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•临床前研究
结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼 内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高
•[1] Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009
Q&A 3: 关于对全身的影响的探讨
• 药效学: 融合蛋白早期的临床实验显示 0.3mg/kg(21mg总量）经iv 给药,不足以充分截 获全身的VEGF。用于玻璃体内注射的最大剂量是 每月0.5mg,其具有留在眼内的延长的能力,阻断眼 内的VEGF。所以可以预测这个眼内剂量的全身活 性是可以忽略不计的,因为它迅速和VEGF结合而 失去活性。
•CATT year2 [1]研究头对头比较了雷珠单抗和贝伐单抗不良反应情况，结果显示 二者在全身严重不良反应不具有明显差异
•[1] Daniel F.Martin et al, Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration two year results, Ophthalmology 2012;119:1388–1398
Q&A 2 关于VEGF-B 及 解答
•参考文 献
VEGF-B 所扮演的多方面的角色
VEGF-B 并不能称之为生长因子, 因为在 VEGF-B缺乏的老鼠身上, 生长正常进行
VEGF-B 长期被认为是 新生血管因子, 但大 多数情况下, 处于静止状态
在一定病理情况下, 它和血管生长相关 在另外的病理情形下, 它能抑制肿瘤生长,
述不良事件。贝伐单抗在美国获得批准时，我在一
个患者群中尝试了贝伐单抗全身给药，并观察到抗 VEGF药物全身给药的第一个不良反应——血压升高 ，但没有发现其他反应，而那时全身给药剂量是现 在玻璃体腔内注射剂量的一千倍！ 千分之一低的药
物水平局部给药，还会导致全身性不良反应吗？我 的回答是：那是没有证据的！
康柏西普是什么药？治什么病？
• 康柏西普眼用注射液是抗VEGF的融合蛋白 ，治疗湿性年龄相关性黄斑变性。
康柏西普效果怎么样？
• 康柏西普的研究结果表明：在疗效方面， 初始3个月每个月给药治疗1次后，绝大部 分湿性AMD患者的视力得到明显提高，更 为重要的是，在后续治疗中无需每月给药 ，按需治疗或者每三个月注射一次也能维 持视力水平。
起到心脑保护性作用 这些矛盾的说法, 使得VEGF-B的机能高深
莫测 •Complicated life, complicated VEGF-B •Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA
康柏西普安全性怎么样,康柏西普是仿制药吗？
• 与其他同类型药物相似。未发现与药物直 接相关的不可逆转的不良事件。
• 不是。是原创的一类新药。
康柏西普与雷珠单抗相比有什么区别（特点）呢？
• 雷珠单抗是单抗类药物，该类药物通常每月给药 一次，才能维持视力水平不下降。康柏西普是治 疗年龄相关黄斑变性（AMD）的新一代产品，是 用生物工程技术生产的重组融合蛋白，与雷珠单 抗等单抗类产品相比，具有多靶点、亲和力强、 作用时间长等特点，能够明显提高视力，并能减 少给药频次。
•康柏西普多次给药不良反应总结
康柏西普静脉注射液（肿瘤）临床安全性
➢康柏西普静脉注射液在治疗癌症临床研究中，最大安全剂量 达到4mg/Kg（相当 于玻璃体注射剂量的1000倍）的全身性不良事件发生情况：
•结果表明：静脉注射康柏西普依然有良好的安全性
•专家观点
•我在世界各地演讲都强调，目前没有任何证据表明 雷珠单抗、贝伐单抗或阿柏西普可导致任何APTC（ 抗血小板试验联合报告）事件，包括心肌梗死、卒 中和血管性死亡。APTC事件与抗VEGF治疗无关。某 些人尝试去证明，贝伐单抗和阿柏西普与APTC事件 有关，但是任何试验中均无硬性证据证实其导致上
•无论何时，不良反应都是值得我们关注的。 但是事实是，这些都是发生率非常低的不良反 应。就我们对现有抗VEGF药物的研究来看，在 大样本量的临床试验中都已经很难检测出这些 微小的信息，并且，已经有很多对这些试验进 行的荟萃分析支持了这一论点。而且，我认为 ，这些在科学研究中都很微小的信息，在我们 日常的行医实践中，其实很难体现出什么区别 。
