肿瘤免疫逃逸

• 主要机制：免疫效应细胞的减少及免疫耐受信号 通路的活化。
• 增龄导致的胸腺萎缩，机体免疫功能降低。
衰老相关T细胞分化变化
衰老导致T细胞信号转导改变
• TCR • CK • APC • Naive T • 记忆T细胞
• IL-2
• MAPK • ZAP-70
• NF-AT
总结
肿瘤免疫逃逸机制
与肿瘤细胞有关的因素
①肿瘤细胞抗原的缺失和抗原调变 ②肿瘤细胞的“漏逸” ③肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下 ④肿瘤细胞导致的免疫抑制：TGF-β 、VEGF、PGE2等 ⑤肿瘤细胞缺乏共刺激信号 ⑥肿瘤细胞表达FasL，抗凋亡。
与宿主免疫系统有关的因素
①宿主抗原递呈功能缺陷 ②宿主免疫耐受状态
③宿主体内的免疫促进因素：封闭因 子
• MDSCs在外周进一步活化，抑制免疫效应细胞。
• 肿瘤细胞通过Fas-FasL、PD-1/PD-2-配体等途径介导免疫效应 细胞凋亡。
• 免疫效应细胞活化信号受抑制，免疫抑制活化信号被激活
肿瘤微环境代谢
• 糖代谢改变 乳酸是肿瘤细胞酵解最终产物，可作为肿瘤转移和总生存期的 标志。 细胞外乳酸的效应： T细胞活化能量（糖酵解） ①阻碍单核细胞向DC转化； ②抑制DC和CTL释放细胞因子； 肿瘤细胞释放乳酸
③抑制单核细胞迁移；
④降低CTL的功能。
免疫细胞 分泌乳酸 受抑制
Tre不受影响
PH 降低
免疫细胞死
CTL低
肿瘤微环境代谢
• 氨基酸代谢 精氨酸含量下降抑制T细胞功能，尤其是CD8+T细胞 NO抑制MHC-Ⅱ分 子，从而抑制T细胞 增殖。 • 色氨酸代谢 为T细胞增殖所必需 其缺乏会导致活化T 细胞停滞于S期。 IDO（吲哚胺双加氧酶）为色氨酸分解酶 肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、Tre均可分泌IDO
» 可溶性肿瘤抗原
调节性T细胞的作用
外周自身反应性 T ， B 细胞的活化受调节性 T 细胞的抑制， 维持自身耐受。 Tre主要表现 在免疫无能
性和免疫抑
性制两方面
高浓度IL-2、
CD3单抗等 抑制T增殖
调节性T细胞的抑制作用
免疫衰老
• 随着年龄的增长，机体免疫系统抗肿瘤免疫应答 能力逐渐下降。
PGE2 趋化因子
抑制DC表达共刺激分子CD80/CD86，抑制DC的抗原呈 递
CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES等趋化并聚集DC，使T细 胞活化受阻。 抑制淋巴细胞的功能
NO
免疫耐受
• 肿瘤抗原：不表达、免疫原性弱、被封闭。
• 肿瘤细胞MHC表达异常MHC-I类分子表达降低或缺 失。 • 肿瘤细胞黏附分子、共刺激分子表达下降或缺失 。
肿瘤微环境代谢
• 脂类代谢
DC
肿瘤患者DC吞噬脂类并积聚 于细胞内，从而影响DC成熟， 导致不能有效激活Th1细胞和 CTL。
吞噬脂类
对抗肿瘤免疫起负调控作用
TH1和CTL 不能激活
诱导Th0 分化为Tre
肿瘤细胞在免疫抑制中的作用
血管内皮生长 因子（VEGF ） IL-10 TGF-β 促进肿瘤心血管形成，抑制DC发育 双向调节作用，拮抗IL-2、IFN-γ等，促进Th1/Th2平衡向 Th2漂移 降低肿瘤表面MHC-Ⅱ类分子表达，从而抑制CTL增殖分 化，抑制DC成熟和分化。
肿瘤免疫逃逸
2015.8.26 医学部赵川
肿瘤免疫逃逸
肿瘤细胞通过自身或微环境改变来逃避机体的免疫识别和攻击
肿瘤免疫逃逸的机制
免疫逃逸机制
• 一、免疫抑制
• 二、免疫耐受
• 三、免疫衰老
免疫抑制
• 通过自分泌或旁分泌的形式分泌免疫抑制因子：TGF-β 、PGE 2等 。
• 直接诱导机体产生免疫抑制性细胞：如：Th2 细胞、CD4Hale Waihona Puke BaiduCD25 +Treg 细胞等。
④宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷： 放化疗、免疫抑制剂的应用等。
肿瘤微环境特点
免疫逃逸的肿瘤治疗应用方向
谢
谢
封闭因子
• 封闭肿瘤细胞表面的抗原表位或效应细胞的抗原识别受体 ①封闭抗体：与肿瘤细胞膜抗原结合并封闭之。 » ②可溶性肿瘤抗原：可溶性Fas（sFas），阻止FasL与Fa s的正常结合，抑制其介导的凋亡。 ③抗原抗体复合物：抗体与肿瘤抗原结合，抗原封闭淋巴 细胞表面识别受体。
»
活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD)