坎贝尔-前列腺癌的内分泌治疗
前列腺癌药物去势治疗随访管理专家共识2024(完整版)
前列腺癌药物去势治疗随访管理专家共识2024（完整版）摘要随着诊疗技术的进步，前列腺癌患者的5年生存率显著提升，前列腺癌进入慢性疾病管理时代。
雄激素剥夺治疗是晚期前列腺癌患者的基石治疗方案，并贯穿患者治疗的各阶段。
前列腺癌药物去势治疗后的疾病进展、治疗相关不良反应以及相关并发症已成为前列腺癌长期管理的一大难题，影响患者的生存及生活质量。
除了在诊断和治疗过程中需要注重前列腺癌的疾病管理，更应该密切随访药物去势治疗后患者的整体情况，尤其对于处于疾病治疗关键阶段的患者，应在疾病重要节点（疾病阶段起始点和治疗切换点）监测睾酮或其他指标，避免错过最佳治疗窗口期。
前列腺癌随访管理应该兼顾疾病本身治疗阶段特点（疾病分期、既往症状、预后因素及治疗方案）和患者自身诉求，定制个性化的随访策略，更好地提高患者治疗依从性，改善预后。
目前中国尚缺乏前列腺癌患者药物去势治疗后随访及生活质量管理的指南或共识，为此，中国前列腺癌研究协作组组织国内相关专家制定了前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识（2024版），以期为接受药物去势治疗前列腺癌患者的随访及生活管理提供参考，进一步改善中国前列腺癌患者的预后及生活质量。
【关键词】前列腺肿瘤；药物去势；随访；生活质量；共识在全球范围内，前列腺癌作为男性的第2大常见肿瘤，已成为一项重大的公共健康问题。
随着医学诊疗技术的进步以及前列腺癌早筛意识的不断普及，前列腺癌患者的5年生存率显著改善。
美国癌症协会发布的2023年恶性肿瘤统计数据显示，美国前列腺癌患者的5年相对生存率已达97.0%，仅次于甲状腺癌。
中国前列腺癌患者的5年生存率虽然与美国存在差距，但2012—2015年中国前列腺癌患者的年龄标化5年相对生存率也已从2003—2005年的53.8%提高至66.4%。
生存时间的延长预示前列腺癌进入慢性疾病管理阶段。
在长期的治疗和康复过程中，患者的生活质量、疾病认知、心理状态等问题应在随访期间给予相应的支持和指导。
cleason评级4十4二8
cleason评级4十4二8前列腺癌GLEASON评分4+4=8分，是高危前列腺癌。
这种情况可以考虑内分泌治疗、手术治疗、放疗。
最常见的治疗方案可能就是内分泌治疗。
如果患者年龄比较轻，可以考虑手术治疗。
手术治疗后，可以增加去势治疗。
通过内分泌治疗、手术治疗、放疗，都可以有效的延长患者生存时间。
前列腺癌是种惰性肿瘤，建议发现后，应该积极进行治疗。
Gleason分级是目前世界范围内应用最广泛的组织病理学评价前列腺腺癌的分级系统，该评分系统把前列腺癌组织分为，主要分级区和次要分级区，每区按5级评分，主要分级区和次要分级区的Gleason 分级值相加得到总评分即为其分化程度。
新版WHO提出前列腺癌新的分级分组是基于2014年国际泌尿病理协会共识会议上提出的一种新的分级系统，并称为前列腺癌分级分组系统，该系统根据Gleason总评分和前列腺癌危险度的不同将前列腺癌分为5个不同的组别。
1.分级分组1级：Gleason评分≤6，仅由单个分离的、形态完好的腺体组成。
2.分级分组2级：Gleason评分3+4=7，主要由形态完好的腺体组成，伴有较少的形态发育不良腺体/融合腺体/筛状腺体组成。
3.分级分组3级：Gleason评分4+3=7，主要由发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成，伴少量形态完好的腺体。
4.分级分组4级：Gleason评分4+4=8；3+5=8；5+3=8，仅由发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成；或者以形态完好的腺体为主伴少量缺乏腺体分化的成分组成；或者以缺少腺体分化的成分为主伴少量形态完好的腺体组成。
5.分级分组5级：Gleason评分9-10，缺乏腺体形成结构（或伴坏死），伴或不伴腺体形态发育不良或融合腺体或筛状腺体。
Gleason分级越高,前列腺癌分化越低,前列腺癌的预后也就越差。
《前列腺癌的内分泌》课件
REPORT
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
05
内分泌治疗的疗效和副 作用
内分泌治疗的疗效
抑制肿瘤生长
通过抑制雄激素分泌，内分泌治 疗可有效抑制前列腺癌细胞的生 长和扩散，从而控制病情。
延长生存期
对于早期前列腺癌，内分泌治疗 可显著延长患者的无病生存期和 总生存期。
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
02
内分泌治疗原理
内分泌治疗的定义
内分泌治疗是一种通过调节内分泌系统来治疗某些疾病的方法，特别是与激素水平异常有关的疾病， 如前列腺癌。
内分泌治疗主要通过降低或消除相关激素对肿瘤的影响，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
内分泌治疗的作用机制
抑制雄激素
ANALYSIS
SUMMAR Y
01
前列腺癌概述
前列腺癌的定义
前列腺癌是一种发生在前列腺组织的 恶性肿瘤，是男性最常见的癌症之一 。
前列腺癌通常起源于前列腺的腺泡细 胞，可以扩散到前列腺以外的其他部 位。
前列腺癌的流行病学
前列腺癌在西方国家较为常见，但在 亚洲和非洲等地的发病率较低。
前列腺癌的发病率随着年龄的增长而 增加，大多数患者在60岁以后被诊断 出来。
性功能障碍
内分泌治疗可能导致性欲减退、勃起困难等性功能障碍。处理方法包括心理治疗、药物 治疗以及性健康管理。
REPORT
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SUMMAR Y
06
内分泌治疗的前景和展 望
新型内分泌治疗药物的研发
针对AR信号通路的靶向药物
泌尿外科科普文章
泌尿外科科普文章泌尿外科疾病的诊治 (2)泌尿男生殖系统先天性疾病的诊治 (2)肾上腺肿瘤的诊治 (4)泌尿生殖系结核 (6)泌尿系结石的诊治 (7)膀胱肿瘤的诊治 (8)肾脏肿瘤的诊治 (14)前列腺癌的诊治 (16)尿道狭窄 (17)前列腺增生症的诊治 (19)男科疾病 (20)泌尿外科优势技术简介 (24)经尿道前列腺切除术 (24)经尿道膀胱肿瘤切除技术 (25)泌尿外科腹腔镜技术 (27)经皮肾镜技术(PCNL)和输尿管镜技术(URL) (28)体外冲击波碎石 (30)尿流动力学检查技术 (31)护理工作简介 (34)科研工作简介 (35)泌尿外科疾病的诊治泌尿男生殖系统先天性疾病的诊治泌尿生殖系统先天性畸形是泌尿外科常见疾病，一部分疾病出生后即可发现，如尿道下裂、隐睾，另外一些疾病随着年龄的增长才逐渐出现症状或是查体时偶然发现，如肾盂输尿管连结部狭窄、重复肾等。
我科在泌尿生殖系统先天性畸形多年的诊疗实践中积累了丰富的经验，均取得较好的治疗效果，尤其在治疗复杂的尿道下裂及肾积水方面，达到国内先进水平。
