乙型肝炎治疗药物的作用机制及其研究进展_杨丽春

综述 Zongshu

《中外医学研究》第10卷 第14期（总第166期）2012年5月①赤峰学院第二附属医院　内蒙古　赤峰　024000

乙型肝炎治疗药物的作用机制及其研究进展

杨丽春①　李国军①　李冬莲①

【摘要】　慢性乙型肝炎病毒的长期存在且不断复制易影响人体健康，适宜的干扰素、核苷类似物、中草药等药物对乙型肝炎的治疗因人体功能不同临床表现多样，但总的疗效显著。乙型肝炎治疗药物的使用对患者具有护肝降酶、抗病毒、调节免疫功能等作用。就此，本文探讨乙型肝炎治疗药物的作用机制及其研究进展，阐明乙型肝炎治疗药物的发展趋势。 【关键词】　乙型肝炎病毒；　药物；　作用机制 中图分类号　R512.6

文献标识码　B

文章编号　1674-6805(2012)14-0150-02

慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的严重危害人体健康的传染病。病毒长期存在人体内不断复制易引起人体的肝细胞损伤、肝功能异常及肝纤维化，甚至导致肝硬化和肝细胞癌[1-3]，从而危及生命。2011年，我国卫生部公布的年度全国法定传染病疫情报告显示：乙型肝炎的报告发病数居报告传染病种第2位，死亡数为第3位，与2010年比，发病率增加了2.61%，但死亡率降低了7.95%。这些数据说明乙型肝炎的治疗与防治刻不容缓，引起了世界各国的广泛关注。目前，经过大量临床实践表明，治疗乙型肝炎多采用护肝降酶、抗病毒、调节免疫功能等治疗手段[1~3]，这些手段的执行往往通过药物来实现，为此，本文就抗HBV 药物的作用机制及其研究发展进行综述。1　干扰素

干扰素(interferon，IFN)是一种广谱抗病毒剂，属于结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。干扰素有α、β和γ等类型，其中α和β具有直接抗病毒作用[4]

。干扰素主要通过细胞内多种肽信号的转导引起细胞核内基因表达的变化，产生抗病毒蛋白，从而降解病毒的核糖核酸，随后逆转录停止，DNA 复制消失，它在抗病毒时可提高人体的免疫力，作用时间长，减少肝硬化和肝癌发生。虽然干扰素具有抗病毒作用，但其具有流感样症状、肌肉疼痛、白细胞及血小板减少、脱发、抑郁等副作用[5]。 李敏[5]研究干扰素治疗乙型肝炎病例发现，在42例患者中，有28例的HBV-DNA 水平小于1000 copies/ml，转阴率达到66.7%，临床疗效明显，增强了患者的免疫功能。凌云等

[6]

研究发现，采

用普通干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎后，与对照组相比，病毒学的应答率分别为37%和17%，HBeAg 阴转率为33%和12%，HBsAg 阴转率为7.8%和1.2%。刘光俊等[7]研究α-2b 干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效发现，α- 2b 干扰素治疗组的ALT 复常率达到83.1%，HBV-DNA 转阴率达到59%，HBeAg 转阴率达到55.4%，远高于保肝组。这说明α- 2b 干扰素对HBV 的复制有一定的抑制作用，可加速乙型肝炎患者HBeAg 自然转阴过程，是治疗慢性乙型病毒性肝炎有效且安全的药物，这归因于干扰素α- 2b 通过其受体诱导病毒感染的靶细胞激活胞内抗病毒蛋白基因，转录出相应的mRNA，并产生2′-5′-寡腺甘酸合成酶、蛋白激酶及磷酸二酯酶，阻断了mRNA 翻译的启动，使病毒蛋白合成减少，病毒生长受抑制[8-9]。

李海军等[10]观察了普通干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的临床效果及其预测因素。采用普通干扰素抗病毒治疗48周，随访24周，观察其临床疗效及其预测因素。结果表明，持续应答

率为23.28%，HBeAg 血清转换率为34.48%，持续应答组HBeAg 血清转换率为63.04%。性别、是否母婴传播与抗病毒效果无关，基线HBV-DNA、ALT 、AST 、TBIL、GGT 水平与抗病毒效果相关。基线HBV-DNA、ALT 、GGT 水平可以作为普通干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者抗病毒效果的预测因素。普通干扰素治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎疗效确切。持续应答的患者能够获得较高的HBeAg 血清转换率。根据患者基线HBV-DNA 水平及肝功能情况选择合适的患者是提高应答率的关键。普通干扰素治疗HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎HBeAg 血清转换率为34.48%，其中持续病毒学应答的患者血清转换率较高(63.04%)。HBV-DNA 阳性的患者应用peg-IFNα-2a 治疗24周后HBeAg 血清转换率为32%，低载量HBeAg 的患者血清转换率为54%[11]。2　核苷类似物

核苷类药物进入人体后，磷酸以三磷酸盐或二磷酸盐形式存在，取代HBV 复制过程中聚合酶链延长所需的结构相似的核苷，终止链的延长，直接抑制病毒复制。但需长期用药，停药可能反弹以及耐药变异。以拉米夫定、阿德福韦酯和替诺福韦等核苷类似物为例说明目前临床研究状况。黄明寿等[12]观察了拉米夫定联合阿德福韦酯治疗耐拉米夫定慢性乙型肝炎的临床疗效。选择80例耐拉米夫定的慢性乙型肝炎患者作为研究对象，将80例患者随机分为观察组(n=40)和对照组(n=40)，观察组给予拉米夫定联合阿德褔韦酯治疗，对照组给予阿德褔韦酯治疗，疗程均为12个月，分别观察3、6、12个月时血清ALT 复常率、HBV-DNA、HBeAg 阴转率等指标。结果发现，12个月时，观察组ALT 复常率(87.5%)明显高于对照组(57.5%)，差异有统计学意义(P <0.05)；6个月及12个月时，观察组HBV-DNA 阴转率(47.5%、62.5%)均显著高于对照组(20.0%、25.0%)，差异有统计学意义(P <0.01)；12个月时，观察组HBeAg 阴转率(50.0%)明显高于对照组(17.5%)，差异有统计学意义(P <0.05)；联合治疗未发生严重不良反应，值得临床推广，可以作为治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的首选方法。 阿德褔韦酯对拉米夫定耐药的乙型肝炎患者也有较好的治疗作用。Lampertico 等[13]临床研究表明，拉米夫定耐药患者加用阿德褔韦酯治疗3年，有80%的患者HBV-DNA 转阴，84%的患者ALT 复常，且在12~72个月的治疗期间没有发生病毒学和临床突破现象。所以，对拉米夫定耐药的乙型肝炎患者，加用阿德福韦酯为一种有效的援救治疗方案。

大量的临床试验研究表明，与阿德褔韦酯相比，替诺福韦具有更强的抑制HBV 复制作用，且有较好的安全性和耐受性[14-15]。Heathcote 等[14]报道了一项共纳入266例HBeAg(+)慢性乙型肝