抗独特型调节作用

抗独特型抗体的调节及其应用

摘要：抗独特型抗体是针对抗体可变区的抗原决定簇(独特型)产生的特异性抗体，其中Ab2是初始抗原在体内的“内影像”由于可模拟初始抗原并竞争性抑制Ab1与抗原的结合而广泛应用于疫苗研究、肿瘤免疫、移植耐受、自身免疫病、食品安全等方面，因此对近年采抗独特型抗体的应用进行综述。

关键词：抗体，抗独特型

前言：Jerne，N．K于1974年提出的免疫调节网络学说认为：外来抗原在机体内应答产生的抗体Ab1，同时可刺激产生抗Ab1的第二抗体(Ab2)，并称之为抗独特型抗体。机体免疫系统内的各个细胞克隆，通过自我识别，相互刺激，或相互制约，构成一个动态的网络结构，来调节体内的正常免疫反应。如果该网络结构发生紊乱，则因侵害机体自身而将导致自身免疫性疾病如风湿性关节炎，系统性红斑狼疮和重症肌无力以及免疫抑制等疾病。机体内存在许多不同基因型并能产生抗体的B淋巴细胞克隆，由于遗传性的差异导致产生的抗体的多样性与不均一性，这种多样性固然与不同的外来抗原本身结构有关，但根据免疫网络学说，机体免疫系统是一个建立在识别自身抗原的基础上来识别外来的抗原的系统。如果外来抗原进入体内，首先能被具有细胞表面受体的免疫细胞克隆所识别，结合抗原后，被活化，分化和增殖，产生抗体以及产生效应细胞和记忆细胞，与此同时，机体内同时存在具有识别这种抗体的免疫细胞克隆，通过免疫细胞之间相互识别V区上的独特型决定簇引发调节机体的免疫反应。

“免疫网络学说”在承认细胞系选择学说的基础上，认为免疫应答并非仅由某个单一克隆细胞的激活而实现。独特型决定簇具有自身免疫原性，体内存在能识别自身独特型决定簇的淋巴细胞。机体接受外来抗原刺激时，能识别外来抗原的淋巴细胞克隆首先被激活，产生针对外来抗原的抗体Ab1，随后能识别某一个克隆独特型决定簇的第2个克隆被激活，产生抗独特型抗体Ab2，依次类推还可以有第3个Ab3，第4个Ab4……。这些克隆相互制约，相互连锁，形成一个闭合型、多层次级联网络。网络的主要作用是抑制抗体的产生，因为只有抑制才能保持机体的免疫自稳状态，使抗体维持在一定水平上。否则，抗体无休止地产生，反而会使机体患免疫病。免疫系统网络学说已经被实验所证明，有力地促进和指导了基础免疫学的研究和发展。独特型(Id)即位于抗体分子可变区的抗原决定簇，是位于抗体可变区内高变区的遗传标志。本质上，Id的差异是由抗体轻链可变区（V l）和抗体重链可变区(V b)内高变区氨基酸序列不同所致。这种氨基酸序列的差异也是抗体特异性的分子基础，不同特异性的抗体分子其独特型也不同。独特型由若干表位组成，称为独特位，它可刺激机体产生相应的抗体，即抗独特型抗体AId。许多实验表明，用抗Id抗体代替抗原免疫动物所产生的免疫应答，能够增强动物对原虫、病毒和细菌感染的抵抗力，作为免疫制剂或免疫调节剂来弥补现有疫苗的不足，或者作为免疫治疗剂治疗肿瘤、自身免疫性疾病，有的用于免疫诊断试剂来建立新的血清学方法。

在疫苗研究中的应用抗独特型抗体Ab2作为抗原的模拟物，可代替病原体，刺激机体产生与抗原特异性抗体具有同等免疫效应的抗体，诱导抗病原体的特异性免疫应答，由此制成的疫苗称为抗独特型疫苗，又称内影像疫苗。迄今为止，抗独特型疫苗主要应用于肿瘤免疫方面。如应用于结肠癌病人,可减缓病情发展、肿瘤的转移并延长病人存活。但与传统疫苗相比，Ab2的免疫原性较弱,因此抗独特型疫苗可与佐剂联用以提高免疫原性，根据不同肿瘤的特性可选择恰当的佐剂。在对结肠癌的研究中发现，抗独特型抗体疫苗与聚核苷酸CPG联用比与完全福氏佐剂CFA联用更能提高抗肿瘤的免疫应答；白细胞介素_6(IL_6)与抗独特型抗体的融合蛋白质可有效地提高体内抗恶性卵巢癌的体液免疫应答，因为IL_6是促进B细胞成熟，增强B细胞功能的细胞因子，也是浆细胞的必需生长因子。近年来，随着对单链可变