尿道下裂是男性泌尿生殖系最常见的先天畸形之一，发病率为1/300，手术是唯一的矫正手段，我科针对患者不同的尿道下裂类型，采用科学合理的治疗方法，使尿道下裂的治疗治疗成功率达到国内领先平，一期尿道下曲矫正、尿道成型治疗成功率达90%以上。
先天性肾盂输尿管连接处梗阻是小儿肾积水最常见病因。
每年我们进行相关手术达100余例，近年广泛开展的腹腔镜肾盂成形术，进一步减小了手术的创伤，明显减轻术后疼痛，并且缩短了住院时间。
肾、输尿管重复畸形可以单侧性，亦可以是双侧。
我科针对不同情况制定了不同的治疗手段，对于无并发症或无症状采取严密观察；输尿管开口异位、有尿失禁、如果肾功能尚好则做输尿管膀胱再植术；如重复肾并发结石、结核或肾积水感染、肾功能损害时，则针对病因及重复肾的功能、病变情况而采取不同方式的手术治疗。
前列腺癌化疗方案
前列腺癌化疗方案前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，对于患者来说，选择合适的治疗方案至关重要。
本文将介绍前列腺癌化疗方案的相关内容，从而帮助患者和医生做出明智的治疗决策。
一、前列腺癌化疗的基本原理化疗是利用药物杀死或抑制肿瘤细胞的治疗方法。
对于前列腺癌，化疗主要是针对已经出现远处转移或接受手术后复发的患者。
化疗可以通过静脉输注或口服方式给药，通常需要连续几个周期来进行治疗。
二、常用的前列腺癌化疗药物1. 多柔比星（Docetaxel）：多柔比星是一种广泛应用于前列腺癌化疗的药物，可通过阻断微管动态稳定而抑制肿瘤细胞的增殖。
该药物通常与顺铂（Cisplatin）或其他抗癌药物联合使用，以增强疗效。
2. 索拉非尼（Sorafenib）：索拉非尼是一种靶向药物，可以抑制前列腺癌细胞的生长和血管生成。
它常与多柔比星和顺铂等药物联合使用，用于晚期前列腺癌的治疗。
三、前列腺癌化疗的适应症和禁忌症1. 适应症：前列腺癌患者出现远处转移或手术后复发，且不能进行手术、放疗或激素治疗的情况下，可以考虑化疗。
2. 禁忌症：化疗对某些患者可能不适用，比如身体虚弱、免疫功能低下或有严重的心脏、肝脏、肾脏等器官功能损害的患者。
对于存在严重骨髓抑制的患者，也应慎重考虑化疗。
四、前列腺癌化疗的不良反应化疗虽然可以抑制肿瘤的生长，但也伴随着一些不良反应。
常见的化疗不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振、脱发和疲劳等。
此外，还可能出现血细胞减少、免疫功能下降、口腔黏膜炎症等不良反应。
患者在化疗期间需要密切监测身体状况，并及时与医生沟通。
五、前列腺癌化疗的护理措施化疗对于患者来说是一次身体的挑战，因此护理工作至关重要。
护理措施包括密切观察患者的不良反应，如恶心、呕吐等，并给予相应的药物支持治疗；协助患者调整饮食，增加营养摄入；保持适当的休息和睡眠；提供心理支持和指导，帮助患者积极应对治疗带来的身体和心理上的变化。
六、前列腺癌化疗的预后前列腺癌患者化疗的预后与多种因素相关，包括年龄、肿瘤分期和患者身体状况等。
前列腺癌2014年gleason分级及评分标准
前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，而Gleason分级系统是评估前列腺癌病理的一种重要方法。
2014年，国际前列腺癌研究会（ISUP）推出了更新的Gleason分级及评分标准，对前列腺癌的诊断和治疗产生了深远的影响。
一、Gleason分级的历史1. Gleason分级系统是由美国病理学家唐纳德·格里森（Donald F. Gleason）于1966年提出的。
他将前列腺癌的病理切片分为5个等级，从1到5，根据细胞形态的不同来评分。
2. 随着病理学和临床医学的发展，Gleason分级系统也进行了多次修订和完善，以更好地指导前列腺癌的诊断和治疗。
二、2014年Gleason分级标准的更新1. 2014年，ISUP重新调整了Gleason分级系统，重点是对Gleason 评分中一些不合理分级的问题进行修订。
2. 根据新标准，将原来的3+3=6的低级别前列腺癌分成了两部分，分别是3+3=6和3+4=7，这对于临床医生来说更加明确地指导治疗方案。
3. 新标准还调整了前列腺癌病理分级的阈值和划分标准，使得诊断更加准确、规范。
三、Gleason分级的影响1. 新的Gleason分级标准使得前列腺癌的临床诊断更加准确和个性化，可以更好地指导治疗方案的选择。
2. 对于患者来说，新的分级系统可以更好地预测病情的发展和预后，更好地进行个体化治疗。
3. 对于临床医生和病理医生来说，新标准的推出也为他们的工作提供了更加清晰的指导方针，使得医疗服务更加规范和专业。
四、总结2014年Gleason分级及评分标准的更新，为前列腺癌的诊断和治疗带来了深远的影响。
新的标准下，前列腺癌的病理分级更加准确，可以更好地指导临床治疗。
然而，我们也需要意识到，在医学领域，知识和技术都在不断发展变化，我们需要持续关注和学习最新的进展，为患者提供更好的医疗服务。
五、Gleason分级的进一步研究和应用1. 随着对前列腺癌病理学的深入研究，人们对Gleason分级系统的应用也在不断扩展。
前列腺癌健康教育
前列腺癌健康教育一、概述前列腺癌是泌尿外科常见的男性恶性肿瘤之一，好发于65岁以上的男性，前列腺位于膀胱下方的一个栗子状的腺体，有尿道从中间通过，它分泌的液体是精子的营养液，也是精液的一个组成部分。
二、治疗原则1、药物治疗：诺雷德一支，每月脐下注射，康士得一片每日一次。
2、手术治疗：双侧睾丸切除术、前列腺癌根治、经尿道前列腺切除术。
3、其他治疗：放射治疗、内分泌治疗、化学治疗。
三、术前指导1、有排尿困难或残余尿量多患者应留置导尿管。
不能插入导尿管患者，行耻骨上膀胱造瘘术，注意保持造瘘管引流通畅，让膀胱充分休息，有利术后恢复。
2、协助完善各项辅助检查。
保持大便通畅，避免便秘，忌饮酒，以免诱发急性尿潴留，禁烟、酒。
3、告知患者及家属与疾病、手术、麻醉相关的知识，消除恐惧、焦虑情绪。
4、做好与手术、麻醉及患者配合所需的准备。
如皮肤准备（手术区皮肤的清洁与准备）、呼吸道准备（有效咳嗽及深呼吸）、消化道准备（术前禁食禁饮等）、术前适应性训练（床上排尿、排便训练）、心血管准备（控制血压）等。
5、保证患者充足的休息和睡眠，更换宽松衣裤，取下活动性义齿、首饰等个人物品，交家属保管。
四、术后护理1、术后去枕平卧6小时，6小时后血压平稳可睡枕头，定时翻身每2小时一次。
预防压疮发生。
2、注意保持切口外敷料清洁干燥，如有血液、尿液渗湿敷料应及时告知医生更换。
3、肛门未排气前应禁食，排气后宜多饮水，每日饮水量2000至3000ml，进食营养丰富易消化食物。
4、保持大便通畅，术后三天未解大便者及时告知医生给予缓泻药物。
5、术后保持口腔清洁，早晚洗漱一次。
6、行前列腺癌根治者拔除尿管后应注意观察排尿情况，有无排尿困难或尿失禁现象，同时进行提肛训练。
五、出院指导1、加强营养，进食高热量、高蛋白、丰富维生素食物。
2、切除睾丸者应保持切口处皮肤清洁、干燥。
3、平日多饮水，多食水果、蔬菜、保持大便通畅，行前列腺癌根治者如出现尿失禁应进行提肛训练。
前列腺癌晚期化疗方案
前列腺癌晚期化疗方案前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其晚期患者的治疗方案一直是一个备受争议的话题。