康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）
0.5mg玻璃体腔注射后：
康柏西普注射后大约4小时后能在血清 中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml ，这比玻璃体内浓度低1000倍；而 0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度 150ng/ml。
玻璃体注射后15天后很难在血清中测 到康柏西普，半衰期是4~5天，而雷珠 单抗为3.59天
Q&A 1解答
• 关于Fc片段是否预示着潜在的风险
以上PPT结果显示，在恒河猴试验中，康柏西普 眼内注射后全身血中的峰浓度远低于Lucentis的 浓度，且二者在眼内注射后监测血清中VEGF的动 力学情况，发现二者半衰期其实近似。所以他们 的理论不成立， 相反，Lucentis质量小与VEGF-A亲和力低，单 一靶点结合等特点，使它更容易不在眼内停留， 进入全身循环，再加上频繁的注射，从而增加全 身不良反应事件发生的机会。
治疗AMD的方法和现状是怎样的？抗VEGF 产品都 有哪些？
• 在抗VEGF产品开发和推广之前，过去治疗湿性AMD和其 他新生血管性眼科疾病的方法主要是对症治疗，最常用的 是手术，激光治疗等，以上这些方法都有很大的局限性， 不能提高患者视力。
• 2006年随着雷珠单抗的上市，抗VEGF产品逐渐成为治疗 新生血管性眼科疾病的一线方法，目前国际上常用的主要 抗VEGF产品，是雷珠单抗 ，阿柏西普，中国上市的只有 诺华公司的雷珠单抗，我们公司的康柏西普于2013年12 月获得国家食品药品监督管理总局批准上市。
degeneration Expert Opin. Investig.Drugs(2009) 18(10)
VIEW1&2不良反应分析(与Lucentis头对头比较）
•View1&2[1]研究头对头比较了雷珠单抗和阿柏西普不良反应情况，结果显示二 者不具有明显差异，甚至雷珠单抗的发生率在绝对值上大于阿柏西普
比较Lucentis主要临床实验血栓性副反应事件
•Systemic thromboembolic adverse events in patients treated with intravitreal anti-VEGF drugs for neovascular age-related macular degeneration •Ciro Costagliola, et al. Clinica Oculistica, Universita degli Studi di Brescia, Brescia, Italy
• 药代学及机理：通过两种途径从循环中消除: 一种 与VEGF结合成为无活性的复合物;另一种是由FC 受体或胞饮作用而蛋白水解（这个和抗体的分解 代谢相同)
• J.A Dixon, S.CN Oliver , J. L Olson & N. Mandava VEGF Trap-Eye for the treatment of neovascular age-related macular
•[1]Jeffrey S.Heier et al, Intravitreal Aflibercept(VEGFTrap-Eye) in Wet Age related Macular Degeneration, Ophthalmology2012;119:2537–2548
•CATT2年不良反应分析(Lucentis对贝伐单抗）
主要异议处理和相关问题解 答
Q&A 1
• 关于Fc片段是否预示着潜在的风险
Lucentis理论认为在视网膜血管内皮细胞上的 FcRn受体能和含Fc段的完整单抗（贝伐单抗),及 融合蛋白（康柏西普和阿柏西普）结合，可能使 后三种药更容易的被转移入全身血液循环中，造 成不良反应。
康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）
康柏西普质量标准要求高吗？能跟国外的雷珠单抗比吗
• 我们参照国内外药典中生物制品的相关标准，制 定了康柏西普的质量标准，同时根据我们产品的 特点，制定了比药典更高的质量要求。
什么是 VEGF？为什么要抗血管内皮生长因子？
• VEGF是血管内皮细胞生长因子的英文简称，是调 节血管新生作用最强的因子，VEGF家族蛋白成员 目前发现有七种，过去只知道VEGF-A，在血管 新生过程中起重要作用，但是越来越多的研究表 明，PlGF在病理性血管新生和炎症的发生中也起 到了重要的作用。