区抗体研究的不断深入，以单链可变区抗体形式的抗独特型疫苗的研究成果已应用于预防和治疗多种疾病。

在器官移植中，为了减少移植受体对移植物的免疫排斥作用．常常要使用大量的免疫抑制剂，但是使用免疫抑制刻会产生一些毒副反应（如升高血压，肝肾毒性，严重感染，恶性肿瘤等）。若能造成移植宿主对移植抗原的特异性免疫耐受或低反应状态，是目前解决排斥反应的根本途径。在移植术后移植物主要组织相容性复合物所诱生的Ab2，可以对排斥反应起明显的抑制作用。如果能够在移植前在移植受体体内诱导产生与移植物MHC具有相同抗原性的Ab2，则可变“被动”为“主动”，使受体在移植前建立一种免疫耐受状态或降低移植后受体体内免疫系统对移植物抗原的反应性可以明显延长移植物的存活时间。

抗独特型抗体Ab2能够在结构或功能上模拟肿瘤抗原，调节机体的免疫应答反应，打破机体的免疫耐受，生产的抗独特型抗体疫苗对恶性黑色素瘤、结肠癌、卵巢癌等具有一定疗效，特别是在治疗复发性、难治性卵巢癌方面显示出了一定优势。由于Ab2主要来自鼠杂交瘤细胞，为异种蛋白质，能激发人免疫系统产生人抗鼠抗体，中和并产生毒性免疫复合物，降低疗效，严重时引起类似血清病的反应，因此无法反复使用。目前抗独特型抗体的研究，已从最初的鼠源性Ab2，经过基因工程改造的短肽疫苗，发展到现在的人源化Ab2，、ScFv、DNA疫苗，进展很快。如在对多发性骨髓瘤的研究中，人们也发现抗独特型抗体ScFv的基因疫苗能够打破免疫耐受，同时能模拟初始抗原的生物活性，诱导很强的体液免疫和细胞免疫应答，诱导肿瘤细胞的凋亡和防止肿瘤的转移。

在食品安全领域中常常要检测各种食品中含有的有害物质，对于一些有害物质如花生中污染的黄曲霉毒素，河奎屯鱼中带有的河豚毒素的检测，需要毒素标准品，但目前检测所需的毒素标准品主要来源于国外，不仅价格昂贵而且受到国外生产商的限制，一些毒素还属于生物战剂，遭到国际禁运。此外检测时使用毒素标准品对实验操作人员存在安全隐患，而制备出各种毒素的抗独特型抗体则可以替代毒素标准品，既能检测食品中有害物质保障实验操作人员安全，又能解决毒素标准品来源困难的问题。同时由于抗独特型抗体可以诱导机体产生特异性免疫应答，因此可用于预防一些食物中毒，尤其是一些无特效解毒药的食物中毒。例如河鲍鱼中毒，6～8h就可死亡，而且到目前为止并无任何特效解毒药，运用抗独特型抗体作为一种主动免疫的方案可尝试用于预防这类食物中毒。因此要加快对抗独特型抗体的研究，使之更多的运用于生活中。

虽然AId具有抗原内影像的特点并能调节免疫应答，且其在寄生虫病免疫诊断、疫苗以及免疫治疗等方面具有广泛的应用前景。对抗独特型抗体的研究与使用要慎重，实验表明AId 具有对机体免疫系统进行调节的作用，这是独特型网络维护机体免疫系统自身稳定的一个重要功能，但如果调节失常，就可能导致自身免疫病的发生，AId产生量过多或过少都有可能导致自身免疫病。

总之，抗独特型抗体的提出，给一些疾病的预防和治疗提供了新的思路，并取得了一定的进展，相信随着研究的深入，抗独特型抗体将在更多疾病的预防和治疗上得到广泛应用。参考文献：

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