本文将介绍前列腺癌晚期化疗的方案和相关的重要信息，以帮助患者和医生做出更明智的治疗决策。
一、前列腺癌晚期化疗的背景晚期前列腺癌指已经转移至其他组织或器官的癌症。
由于晚期前列腺癌的转移性特点，手术治疗已经无法完全清除肿瘤，因此放疗和化疗成为治疗方案的重要组成部分。
化疗通过药物干扰肿瘤生长和扩散，以延缓疾病的进展和提高患者的生存率。
二、前列腺癌晚期化疗方案的选择针对前列腺癌晚期患者，化疗方案的选择应综合考虑患者的整体健康状况、肿瘤的分级和分期等多个因素。
常用的化疗方案有以下几种：1. 多西他赛和顺铂联合化疗方案多西他赛和顺铂是目前常用的化疗药物。
这一联合方案已被广泛用于前列腺癌晚期患者的治疗。
多西他赛能够干扰肿瘤细胞的微管聚合过程，阻止其分裂和扩散；而顺铂通过干扰肿瘤细胞的DNA修复过程，导致肿瘤细胞死亡。
2. 植松定联合化疗方案植松定是一种新型的化疗药物，具有高度的选择性杀伤前列腺癌细胞的特点。
植松定可靶向前列腺特异性抗原（PSMA），将药物直接输送到前列腺癌细胞内，从而提高治疗效果并降低毒副作用。
3. 珠单抗和他莫昔芬联合化疗方案珠单抗是一种靶向治疗药物，可识别并抑制肿瘤细胞上的HER2受体。
他莫昔芬则是一种抗雌激素药物，可阻断肿瘤生长所需的雌激素供应。
这一方案常用于前列腺癌晚期患者中，尤其适用于HER2阳性的患者。
三、前列腺癌晚期化疗方案的效果与风险尽管化疗方案在治疗前列腺癌晚期患者中已经取得了一定的成功，但其效果与风险仍需仔细评估。
化疗的主要目标是缓解病情、控制疾病的进展和提高患者的生存率。
然而，化疗也可能伴随一系列的毒副作用，如恶心、呕吐、脱发、免疫抑制等。
针对不同的患者，化疗可能带来不同的风险和不良反应。
因此，医生在选择化疗方案时，需仔细评估每个患者的具体情况，并平衡治疗效果和不良反应之间的关系。
前列腺癌内分泌治疗患者药物素养的研究进展
前列腺癌内分泌治疗患者药物素养的研究进展
肖英超;陈惠超;陈娟;古炽明;陈志强
【期刊名称】《中国中西医结合外科杂志》
【年(卷),期】2024(30)2
【摘要】准确、规范的内分泌药物治疗是控制前列腺癌疾病进展的有效手段。
前列腺癌患者具有良好的药物素养,是延缓疾病进展的一个重要环节。
本文综述了药物素养的概念、评价工具、影响因素和干预对策,旨在提高前列腺癌内分泌治疗患者的药物素养与认知水平,为前列腺癌患者规范、安全有效地进行药物治疗提供参考依据。
【总页数】5页(P285-289)
【作者】肖英超;陈惠超;陈娟;古炽明;陈志强
【作者单位】广东省中医院大学城医院泌尿外科器官移植科;广东省中医院护理部;广东省中医院二沙岛医院外科;广东省中医院泌尿外科
【正文语种】中文
【中图分类】R737.25
【相关文献】
1.去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗药物研究进展
2.C反应蛋白与前列腺癌经内分泌药物治疗期间关系的研究进展
3.前列腺癌患者内分泌治疗与心血管疾病之间关系的研究进展
4.新型内分泌药物时代下的高危前列腺癌术前新辅助治疗研究进展
5.去势抵抗性前列腺癌新型内分泌药物治疗次序的研究进展
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2024前列腺癌NCCN指南解读
2024前列腺癌NCCN指南解读前言指南概述NCCN指南对前列腺癌的治疗分为不同的阶段，包括局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、转移性前列腺癌和复发性前列腺癌。
每个阶段都有具体的治疗推荐，包括观察等待、手术、放疗、激素治疗、免疫治疗和化疗等。
局部前列腺癌对于局限性前列腺癌，指南推荐进行根治性前列腺切除术（RP）作为主要治疗方法，适用于大多数患者。
对于有手术禁忌症的患者，可以考虑进行外放疗或近距离放疗。
此外，对于低风险前列腺癌患者，可以选择观察等待策略，定期监测PSA水平和前列腺活检结果。
局部晚期前列腺癌对于局部晚期前列腺癌，指南推荐在新辅助化疗后进行根治性前列腺切除术。
对于不适合手术的患者，可以选择外放疗联合雄激素剥夺治疗（ADT）。
此外，对于有局部复发风险的患者，可以考虑进行挽救性放疗。
转移性前列腺癌对于转移性前列腺癌，指南推荐首先进行激素治疗，以降低PSA水平和缓解症状。
对于有转移性疾病的患者，可以考虑进行化疗，以延长生存期和提高生活质量。
此外，对于有特定基因突变的患者，可以考虑使用靶向治疗药物。
复发性前列腺癌对于复发性前列腺癌，指南推荐根据患者的病情和治疗历史选择不同的治疗方法。
对于激素治疗后复发的患者，可以考虑使用新型激素治疗药物或化疗。
对于化疗后复发的患者，可以考虑使用二线化疗药物或其他靶向治疗药物。
总结NCCN指南为临床医生提供了一份全面的治疗前列腺癌的指导，以帮助他们制定个性化的治疗方案。
然而，每个患者的情况都是独特的，因此在制定治疗计划时应综合考虑患者的具体情况和偏好。
希望本文档能够帮助医生更好地理解指南内容，为前列腺癌患者提供更优质的医疗服务。
CUA前列腺癌指南内分泌治疗解读
雄激素剥夺治疗(ADT)是前列腺癌治疗的常用方法。ADT 可以通过切除双 侧睾丸(手术去势)或促黄体激素释放激素(LHRH，又称促性腺激素释放激 素或 GnRH)激动剂或抑制剂(药物去势)实现，两者均有效，效果相当。
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline®) Prostate Cancer . Version 4.2013
2014版内分泌治疗部分概览雄激素生物合成抑制剂治疗前列腺癌接受去势治疗后体内仍存在低水平雄激素前列腺也可产生雄激素醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶从而抑制睾丸肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素合成前列腺癌接受去势治疗后体内仍存在低水平雄激素前列腺也可产生雄激素醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶cyp17从而抑制睾丸肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素合成中国前列腺癌诊断治疗指南2014
1. 去势治疗(castration)
手术去势
手术去势主要的不良反应：
对患者的心理影响 治疗中无法灵活调节方案等问题 少数患者对内分泌治疗无效
药物去势
人工合成的黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a) 是目前雄激素剥夺治疗的主要方法
因此一般应该首先考虑药物去势
中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.
2014版内分泌治疗部分概览
中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.
前列腺癌治疗的更新
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等待观察治疗 根治性手术 外放射治疗 近距离照射 试验性局部治疗 内分泌治疗
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等待观察治疗
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根治性手术
外放射治疗 近距离照射 试验性局部治疗 内分泌治疗 化疗
*2014指南对主动监测、根治性手术、外放射治疗、内分泌治疗和化疗部分都有所更新
前列腺癌新辅助内分泌治疗
前列腺癌新辅助内分泌治疗新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormone therapy, NHT或neoadjuvant androgen-deprivation therapy, nADT)即根治性前列腺切除术或根治性放疗前给予辅助性的内分泌治疗。
1989年Monfette报道促黄体激素释放激素类似物和氟他胺作为根治性前列腺切除术前的辅助治疗,结果显示前列腺体积及肿瘤体积明显减小,术中失血减少,手术时间缩短,尤其发现病理标本中存在29%的T0期肿瘤。
近20年，虽然众多研究报道新辅助内分泌治疗的意义，但是由于其改善生存期的不确定，临床应用一直存在诸多争议。
前列腺癌的预后与前列腺体积、PSA水平、分期、切缘阳性以及Gleason评分等有关。
而新辅助内分泌治疗能缩小前列腺体积。
根治性前列腺切除术前3-6个月NHT治疗后，前列腺体积平均缩小20-50%（1，2），不过有研究认为体积缩小的主要是良性前列腺组织，而肿瘤体积变化不具有显著性（3）。
同时，NHT能有效降低血浆PSA水平（4），但是不需要等PSA降到极低值后再行手术治疗（5）。
多项研究认为NHT能够有效降低临床T2期前列腺癌分期，但临床T3期肿瘤NHT治疗后出现分期降低少见，即便出现也认为是临床诊断时的分期过高所致（6，7）。
切缘阳性可增加前列腺癌的局部复发、远处转移、死亡率，与其预后密切相关。
NHT能显著降低临床T2期及以下前列腺癌的切缘阳性（7，8），但临床T3期的肿瘤切缘阳性反而有所升高（9，10）。
原因可能是NHT导致前列腺与周围组织粘连，导致切除不彻底，使切缘阳性率升高。
在此之外，NHT却会增高肿瘤的Gleason评分，但有研究认为这可能是一种假象。
既然如此，那么NHT治疗能否延长患者生存期？尤其是临床T3期患者是否适合行NHT治疗？欧洲前列腺癌新辅助治疗研究组在2000年报道了402例T2-3N0M0期前列腺癌患者的随访结果。
【前腺科普】新型内分泌药物让晚期患者重燃生机！
【前腺科普】新型内分泌药物让晚期患者重燃生机！正文一、前列腺癌已成男性健康“杀手”前列腺癌是威胁男性，尤其是老年男性健康的常见恶性实体肿瘤。
其在欧美地区的发病率和死亡率常年位居男性恶性实体肿瘤的前三位。
随着我国对前列腺癌的重视程度不断升高，近年来，前列腺癌的检出率也逐年升高， 2015年国家癌症中心统计的数据显示，国内前列腺癌发病率约为6.47/10万。
与欧美前列腺癌人群不同的是，我国初诊患者中晚期、转移性前列腺癌患者（mPC）的比例比较高，预后也比较差。
二、新型内分泌药物让晚期患者重燃生机前列腺癌作为一种雄激素依赖的肿瘤，内分泌治疗是目前除根治手术、放射治疗、化疗之外，临床上比较主流的治疗方案。
而且，越来越多的证据表明，对于转移性前列腺癌，早期应用内分泌治疗有助于改善患者的生存质量并延长生存期。
转移性前列腺癌包括mHSPC 和mCRPC两部分：1. mHSPC是指对雄激素剥夺治疗（ADT）有疗效应答的转移性前列腺癌。
2. mCRPC指持续ADT后疾病依然进展的转移性前列腺癌，即转移性去势抵抗性前列腺癌。
患者一旦进入mCRPC阶段，预后一般较差。
近些年来，随着新型内分泌治疗药物的出现，针对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的治疗方案和新型药物层出不穷，转移性前列腺癌的治疗效果得到显著提升。
例如：阿比特龙、阿帕他胺。
阿比特龙作为新型内分泌治疗药物的代表，也是唯一一个在国内上市的新型内分泌治疗药物，无论是在mCRPC的一线或二线治疗，还是在mHSPC的治疗，均表现出优异的临床疗效和安全性，并被各大指南推荐为这些前列腺癌患者的标准治疗。
新一代雄激素受体拮抗剂阿帕他胺，拥有多重作用机制，其有效性可覆盖前列腺癌进程的多个阶段。
三、为什么叫新型内分泌治疗呢？所谓内分泌疗法就是通过各种手段来阻断雄激素与前列腺癌之间的相互作用，从而延缓前列腺癌的进展。
目前主要采用“去势”和“阻断”这两种方式。
前列腺癌的内分泌治疗ppt课件
前列腺癌临床表现与诊断
临床表现
前列腺癌早期常无明显症状，随着病情的发展，可出现尿频、尿急、尿痛、排 尿困难等症状。晚期可出现骨转移、淋巴结肿大等远处转移症状。
诊断方法
前列腺癌的诊断主要依靠直肠指检、血清前列腺特异性抗原（PSA）检测和前 列腺穿刺活检等方法。其中，PSA检测是前列腺癌筛查和诊断的重要手段。
01
02
03
雄激素受体拮抗剂
如恩杂鲁胺等，适用于对 一线内分泌治疗失败的患 者
肾上腺酶抑制剂
如阿比特龙等，可抑制肾 上腺雄激素合成，适用于 去势抵抗性前列腺癌患者
适应证
一线内分泌治疗失败或出 现去势抵抗性前列腺癌的 患者，可考虑二线内分泌 治疗
并发症预防与处理措施
心血管并发症
内分泌治疗可能增加心血管事件 风险，需密切监测患者血压、血
促黄体生成素释 放激素类似物
这类药物可以模拟促黄体生 成素释放激素的作用，抑制 垂体分泌促性腺激素，从而 降低睾丸产生雄激素的能力 。常用的药物有戈舍瑞林、 亮丙瑞林等。
雌激素类药物
雌激素可以抑制垂体分泌促 性腺激素，进而降低睾丸产 生雄激素的能力。但长期使 用雌激素会增加心血管疾病 和血栓形成的风险，因此已 较少用于前列腺癌的内分泌 治疗。
CHAPTER 04
晚期或转移性前列腺癌内分泌治疗 策略
晚期或转移性前列腺癌特点分析
晚期或转移性前列腺癌通常已经失去了手术根治的机会
前列腺癌细胞对雄激素的依赖性较强，内分泌治疗可通过降低体内雄激素水平来抑 制肿瘤生长
晚期前列腺癌患者常伴有骨转移，导致骨痛、病理性骨折等并发症，严重影响生活 质量
一线内分泌治疗方案选择及适应证
发病率
前列腺癌的发病率随着年龄的增 长而增加，高发年龄为70-74岁 。此外，种族、遗传、环境等因 素也与前列腺癌的发病有关。
CRPC专家共识介绍
CRPC专家共识一．CRPC的定义和治疗手段（一）CRPC的定义随着人们对前列腺癌中雄激素和雄激素受体理解的不断加深，新的内分泌治疗药物不断出现，去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC）也逐渐取代雄激素不敏感前列腺癌（androgen-insensitive prostate cancer, AIPC）和激素抵抗性前列腺癌（hormone-resist prostate cancer, HRPC），成为目前最为广泛认可的概念。
CRPC的定义是：经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。
应同时具备以下2个条件：（1）血清睾酮的去势水平（＜50ng/dl或＜1.7nmol/L）。
（2）生化进展：间隔一周，连续三次PSA上升，较最低值升高50% 以上，且＞2ng/ml；或影像学进展：骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准（RECIST）的软组织病灶增大。
目前认为，仅有症状上的进展并不足以诊断为CRPC。
根据国内多中心研究显示，仅有1/3的初诊前列腺癌患者为局限性病变，明显高于欧美国家[1]，而大部分前列腺癌患者诊断时已处于中晚期，虽然内分泌治疗可以使大多数病情得到控制和改善，但在经过中位时间18-24个月的缓解期后，绝大多数患者会发展为CRPC[2]。
进展为CRPC的前列腺癌患者中位生存期约为15-30个月，随着近年来新的治疗理念与治疗方法的介入，这一时间有所延长[3-5]。
