人工心脏瓣膜的现状与发展

人工心脏瓣膜的现状与发展

2009-11-26 16:29:21 来源: 新材料产业网

自1960年Harken[1]和Starr[2]第一次成功将人工瓣膜植入人体心脏以来，人工瓣膜在几十年内经历了几代的发展，出现了多种材料与实施方法，为人造瓣膜治疗瓣膜性心脏病提供了越来越有效、安全以及方便的器械及技术支持。

最先应用于临床的是机械瓣膜，采用金属和热解碳材料制得，历经几十年的发展，现在以两个叶片全部采用纯热解碳材料为发展趋势。生物瓣的出现略晚于机械瓣，1965年Binet等首次将猪主动脉瓣直接植入人体，1968年Carpentier等改进了生物瓣的工艺，为生物瓣的商业化奠定了基础。由于机械瓣和生物瓣都存在着一定的缺点，因此，以解决这2种瓣膜缺点为目的设计出了理论上最完美的瓣膜，即组织工程心脏瓣膜，但是此种瓣膜目前也存在着一些技术上的问题，还没有应用于临床。

以上介绍的传统型瓣膜都需要行开胸以及心包切开术才能植入瓣膜，随着介入医学的发展，介入瓣膜技术出现了，2000年Bonhoeffer等报道了瓣膜支架成功进行肺动脉瓣膜置换术的临床应用，从此经导管瓣膜置换技术走进临床，一种新的瓣膜植入技术即将逐渐成熟起来。

一、机械瓣膜

人工机械瓣膜自从诞生之日起，经历了3代产品。

第一代人工机械瓣膜：笼球瓣和笼碟瓣。这一代瓣膜是由金属笼架和硅橡胶球型瓣阀组成[3]，属周围血流型，跨瓣压差大，血流动力学性能较差，血栓栓塞率较高，目前基本已被弃用。

第二代人工机械瓣膜：侧倾碟瓣。碟片具有各向同性热解碳涂层、瓣架由金属整体加工而成、瓣柱无焊接[8]，属于半中心血流型，跨瓣压差较小，血栓栓塞较低，血流动力学明显优于第一代机械瓣，目前应用较少。

第三代人工机械瓣膜：双叶瓣。双叶瓣有2个叶片，瓣叶打开合理，开口面积大，为中心血流型，是目前应用最广泛的机械瓣。由于不同公司的设计不同，双叶瓣在材料选择和结构设计上稍微有所差别，有的是金属瓣环配合热解碳瓣叶、有的是瓣环瓣叶全为热解碳涂层、有的是瓣环瓣叶为全热解碳、有的是瓣叶为含钨热解碳。

热解碳是截至目前公认最好的制作机械瓣膜的材料，是利用流化床沉积炉高温热解碳源气体、产生游离的C原子、C原子再通过共价结合的方式沉积在石墨基体上制备而成，其硬度和强度很高、耐磨性好、生物相容性好、质量轻、加工性能好，因此很适合做机械瓣膜[4-5]。所以，目前市场上主要产品的瓣架和瓣叶完全采用热解碳材料来制备，其中，以热解碳涂层最为广泛。纯热解碳产品把涂层做的很厚，最后再去掉基体，理论上防止了涂层脱落的可能，但是热解碳涂层太厚就很难保证性能，对工艺的要求也

较高，因而会增加成本。钨化热解碳或者加入其它重金属元素的热解碳是为了增加显影效果，这些不同种类的热解碳在本质上并无大的区别。

热解碳性能的好坏完全取决于制备工艺的选择，工艺不同，制备出来的热解碳性能差别很大，包括强度、硬度，各向异性因子都会有所差异。制作机械瓣膜的热解碳性能必学满足一定条件，比如弯曲强度不得低于170MPa、热解碳必须为各向同性。制备热解碳的设备为流化床沉积炉，保证绝佳热解碳工艺的方法就是提供准确的温度、合适的碳源气体浓度以及稳定的床层面积，其中，温度和气体浓度是比较好控制的因素、床层面积会随着沉积的进行逐渐变大，因此需要采取措施调节变化的床层面积，只有这样才能制备出物理性能达标的热解碳。

另外，报道中已有三叶瓣的设计，设计思路类似于双叶瓣，瓣架上有3个瓣叶开启闭合起到单向阀的作用，理论上，与人体中的三尖瓣在形态上更接近，血流动力学更好，但是因为多出一个叶片增加了瓣膜潜在的不稳定性，并且没有绝对性的性能提高，因此并没有进入市场。

机械瓣膜作为目前应用最为广泛的瓣膜置换假体之一，存在一个较严重的缺点，就是在置入了机械瓣膜后，病人需要终生服用抗凝血栓药物；不过机械瓣膜的优点是经久耐用，一般的设计是50～100年。

二、生物瓣膜

生物瓣膜分为同种生物瓣和异种生物瓣，一般具有非常好的生物相容性和血液动力学特点，因此在人工瓣膜市场中占有很重要的地位。

同种生物瓣膜的应用比异种瓣要早10年，采用移植新鲜的人体瓣膜来达到治疗病变瓣膜的目的。目前，临床应用的同种生物瓣膜包括主动脉瓣、肺动脉瓣和二尖瓣，均采用抗生素灭菌及营养介质4℃保存或液氮-196℃冰冻保存方法，其优点主要为接近正常解剖、血流动力学特性优良、可成功重塑心室、具有抗感染性、血栓栓塞并发症发生率低、无需抗凝治疗，但取材限制及远期狭窄问题使其使用受到限制。

