼠(rat)、小鼠(mouse)、豚鼠(guinea pig)、家兔(rabbit)、仓鼠(hamster)、狗(dog)和猴(monkey)等。

特殊情况，也用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检测药物的一般毒性，多用整体动物，如急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验等。