除了PSA以外，CRPC患者的预后还与许多因素有关，包括患者体力状态、是否存在内脏转移、是否存在骨痛、骨扫描呈现出的疾病程度、血清乳酸脱氢酶（LDH）和碱性磷酸酶（ALP）水平等。
骨转移存在于90%的CRPC患者，可以导致多种临床症状，包括疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、骨髓衰竭。
副瘤综合症亦相当常见，包括贫血、体重下降、易疲劳、血液高凝状态、易感染等。
前列腺癌晚期治疗最佳方法
前列腺癌晚期治疗最佳方法前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，晚期前列腺癌的治疗方法与早期相比确实面临更大的挑战。
晚期前列腺癌指的是已经扩散到生殖器官以外的区域，如淋巴结、骨骼或其他器官的恶性肿瘤。
对于晚期前列腺癌患者的治疗，主要目标是控制疾病进展、缓解症状、提高生存质量以及延长患者的生存时间。
下面将介绍晚期前列腺癌治疗的最佳方法。
1. 激素治疗：激素治疗是晚期前列腺癌治疗的基础。
晚期前列腺癌细胞对雄激素依赖性较高，通过抑制或阻断雄激素的合成或作用来达到抑制肿瘤生长的目的。
常用的激素治疗药物包括LHRH激素释放激素类似物（如去势葡胺或利舍平）、雄激素受体拮抗剂（如阿尼那替尼）。
激素治疗可以有效地降低血清前列腺特异性抗原（PSA）水平，并控制肿瘤的生长，但长期使用可能会导致耐药性。
2. 放射治疗：放射治疗被广泛用于晚期前列腺癌的治疗。
对于局部晚期前列腺癌，放射治疗可以通过杀死肿瘤细胞来控制肿瘤的生长。
对于有骨骼转移的晚期前列腺癌患者，放射治疗可以缓解骨骼疼痛，减少并发症，并提高生存率。
放射治疗可以单独使用，也可以与激素治疗联合使用，以增强疗效。
3. 化疗：化疗在晚期前列腺癌的治疗中起到一定的作用。
化疗可以通过经静脉输注药物杀死肿瘤细胞，控制疾病的进展。
常用的化疗药物包括紫杉醇、多西他赛等。
化疗通常会带来一些副作用，如恶心、呕吐、脱发等，但这些副作用可以通过辅助药物来缓解。
4. 靶向治疗：靶向治疗是近年来发展起来的一种针对肿瘤细胞特定分子靶点进行治疗的方法。
对于晚期前列腺癌，常用的靶向治疗药物包括恩替卡韦、阿比特龙等。
靶向治疗可以通过干扰肿瘤细胞的生长信号传导来控制肿瘤的生长，有效地延长患者的生存时间。
5. 免疫治疗：免疫治疗是一种新兴的治疗方法，通过调节患者的免疫系统来抑制肿瘤细胞的生长。
免疫治疗可以通过给予患者免疫检查点抑制剂、细胞因子等来增强免疫系统的活性。
目前的免疫治疗药物包括尼伦帕尼等。
6. 支持性治疗：晚期前列腺癌患者在治疗过程中可能面临一系列的症状问题，如疼痛、骨折、贫血等。
前列腺癌的代谢组学研究进展
㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2024.01.030前列腺癌的代谢组学研究进展*邹前1,郭晓2,唐晨野2,沈瑞林1ә(1.浙江中医药大学嘉兴学院联培基地,浙江杭州310053;2.嘉兴市第二医院泌尿外科,浙江嘉兴314000)[摘要]前列腺癌是目前世界上许多地区最常见的男性恶性肿瘤之一,也是全球范围内男性癌症死亡的第五大原因㊂目前,临床上常用的前列腺癌筛查手段是血清前列腺特异性抗原(P S A)和经直肠超声引导的穿刺活检,但上述两种诊断方式存在假阴性及假阳性导致的过度诊断等相关问题㊂代谢组学是系统生物学的重要组成部分,其可以在肿瘤发生㊁发展过程中识别某些分子代谢物的微小改变㊂本文就如何利用代谢组学的方法发现前列腺癌患者体内三大物质的代谢产物及相关代谢途径的改变展开综述,为临床前列腺癌诊断提供新的思路㊂[关键词]前列腺癌;代谢组学;代谢产物;综述[中图法分类号] R737.25[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2024)01-0155-06 R e s e a r c h a d v a n c e s i n m e t a b o l o m i c s o f p r o s t a t e c a n c e r*Z O U Q i a n1,G U O X i a o2,T A N G C h e n y e2,S H E N R u i l i n1ә(1.C o m b i n e d T r a i n i n g B a s e,J i a x i n g C o l l e g e,Z h e j i a n g U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a l C h i n e s eM e d i c i n e,H a n g z h o u,Z h e j i a n g310053,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f U r o l o g i c S u r g e r y,J i a x i n gM u n i c i p a l S e c o n d H o s p i t a l,J i a x i n g,Z h e j i a n g314000,C h i n a)[A b s t r a c t] P r o s t a t e c a n c e r i s o n e o f t h e m o s t c o mm o n m a l e m a l i g n a n c i e s i n m a n y p a r t s o f t h e w o r l d a n d a l s o t h e f i f t h l e a d i n g c a u s e o f c a n c e r d e a t h a m o n g m e n w o r l d w i d e.A t p r e s e n t,t h e c o mm o n l y u s e d c l i n i c a l s c r e e n i n g m e t h o d s f o r p r o s t a t e c a n c e r a r e s e r u m p r o s t a t e-s p e c i f i c a n t i g e n(P S A)a n d t r a n s r e c t a l u l t r a s o u n d g u i d e d p u n c t u r e b i o p s y.H o w e v e r,t h e a b o v e t w o d i a g n o s t i c m e t h o d s h a v e s o m e r e l a t e d p r o b l e m s s u c h a s o v e r-d i a g n o s i s c a u s e d b y f a l s e n e g a t i v e a n d f a l s e p o s i t i v e.M e t a b o l o m i c s i s a n i m p o r t a n t c o m p o n e n t o f s y s t e m s b i o l-o g y,w h i c h r e c o g n i z e s m i n o r c h a n g e s i n c e r t a i n m o l e c u l a r m e t a b o l i t e s d u r i n g t u m o r i g e n e s i s a n d d e v e l o p m e n t. T h i s a r t i c l e r e v i e w e d h o w t o u s e t h e m e t h o d o f m e t a b o l o m i c s t o f i n d t h e m e t a b o l i t e s o f t h e t h r e e m a j o r s u b-s t a n c e s i n t h e p a t i e n t s w i t h p r o s t a t e c a n c e r a n d t h e c h a n g e s o f r e l a t e d m e t a b o l i c p a t h w a y s t o p r o v i d e t h e n e w i d e a s f o r t h e c l i n i c a l d i a g n o s i s o f p r o s t a t e c a n c e r.