VEGF-B 功能是在病理性血管新生和生 理性血管存活保护中寻找平衡
VEGF-B 在初期有血 管生长保护避免凋亡的 微小作用
但是VEGF-B的这种血 管生长实际上起到的极 大的促进血管新生的作 用
所以抑制VEGF-B是治 疗眼部新生血管的有效 方法
•Complicated life, complicated VEGF-B •Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA
其他常见问题解答
康柏西普什么时候开始研发的？花了多少费用？
• 康柏西普是我公司历时近10年、耗资数亿 元自主研发的全球新一代用于治疗湿性年 龄相关性黄斑变性（AMD），并拥有自主 知识产权的国家一类生物新药
康柏西普获得了什么国家专项支持？
• 康柏西普眼用注射液是国家973计划项目、 “十一五”重大新药创制科技重大专项， 以及四川省、成都市战略性新兴产业发展 专项等，是国家实施“创新驱动发展”重 大战略决策的代表性成果之一。
抗VEGF-B 可以抑制CNV和视网膜的新生血管
用去除基因和中和抗体或shRNA的方法拮抗VEGFB , 实验结果如下图
•VEGF-B is dispensable for blood vessel growth but criticl for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological angiogenesis Fan Zhang et al. And Xuri Li
•雷珠单抗的药代动力学指数[1] •康柏西普的药代动力学指数[2]
•结果表明：与雷珠单抗相比，玻璃体 腔注射后，康柏西普具有延长来自百度文库眼内 停留时间，进入血液循环浓度低；且 经玻璃体腔注射后血清半衰期二者相 似
•[1]Jacques Gaudreault et al, Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthalmology & Visual Science,February2005,Vol.46,No.2 •[1] Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009
结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼 内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高
•[1] Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009
Q&A 3: 关于对全身的影响的探讨
• 药效学: 融合蛋白早期的临床实验显示 0.3mg/kg(21mg总量）经iv 给药,不足以充分截 获全身的VEGF。用于玻璃体内注射的最大剂量是 每月0.5mg,其具有留在眼内的延长的能力,阻断眼 内的VEGF。所以可以预测这个眼内剂量的全身活 性是可以忽略不计的,因为它迅速和VEGF结合而 失去活性。
•CATT year2 [1]研究头对头比较了雷珠单抗和贝伐单抗不良反应情况，结果显示 二者在全身严重不良反应不具有明显差异
•[1] Daniel F.Martin et al, Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration two year results, Ophthalmology 2012;119:1388–1398
Q&A 2 关于VEGF-B 及 解答
•参考文 献
VEGF-B 所扮演的多方面的角色
VEGF-B 并不能称之为生长因子, 因为在 VEGF-B缺乏的老鼠身上, 生长正常进行
VEGF-B 长期被认为是 新生血管因子, 但大 多数情况下, 处于静止状态
在一定病理情况下, 它和血管生长相关 在另外的病理情形下, 它能抑制肿瘤生长,
述不良事件。贝伐单抗在美国获得批准时，我在一
个患者群中尝试了贝伐单抗全身给药，并观察到抗 VEGF药物全身给药的第一个不良反应——血压升高 ，但没有发现其他反应，而那时全身给药剂量是现 在玻璃体腔内注射剂量的一千倍！ 千分之一低的药
物水平局部给药，还会导致全身性不良反应吗？我 的回答是：那是没有证据的！
康柏西普是什么药？治什么病？
• 康柏西普眼用注射液是抗VEGF的融合蛋白 ，治疗湿性年龄相关性黄斑变性。
康柏西普效果怎么样？
• 康柏西普的研究结果表明：在疗效方面， 初始3个月每个月给药治疗1次后，绝大部 分湿性AMD患者的视力得到明显提高，更 为重要的是，在后续治疗中无需每月给药 ，按需治疗或者每三个月注射一次也能维 持视力水平。
起到心脑保护性作用 这些矛盾的说法, 使得VEGF-B的机能高深
莫测 •Complicated life, complicated VEGF-B •Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA
康柏西普安全性怎么样,康柏西普是仿制药吗？
• 与其他同类型药物相似。未发现与药物直 接相关的不可逆转的不良事件。
• 不是。是原创的一类新药。
康柏西普与雷珠单抗相比有什么区别（特点）呢？
• 雷珠单抗是单抗类药物，该类药物通常每月给药 一次，才能维持视力水平不下降。康柏西普是治 疗年龄相关黄斑变性（AMD）的新一代产品，是 用生物工程技术生产的重组融合蛋白，与雷珠单 抗等单抗类产品相比，具有多靶点、亲和力强、 作用时间长等特点，能够明显提高视力，并能减 少给药频次。
•康柏西普多次给药不良反应总结
康柏西普静脉注射液（肿瘤）临床安全性
➢康柏西普静脉注射液在治疗癌症临床研究中，最大安全剂量 达到4mg/Kg（相当 于玻璃体注射剂量的1000倍）的全身性不良事件发生情况：
•结果表明：静脉注射康柏西普依然有良好的安全性
•专家观点
•我在世界各地演讲都强调，目前没有任何证据表明 雷珠单抗、贝伐单抗或阿柏西普可导致任何APTC（ 抗血小板试验联合报告）事件，包括心肌梗死、卒 中和血管性死亡。APTC事件与抗VEGF治疗无关。某 些人尝试去证明，贝伐单抗和阿柏西普与APTC事件 有关，但是任何试验中均无硬性证据证实其导致上
•无论何时，不良反应都是值得我们关注的。 但是事实是，这些都是发生率非常低的不良反 应。就我们对现有抗VEGF药物的研究来看，在 大样本量的临床试验中都已经很难检测出这些 微小的信息，并且，已经有很多对这些试验进 行的荟萃分析支持了这一论点。而且，我认为 ，这些在科学研究中都很微小的信息，在我们 日常的行医实践中，其实很难体现出什么区别 。
康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）
0.5mg玻璃体腔注射后：
康柏西普注射后大约4小时后能在血清 中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml ，这比玻璃体内浓度低1000倍；而 0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度 150ng/ml。
玻璃体注射后15天后很难在血清中测 到康柏西普，半衰期是4~5天，而雷珠 单抗为3.59天
Q&A 1解答
• 关于Fc片段是否预示着潜在的风险
以上PPT结果显示，在恒河猴试验中，康柏西普 眼内注射后全身血中的峰浓度远低于Lucentis的 浓度，且二者在眼内注射后监测血清中VEGF的动 力学情况，发现二者半衰期其实近似。所以他们 的理论不成立， 相反，Lucentis质量小与VEGF-A亲和力低，单 一靶点结合等特点，使它更容易不在眼内停留， 进入全身循环，再加上频繁的注射，从而增加全 身不良反应事件发生的机会。
治疗AMD的方法和现状是怎样的？抗VEGF 产品都 有哪些？
• 在抗VEGF产品开发和推广之前，过去治疗湿性AMD和其 他新生血管性眼科疾病的方法主要是对症治疗，最常用的 是手术，激光治疗等，以上这些方法都有很大的局限性， 不能提高患者视力。
• 2006年随着雷珠单抗的上市，抗VEGF产品逐渐成为治疗 新生血管性眼科疾病的一线方法，目前国际上常用的主要 抗VEGF产品，是雷珠单抗 ，阿柏西普，中国上市的只有 诺华公司的雷珠单抗，我们公司的康柏西普于2013年12 月获得国家食品药品监督管理总局批准上市。
degeneration Expert Opin. Investig.Drugs(2009) 18(10)
VIEW1&2不良反应分析(与Lucentis头对头比较）
•View1&2[1]研究头对头比较了雷珠单抗和阿柏西普不良反应情况，结果显示二 者不具有明显差异，甚至雷珠单抗的发生率在绝对值上大于阿柏西普
比较Lucentis主要临床实验血栓性副反应事件
•Systemic thromboembolic adverse events in patients treated with intravitreal anti-VEGF drugs for neovascular age-related macular degeneration •Ciro Costagliola, et al. Clinica Oculistica, Universita degli Studi di Brescia, Brescia, Italy
• 药代学及机理：通过两种途径从循环中消除: 一种 与VEGF结合成为无活性的复合物;另一种是由FC 受体或胞饮作用而蛋白水解（这个和抗体的分解 代谢相同)
• J.A Dixon, S.CN Oliver , J. L Olson & N. Mandava VEGF Trap-Eye for the treatment of neovascular age-related macular
•[1]Jeffrey S.Heier et al, Intravitreal Aflibercept(VEGFTrap-Eye) in Wet Age related Macular Degeneration, Ophthalmology2012;119:2537–2548
•CATT2年不良反应分析(Lucentis对贝伐单抗）
主要异议处理和相关问题解 答
Q&A 1
• 关于Fc片段是否预示着潜在的风险
Lucentis理论认为在视网膜血管内皮细胞上的 FcRn受体能和含Fc段的完整单抗（贝伐单抗),及 融合蛋白（康柏西普和阿柏西普）结合，可能使 后三种药更容易的被转移入全身血液循环中，造 成不良反应。
康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）
康柏西普质量标准要求高吗？能跟国外的雷珠单抗比吗
• 我们参照国内外药典中生物制品的相关标准，制 定了康柏西普的质量标准，同时根据我们产品的 特点，制定了比药典更高的质量要求。
什么是 VEGF？为什么要抗血管内皮生长因子？
• VEGF是血管内皮细胞生长因子的英文简称，是调 节血管新生作用最强的因子，VEGF家族蛋白成员 目前发现有七种，过去只知道VEGF-A，在血管 新生过程中起重要作用，但是越来越多的研究表 明，PlGF在病理性血管新生和炎症的发生中也起 到了重要的作用。
VEGF-B 功能是在病理性血管新生和生 理性血管存活保护中寻找平衡
VEGF-B 在初期有血 管生长保护避免凋亡的 微小作用
但是VEGF-B的这种血 管生长实际上起到的极 大的促进血管新生的作 用
所以抑制VEGF-B是治 疗眼部新生血管的有效 方法
•Complicated life, complicated VEGF-B •Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA
其他常见问题解答
康柏西普什么时候开始研发的？花了多少费用？
• 康柏西普是我公司历时近10年、耗资数亿 元自主研发的全球新一代用于治疗湿性年 龄相关性黄斑变性（AMD），并拥有自主 知识产权的国家一类生物新药
康柏西普获得了什么国家专项支持？
• 康柏西普眼用注射液是国家973计划项目、 “十一五”重大新药创制科技重大专项， 以及四川省、成都市战略性新兴产业发展 专项等，是国家实施“创新驱动发展”重 大战略决策的代表性成果之一。
抗VEGF-B 可以抑制CNV和视网膜的新生血管
用去除基因和中和抗体或shRNA的方法拮抗VEGFB , 实验结果如下图
•VEGF-B is dispensable for blood vessel growth but criticl for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological angiogenesis Fan Zhang et al. And Xuri Li
•雷珠单抗的药代动力学指数[1] •康柏西普的药代动力学指数[2]
•结果表明：与雷珠单抗相比，玻璃体 腔注射后，康柏西普具有延长来自百度文库眼内 停留时间，进入血液循环浓度低；且 经玻璃体腔注射后血清半衰期二者相 似
•[1]Jacques Gaudreault et al, Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthalmology & Visual Science,February2005,Vol.46,No.2 •[1] Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009