临床主要应用的生物瓣膜为异种生物瓣膜，此种瓣膜是把牛心包或猪心包组织提取出来，经过化学处理脱去细胞组织，以防止排异反应，经戊二醛处理过的心包组织还能够使胶原纤维绞链增加组织强度。50年来，随着瓣膜固定技术及抗钙化处理的不断发展改进，新型生物瓣不断涌现[6-7]。

由于机械瓣膜存在不可克服的缺点，即易于产生血栓栓塞等，病人在植入机械瓣膜后需终生服用抗血栓药物，给病人带来很多痛苦。而生物瓣作为人造心脏瓣膜的第二大系列，为完全中心血流，血流动力学性能优良，血栓栓塞发生率低，病人在置入生物瓣后只需服用3个月左右的抗凝血药物即可，为患者减少了很多痛苦。但是生物瓣的寿命相对于机械瓣膜要短得多，一般的生物瓣服役年限为10年，最好的也只有15年左右，因此多数病人面临二次手术的危险[8-9]。

基于2种瓣膜的特点，生物瓣多用于60岁以上的老年人或者特殊的病人，目前国外一般生物瓣的使用率占30%～40%。另外生物瓣膜的造价较机械瓣膜要贵很多，加上生物瓣衰坏病例增多，目前我国的生物瓣使用率尚不足10%。虽然生物瓣较机械瓣的市场占有率要少得多，但是，生物瓣的临床应用地位是无法被替代的。

三、组织工程心脏瓣膜

机械瓣和生物瓣历经50年的发展，无论在材料、血流动力学特性以及外形设计上都已日臻完善，这2种瓣膜在临床上都得到了广泛的应用。但无论是机械瓣还是生物瓣，都不是理想的心脏瓣膜移植物。机械瓣膜置换术后需终生抗凝，可能发生与抗凝有关的出血并发症。化学改性的异种生物瓣由于缺乏生命活性，使用10年左右后将因组织退行性变、钙化而导致瓣膜衰坏、功能障碍；同种心脏瓣膜来源匮乏，且可引起排异反应，从而影响瓣膜的耐久性。

针对以上瓣膜的缺点，研制具有生长能力和更好耐久性的新型人造心脏瓣膜仍是瓣膜外科领域的重大研究课题。

组织工程心脏瓣膜是按照组织工程学原理，首先构建具有心脏瓣膜形态的支架，然后在支架上种植自体活细胞，自体细胞在支架上生长并产生细胞外基质，逐渐对原来的支架进行改建，最终形成完全由自体细胞和基质所构成的活性瓣膜组织。由于这种新型人造心脏瓣膜具有自我更新和改造能力，生物力学和血液动力学性能优良、耐久性好、无需抗凝，从而克服了现有人造心脏瓣膜的不足，可望成为理想的瓣膜替代物[10]。

组织工程心脏瓣膜的研制已取得很大进展，研制的瓣膜已经成功植入动物体内，其功能在不断提高，部分学者已开始将其用于人体，近期效果良好。但目前也存在着较多问题，因此受到限制，比如：支架材料不理想，细胞来源方面无法有效保存细胞的生理功能，体外预调技术复杂、难度较大，由于高压血流下细胞的黏附性得不到保证，植入试验只能应用在低压血流的肺动脉瓣位置。

四、瓣膜支架

随着介入心脏病学的迅速发展，全世界的心脏病患者多了一种治疗选择，冠心病、心律失常、先天性心脏病等主要病种的治疗发生了革命性的变化。相对于外科手术，介入治疗对人体的创伤微小、术后恢复快、不留疤痕、不损伤劳动力，解除了很多患者的疾苦。

20世纪90年代，人们尝试着将导管介入术应用在瓣膜置换上，1992 年Anderson等率先报道在动物模型上进行经皮置入人工主动脉瓣膜实验研究以来，经导管瓣膜置换技术在人们的观望和期待中逐渐得到了关注；尤其在2000年，Bonhoeffer等率先报道了带瓣膜支架成功进行肺动脉瓣膜置换术的临床应用；继后于2002年，Cribier等报道了首例人体经皮主动脉瓣膜置换术病例。经导管瓣膜病介入治疗方法的出现开创了经导管瓣膜置换的新时代，目前经导管肺动脉和主动脉置换术均已超过100例，并取得满意临床疗效，并在不断发展中。

瓣膜支架是用不锈钢、钛合金、钴基合金或镍钛记忆合金丝编织成双罗盘状网状支架，其中镍钛合金为自膨胀式，其它金属合金在置入时需球囊扩张。双罗盘中间有腰部连接，内置瓣膜环。所用瓣膜与生物瓣膜所用材料一样，为经戊二醛浸泡处理的动物心包组织，将瓣膜缝合在瓣膜环上，制成带瓣膜的支架。置入时，将瓣膜支架收缩放进导管中，一端由导丝固定，经导管由血管推送到合适位置后，稍微撤回导管露出支架，支架自膨胀或用球囊扩张法将支架撑开，撤回导管、球囊等辅助器械，瓣膜支架便可正常工作。

瓣膜支架的病例目前主要集中在欧洲，其它地区包括美国和中国还没有正式上市。其中美国已经进入临床，相信不久就可以正式上市；中国目前也有一些科研单位完成了动物试验，即将进入临床试验。

瓣膜支架技术现在面临的主要问题是安全问题，这也是瓣膜支架久久没有大规模使用的原因，目前也只是应用于70岁以上的病人或者健康状况不允许开刀的病人。但是瓣膜支架是瓣膜置换术上的一个革命