[K e y w o r d s]p r o s t a t e c a n c e r;m e t a b o l o m i c s;m e t a b o l i t e s;r e v i e w据调查,2020年,全世界估计有1930万新发癌症病例(不包括非黑色素瘤皮肤癌)和近1000万癌症死亡病例(不包括非黑色素瘤皮肤癌),前列腺癌发病率位于所有癌症发病率第4位㊂在男性中,前列腺癌发病率仅次于肺癌,居第2位,死亡率则位于第5位[1],寻找一种能够准确诊断前列腺癌的方法十分重要㊂1现有前列腺癌诊断方法缺陷及代谢组学研究方法概述当前,临床上最常用的前列腺癌筛查手段是血清前列腺特异性抗原(p r o s t a t e-s p e c i f i c a n t i g e n,P S A)㊁P S A相关指标及经直肠或会阴超声引导的穿刺活检㊂然而,以上方法进行的前列腺癌筛查均存在局限性: (1)P S A检测的灵敏度低,且不能很好地区分前列腺良㊁恶性增生㊂I L I C等[2]的研究表明,在P S Aɤ4n g/ m L的男性中,约15%的患者可为假阴性并在随后的时间里诊断为前列腺癌,在这其中,约2%为高级别癌㊂另有研究发现,P S A筛查主要发现分化良好的前列腺癌,而一些分化差㊁更致命的前列腺癌患者P S A 水平往往正常[3]㊂(2)P S A检测的特异性低,这意味551重庆医学2024年1月第53卷第1期*基金项目:浙江省数字医学重点实验室开放基金项目(S Z Z D202203);浙江省嘉兴市科技计划项目(2023A Z31001)㊂ә通信作者, E-m a i l:s h e n r l m d@s i n a.c o m㊂着患者可能进行不必要的重复性穿刺活检[4]㊂P S A 筛查可能降低前列腺癌死亡风险,但与假阳性结果㊁过度诊断有关[5]㊂因此,现有的前列腺癌早期筛查,仍待进一步发掘灵敏度和特异性更高的生物标志物㊂代谢组学是测定一个生物或细胞内所有小分子组成并描绘其动态变化,组成代谢图谱,以寻找相关代谢物改变与疾病发生㊁发展的对应关系的方法㊂代谢组学可检测上游生化活动产生的小分子终产物集合,是比基因组学㊁转录组学和蛋白质组学更下游的生理活动体现[6]㊂在前列腺癌的研究中,代谢谱被越来越多地用作识别预测㊁诊断和预后生物标志物的手段㊂前列腺癌细胞在糖酵解㊁三羧酸循环㊁脂肪酸代谢和尿素代谢等方面具有独特的代谢转化特征[7]㊂代谢组学研究过程由三部分组成,分别是样品的收集和制备㊁代谢物检测㊁数据挖掘和提取㊂样品的收集和制备通常使用的是生物体液或组织,其中,在泌尿系统肿瘤研究中较常用到的标本是尿液㊁血液㊁精液及手术后组织㊂代谢物检测方法主要是核磁共振(n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e,NM R)技术和质谱(m a s s s p e c t r u m,M S)技术㊂NM R特别适合于具有临床潜力的代谢组学研究,因为每个样品的成本低,无需衍生化,各实验室间的重现性高,并且能够量化和识别已知和未知代谢物㊂NM R特别适用于复杂溶液(血浆㊁血清㊁尿液等)的表征检测[8]㊂在使用M S之前,气相色谱(g a s c h r o m a t o g r a p h y,G C)或液相色谱(l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y,L C)需要衍生化,并对代谢物进行预分离㊂近年来多使用的气相色谱-质谱(g a s c h r o m a t o g r a p h y-m a s s s p e c t r u m,G C-M S)㊁液相色谱-质谱(l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y-m a s s s p e c-t r u m,L C-M S)联用技术可提高检测的效率㊁灵敏度和选择性㊂数据挖掘和提取的方法主要包括层次聚类分析(h i e r a r c h i c a l c l u s t e r a n a l y s i s,H C A)㊁主成分分析(p r i n c i p a l c o m p o n e n t a n a l y s i s,P C A)㊁偏最小二乘差分分析(p a r t i a l l e a s t s q u a r e s-d i s c r i m i n a n t a n a l y s i s, P L S-D A)等㊂以上分析方法可以通过发现因变量之间的内在联系从而简化数据,提供数据的可视化显示并与相关代谢库中的代谢物质进行比对,比如人类代谢组数据库㊁代谢物链接数据库㊁京都基因和基因组百科全书㊁麦迪逊代谢组学联盟数据库等[4]㊂2糖代谢糖类物质为生命活动提供能量和碳源,并通过中间代谢产物和脂肪代谢㊁氨基酸代谢相联系㊂2.1糖酵解和W a r b u r g效应W a r b u r g效应指某些增生活跃的组织(比如肿瘤细胞)在有氧条件下仍通过糖酵解生成乳酸,从而避免碳源全部分解为二氧化碳,为肿瘤的增殖积累原料㊂葡萄糖和乳酸是癌症W a r b u r g效应核心㊂临床上,18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描就是利用了这一特点,即注入的放射性标记葡萄糖被肿瘤细胞以更高的速率吸收,然后可以在成像中检测到㊂然而有研究表明,早期前列腺癌依赖脂质和其他能量分子产生能量,而不是有氧呼吸㊂因此,W a r b u r g效应在前列腺癌的发病机制中并不一致,因为这些细胞葡萄糖摄取并未增加㊂只有在发生许多突变事件的晚期,前列腺癌才会开始表现出W a r b u r g效应并具有高糖摄取[9]㊂H E V I A等[10]利用褪黑素影响前列腺癌糖酵解的实验也证实了这一点㊂以上早期前列腺癌细胞的生物学行为,与下文所述的前列腺癌细胞使三羧酸循环增强相符㊂2.2三羧酸循环G I S K EØD E GÅR D等[11]的研究结果认为:经直肠超声引导活检的高分辨率魔角旋转磁共振光谱仪分析有可能成为一种额外的诊断工具㊂他们通过手术标本研究发现,柠檬酸盐和精胺浓度降低及临床应用的 总胆碱+肌酸+多胺/柠檬酸盐 比率增加被证明是前列腺癌侵袭性的有效组织生物标志物,且代谢谱与格里森评分(G l e a s o n s c o r e,G S)相关㊂健康人群组和前列腺癌组分离的正确率为86.0%㊂柠檬酸盐浓度可将含有G S=6分的标本与G Sȡ7分的标本区分开,而精胺浓度的差异仅在G S=6分和G Sȡ8分间㊂G S=7分和G S为8~9分的标本的代谢产物差异无统计学意义(P>0.05),这表明G S=7分(中等风险患者)的标本的代谢模式与高级别癌症相似㊂另有研究表明,柠檬酸合酶的上调和活化与前列腺癌细胞侵袭性增强有关㊂前列腺癌组织中柠檬酸合酶的表达水平高于正常前列腺组织㊂柠檬酸合酶表达上调与高G S㊁晚期病理分期和生化复发相关㊂在功能上,柠檬酸合酶表达的升高促进体外前列腺癌细胞增殖㊁集落形成㊁迁移㊁侵袭能力和加快细胞周期,并在体内促进肿瘤生长㊂此外,柠檬酸合酶上调对前列腺癌细胞的脂质代谢和线粒体功能具有潜在的增强作用[12]㊂除此之外,还有基于尿液的代谢组学研究表明,尿液中柠檬酸盐㊁3-羟基苯乙酸盐和色氨酸的改变与癌症p T2向T3期进展有关㊂再有,三羧酸循环代谢产物草酰乙酸和富马酸有助于产生天冬氨酸,天冬氨酸是核苷酸生物合成的底物[8]㊂3脂肪代谢脂质在多种生物功能和细胞过程中发挥重要作用,包括膜组成㊁能量代谢和信号转导㊂3.1脂肪酸代谢651重庆医学2024年1月第53卷第1期MA R K I N等[13]使用血浆标本,基于G C-M S㊁L C-M S联用技术,采取定向和非定向代谢组学的方法分析得出,油酸是区分前列腺癌与前列腺上皮内瘤变(p r o s t a t i c i n t r a e p i t h e l i a l n e o p l a s i a,P I N)和正常前列腺的唯一代谢物㊂而P I N主要表现为类固醇生成和花生四烯酸代谢的改变[13]㊂另有研究表明,在3种雄激素受体抵抗性细胞系中,棕榈酸酯㊁油酸盐和硬脂酸盐的碳13富集显著高于前列腺癌细胞,表明在激素抵抗细胞中由糖酵解驱动的从头脂肪酸合成增加,这可能与晚期前列腺癌W a r b u r g效应有关㊂而3种耐药细胞系均表现出大量甘油三酯持续积聚,尤其是鞘脂和多不饱和脂肪酸[14]㊂此外,癌细胞还可以通过分解循环乳糜微粒和脂蛋白中的甘油三酯,从循环中获取脂肪酸[15]㊂脂肪酸合成酶(f a t t y a c i d s y n t h e t a s e,F A S N)是癌细胞从头合成脂肪酸的第一步所需的酶㊂过去大量研究集中在设计或重新设计F A S N抑制剂,以阻止癌细胞产生自身脂质的能力[16-17]㊂3.2磷脂代谢与胆固醇代谢B U RC H等[18]得出了磷脂酰胆碱㊁磷脂酰乙醇胺和甘油磷脂酰肌醇在前列腺癌细胞中增加的结论㊂他们的研究显示:转移性细胞和正常细胞间最明显的差异出现在磷脂酰乙醇胺类和甘油磷脂酰肌醇类㊂与非恶性和原发性腺癌细胞比较,骨转移性前列腺癌中7种已鉴定磷脂的表达水平明显增加㊂他们认为,磷脂代谢异常和改变很可能与恶性转化㊁致瘤性㊁转移和侵袭性前列腺癌疾病进展有关㊂B U S Z E W S K A-F O R A J T A等[19]基于前列腺癌组织的定向脂质组学研究结果也表明,前列腺癌组织磷脂酰胆碱㊁溶血磷脂酰胆碱㊁鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺表达水平较正常前列腺组织增加㊂他们推测磷脂水平的总体增加与前列腺癌的进一步进展及对磷脂的需求增加有关㊂此外,根据B L OMM E等[14]的研究,多种神经酰胺和心磷脂衍生物也在耐药(去势抵抗)的前列腺癌细胞系中富集,而几类磷脂,如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺衍生物,相比之下却在普通前列腺癌中的比例较高㊂T H Y S E L L等[20]使用G C-M S进行血浆样品扫描,并使用化学计量学及生物信息学方法进行数据分析,得出结论:前列腺癌骨转移患者病灶处骨组织中平均胆固醇水平为127.30m g/g,上述患者转移灶旁的正常骨组织中平均胆固醇水平为35.85m g/g(P= 0.0010),而其他来源的骨转移瘤患者(如乳腺癌㊁肾癌骨转移等)骨组织中平均胆固醇水平为81.06 m g/g(P=0.0002),这说明前列腺癌骨转移患者骨病灶处胆固醇水平更高,显示出其特有的代谢组学特征㊂此外,前列腺癌骨转移的免疫组织化学染色显示肿瘤上皮细胞中的羟基甲基戊二酰辅酶还原酶㊁低密度脂蛋白受体和B类1型清道夫受体在骨病灶处转移癌上皮细胞㊁内皮细胞㊁免疫细胞强烈染色,表明胆固醇内流和从头合成的可能性较大㊂4氨基酸代谢氨基酸是蛋白质的基本组成单位,各类免疫细胞㊁免疫因子及肿瘤免疫微环境的组成都离不开氨基酸的合成和代谢㊂近年来,随着分子生物学的发展,与肿瘤相关的基因组学㊁转录组学㊁代谢组学不断发展㊂氨基酸的代谢组学为研究肿瘤的基因㊁R N A及细胞信号转导通路提供了新的方法㊂4.1一碳单位相关氨基酸一碳单位在嘌呤嘧啶合成过程中不可或缺㊂一碳单位主要来自丝氨酸㊁色氨酸㊁组氨酸㊁甘氨酸分解代谢,而苏氨酸也可以转变为甘氨酸产生一碳单位㊂Y A N G等[21]收集了50例前列腺癌患者和50例非癌症个体(对照组)的尿液样本㊂基于氢核磁共振(1H y d r o g e n-n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e,1H-NM R)分析,鉴定出20种代谢物㊂通过P C A㊁P L S-D A和正交P L S-D A寻找代谢物,以区分前列腺癌和正常前列腺组织㊂他们还采用W i l c o x o n试验发现两组间的尿液代谢物水平存在差异,即胍乙酸㊁苯乙酰甘氨酸和甘氨酸在前列腺癌中明显增加,而L-乳酸和L-丙氨酸明显减少㊂这3种增加的代谢物在按G S=6分和G Sȡ7分分层的患者中显示出统计学差异,表明它们可能用于检测严重的前列腺癌㊂通过使用京都基因和基因组百科全书及小分子途径数据库进行的途径富集分析也揭示了 甘氨酸㊁丝氨酸和苏氨酸代谢 在前列腺癌中的潜在参与㊂另外,有对血浆中代谢物的研究显示,在P I N和前列腺癌中受影响的途径是甘氨酸和丝氨酸代谢,甘氨酸增加与前列腺癌细胞的侵袭性有关[13,22]㊂然而也有研究表明高浓度甘氨酸也与适度降低前列腺癌风险有关[23]㊂B R U Z Z O N E等[8]基于1H-NM R分析所得的前列腺癌患者尿液中组氨酸水平较健康者减少,这与G AMA G E D A R A等[24]使用L C-M S检测获得的报告一致㊂有学者对组氨酸相关代谢物4-咪唑乙酸盐的研究显示其在前列腺癌患者的尿液中也被报告为下调[4]㊂F A L E G A N等[25]则是在前列腺癌和良性增生患者精液中采用1H-NM R和正交P L S-D A 的方法对上述人群进行比较,得出结论:氨基酸水平(尤其是赖氨酸和丝氨酸)的变化及糖酵解中间产物的变化是健康对照组和前列腺癌组之间㊁G S=6分和G S=7分标本之间最显著的代谢特征㊂这表明赖氨751重庆医学2024年1月第53卷第1期酸和丝氨酸水平可能区分G S=6分和G S=7分的前列腺癌患者㊂再有,由甘氨酸为骨架合成的含硫氨基酸肌氨酸被认为是预测前列腺癌复发最有希望的候选标志物之一,其余标志物还有磷酰胆碱㊁肌醇㊁精胺㊁谷氨酸㊁半胱氨酸㊁胆碱㊁谷氨酰胺和脂质[26]㊂S R E E K UMA R等[27]分离出肌氨酸作为良性增生和前列腺癌组织标本间的差异代谢物,并进行了进一步实验,表明:不仅癌症组织中的肌氨酸水平增加,患者转移灶组织中的肌氨酸水平也进一步增加㊂4.2尿素循环如前W a r b u r g效应所述,根据B R U Z Z O N E等[8]基于尿液的1H-NMR分析,表明尿液中尿素循环和糖酵解所产生的代谢物减少,这有力地支持了前列腺癌减少氮和碳废物以最大限度地利用以支持癌细胞生长的合成代谢的理念㊂尿液中这种代谢物的减少意味着前列腺癌细胞减少了氮废物的产生,并最大限度地将氮捕获和固定到生物分子中,以支持癌症的生长㊂精氨酸是参与尿素循环的重要氨基酸,精氨酸的高可用性供应是前列腺癌组织持续生长所必需的㊂因此,它已成为一个潜在的治疗目标[28]㊂精氨酸可被3种酶降解:精氨酸酶㊁精氨酸脱羧酶和精氨酸脱胺酶㊂精氨酸可以由鸟氨酸合成,鸟氨酸则是尿素循环的关键成分㊂鸟氨酸氨甲酰转移酶催化氨甲酰磷酸和鸟氨酸生成瓜氨酸,瓜氨酸随后通过精氨琥珀酸合酶转化为精氨酸㊂体外实验表明,普通前列腺癌细胞系产生的鸟氨酸氨甲酰转移酶水平较低,而在鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏的情况下,利用重组人精氨酸酶消除细胞外精氨酸并可导致细胞内精氨酸的消耗㊂此外,精氨酸脱氨酶也已成为治疗前列腺癌的一种常用方法,体外研究表明,精氨酸脱氨酶可以通过饥饿精氨酸细胞杀死易感癌细胞㊂在Ⅱ期临床试验中,精氨酸剥夺与精氨酸脱氨酶联合治疗癌症患者的研究正在进行中[29-30]㊂4.3芳香族氨基酸芳香族氨基酸包括苯丙氨酸㊁酪氨酸㊁色氨酸,其中酪氨酸可以转变为儿茶酚胺,也可以转变为甲状腺激素㊂MA R K I N等[13]对血浆标本研究还发现,P I N 和前列腺癌中的酪氨酸和苯丙氨酸较健康者也明显增加㊂富集分析表明,在P I N和前列腺癌中,儿茶酚胺生物合成和甲状腺激素合成受到高度影响㊂还有证据表明甲状腺激素也与癌症间存在潜在联系[31]㊂对于儿茶酚胺及其受体与前列腺癌的关系,有如下研究㊂A L A S K A R等[32]的最新实验发现,腺苷酸环化酶/蛋白激酶A是前列腺癌的一个主要的信号通路,体外应用10倍摩尔量的β2受体阻滞剂普萘洛尔30 m i n可抑制前列腺癌细胞的蛋白激酶A底物磷酸化,从而抑制前列腺癌的增殖㊂此外,儿茶酚胺可通过激活α1肾上腺素受体参与前列腺细胞功能的控制,交感神经活动的增加与前列腺癌的发生㊁发展有关㊂故C O L C I A G O等[33]提出了一个前列腺癌激素治疗的新靶点,即α1肾上腺素受体㊂他们所研究的针对该受体的药物经实验证实对前列腺癌细胞有剂量依赖性的抗增殖作用,可能涉及诱导G0/G1细胞分裂周期的阻滞,但其不涉及细胞凋亡㊂针对同样的靶点, MA E S T R I等[34]的研究则是通过改变α1肾上腺素受体阻滞剂多沙唑嗪的化学结构,以增加新药物抑制细胞增殖的能力,并可以诱导前列腺癌细胞凋亡㊂5小结与展望代谢组学是发现疾病相关标志物的宝贵工具,因为生物体液中代谢物水平的变化反映了个体生理状态的变化[35-36]㊂该方法可用于了解肿瘤代谢途径,前列腺癌的早期检测㊁预后分层和治疗反应监测,这些代谢标志物可能在未来前列腺癌的早期诊断和治疗中起到至关重要的作用[37]㊂然而,代谢组学的临床应用受到多方面因素限制:(1)代谢组学对于早期前列腺癌往往有很高的灵敏度,但特异度缺乏㊂例如,某些非癌症疾病,包括肝病㊁炎症性肠病或类风湿性关节炎,也可以显示出与癌症相同的代谢产物的水平升高[38]㊂不同肿瘤可能有相同的代谢途径,例如,在乳腺癌㊁食管癌㊁肺癌和肾癌也发现了肌氨酸的升高,说明肌氨酸在前列腺癌细胞中的升高并不特异[20]㊂(2)代谢组的动态性质常常受到诸如饮食㊁药物㊁活动水平㊁压力和昼夜变化等因素影响,所以还需要对关键代谢产物或代谢途径的基线变异性进行更深入的了解[39]㊂(3)用于代谢组学分析的仪器成本较大㊂例如,对于M S而言,即使是提供最基本的低分辨率测量的通用 低成本 质谱仪,其成本也超过10万美元,而最先进的高分辨率仪器的成本往往超过50万美元,除此之外,仪器维护费用和聘请专业的技术人员将进一步增加成本[40]㊂综上所述,前列腺癌的代谢组学研究在主动监测和治疗后监测中都有很大的应用潜力,但如何解决诸多临床应用方面的问题,仍有待进一步探索㊂参考文献[1]S U N G H,F E R L A Y J,S I E G E L R L,e t a l.G l o b a lC a n c e r S t a t i s t i c s2020:G L O B O C A N e s t i m a t e s o fi n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y w o r l d w i d e f o r36c a n c e r s i 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六、联合治疗
联合前列腺癌根治术： 新辅助ADT+前列腺癌根治术：不能降低生化 复发率
联合放射治疗 ADT联合外放射治疗可改善总体生存、肿瘤特 异性生存和延长无疾病进展时间
雄激素全阻断（MAB-Maximal Androgen Blockade）
在前列腺癌的内分泌治疗中最重要的发现 就是睾丸和肾上腺产生大致相等数量的双氢睾酮 （DHT），而双氢睾酮是刺激正常的以及癌性前 列腺细胞生长和产生功能有活性的雄性激素。
类固醇类：醋酸环丙孕酮；阻断雄激素受体，抑制LH；
非类固醇类：氟他胺；阻断雄激素受体，阻断睾酮反
馈；LH和睾酮升高，无明显低性腺功能低下症状。激素合成（肾上腺来源）：抑制胆固醇 转化为孕烯醇酮；相当于肾上腺全切术；需氢 化可的松补充治疗； 抑制LHRH： LHRH类似物：大量导致垂体前叶受体脱敏， 无法受到刺激释放LH；早期一过性睾酮升高； LHRH拮抗剂：阻断受体，睾酮立即下降。
然的LHRH作用类似，但其效力比天然的LHRH
强100倍。
因此，单独使用诺雷德注射的早期，大部分 的LHRH受体被诺雷德占领，再出现血浆中LH浓 度暂时性增高，睾丸产生的睾酮也一过性增高。 随着诺雷德与LHRH受体的持续作用，垂体 表面的LHRH受体消失（受体的下调作用），从 而抑制垂体分泌LH，也抑制了睾丸分泌睾酮。
ADT降低雄激素水平
ADT对雄激素受体的影响
雄激素受体不仅与雄激素结合，还可与其他配体 结合； 白细胞介素-6、蛋白激酶-A可激活雄激素受体； 雄激素缺乏时，这些受体介导的通路激活，导致 前列腺癌进展。
三、雄激素阻断机制
三．雄激素的阻断途径
去除雄激素来源：睾丸切除； 抗雄激素药物： 心血管疾病并发症；已停用。
阶段小结
ADT治疗开始的时机
激素治疗前景
激素非依赖性前列腺癌的治疗
什么是雄激素非依赖性细胞？现有以下几种解释： ①睾丸切除，只减少了前列腺内60%的雄激素， 40%来自肾上腺雄激素，癌细胞在低浓度雄激 素环境下逐渐适应这种环境，变为对雄激素不 敏感。 ②前列腺癌原来就存在对雄激素不敏感的克隆细 胞。 ③前列腺基底细胞含有大量抗凋亡基因，BCI-2 或突变型P53，这些基因均具有抗凋亡的功能。 ④雄激素受体（AR）发生突变，突变后受体对 雄激素不敏感。 ⑤雄激素受体表达消失。
其原因可能是具有突变雄激素受体的肿瘤细 胞得以增殖，此时的抗雄性激素相反起到刺激肿 瘤细胞生长的作用。 因此，一旦MAB治疗无法抑制前列腺癌细胞 的进展时，应立即停止抗雄性激素药物（尤其是 氟他米特）。
采用间断性内分泌治疗（
Intermittent
androgen deprivation）使用MAB治疗达到临床症 状缓解，PSA、睾酮等降至正常水平以下时，完 全停止内分泌治疗。严密观察，若血浆睾酮水平 上升，PSA值成倍数增长，则再次使用MAB治疗。
故开始使用LHRHa前及过程中应给予抗雄
性激素制剂。
潮热、性欲降低ED。
阶段小结
四、雄激素阻断后的反应
ADT后1个月内PSA水平下降超过80%的前 列腺癌患者，其无疾病进展期较长； 雄激素难治性前列腺癌患者无一例外仍然 需要ADT。
五、ADT后的常见并发症
骨质疏松症； 潮热； 性功能障碍； 认知功能减退； 男性乳房发育； 贫血。
四．基因/免疫治疗
还处于实验研究阶段。
前列腺癌的发病机制至今不完全明确，尤其是细胞因子，生长 因子的作用更是不清楚； 86~98％的前列腺癌是为激素依赖性的肿瘤，主要与雄性激素－ 睾酮的刺激有关； 95%的睾酮由睾丸Leydig细胞产生，前列腺内分泌环境依赖于 下丘脑-垂体-睾丸轴； 5%的睾酮由肾上腺皮质的束状带和网状带在垂体产生的促肾上 腺皮质激素（ACTH）的刺激下产生。
前列腺癌的内分泌治疗
——坎贝尔泌尿外科学讲座
张晓威 北京大学人民医院
一．背
景
前列腺癌的内分泌治疗——晚期前列腺癌的一线治疗方法；
适用于局部进展和转移性前列腺癌，即C期和D期，相当于TNM分 期的T3、N0~1和M1期； Huggins，1947年首次推论剥夺雄激素可以治疗前列腺癌；
二．内分泌治疗的机制
目前常用的LHRHa还有二种 亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。 布舍瑞林，有注射和滴鼻剂二种：500μg，
皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射
200μg中用滴鼻制剂，每日滴6次，每次1滴。
不良反应
开始使用LHRHa时，LH受到刺激，睾酮在 2-3周内分泌增生，令病人处于“急性加剧 期”，临床症状可加重，如骨瘤加剧，骨 髓 贮存不足，脊髓受压，甚至偏瘫及死亡。
2．LHRH拟似物（LHRHa）
戈舍瑞林（诺雷德）：3.6mg，皮下注射， 每月1次。 作用机制
正常生理情况下，LHRH以间隔约90分钟的
脉冲形式从男性的下丘脑释放，与垂体细胞
膜上的LHRH受体结合，引起LH释放，LH
再刺激睾丸Leydig细胞产生睾酮（T）。
诺雷德是可持续释放的LHRHa植入剂，与天
一．二线内分泌治疗
酮康唑（P450依赖抑制剂） 糖皮质激素 磷酸雌二醇氮芥 5α-还原酶抑制剂
二．化学药物治疗
磷酸雌二醇氮芥。 阿霉素+酮康唑。 阿霉 素+乙稀雌酚。 阿霉素+顺铂。 阿霉素+丝裂霉 素C+5-氟尿嘧定。 环磷酰胺。 长春新碱+雌二 醇氮芥。
三．放射治疗
外照射放射治疗 组织间放射治疗 放射性锶89治疗弥漫性疼性骨转移
MAB是指同时去除睾丸和肾上腺的雄激素 作用，方法是患者在接受去势治疗（如：外科去 势或药物去势）的同时，给予抗雄激素治疗，以 达到理想的前列腺癌治疗效果。
警惕抗雄激素撤退综合征（AAWAntiadrogen withdraw syndrome）的出现 经MAB治疗后，病人临床症状及各项生化指 标均可好转，但一段时间后（1-2年内）肿瘤发生 进展，停止MAB后，约40%的病人临床症状及各 项生化指标又可获得缓解（1年以上），这种现 象即为抗雄性激素撤退综合征。