肿瘤的免疫逃逸与免疫治疗
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肿瘤的免疫逃逸
2016.7
肿瘤是一群失去正常生长调控机制，发生
恶性转化和异常增殖的自身细胞。
肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿 瘤的免疫原性，机体对肿瘤的免疫应答和 效应机制，机体的免疫功能与肿瘤发生、 发展的相互关系，以及肿瘤的免疫诊断和 免疫预防的学科。
抗肿瘤的免疫效应机制
MSC 造成特异性 T 无能的可能性原因
MSC可通过直接或间接作用抑制DC细胞的分 化、发育和成熟
MSC可抑制CD8+T细胞产生IFN-γ
MSC能通过细胞间作用促进T细胞凋亡 MSC通过分泌各种活性物质，间接抑制T细 胞的增殖，如TGF-β ，ARG,NOS等。
MSC发挥免疫抑制的可能机制
MHC I类分子的减少或缺失 抗原加工处理的缺陷
缺乏共刺激信号
二、效应细胞的功能异常
T细胞通过TCR识别p-MHC复合物， 启动下游的信号转导系统，激发T细胞 的增殖、分化，产生特异性应答。 参与T细胞信号传导的成分，主要包 括CD3ζ链、Src家族PTK（Lck和Fyn）、 Syk家族PTK（ZAP-70)。
效应T细胞的功能异常
肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子
髓样抑制性细胞 调节性T细胞 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶
免疫增强
我们要解决的问题！
• 效应细胞是否能够到达肿瘤
部位？ • 效应细胞如何避免被抑制？ • “大而全”?“小而精”？
肿瘤MHC I类分子表达异常与肿瘤生物学特征的改变
T 细胞的识别 — 双重识别
• T细胞不能识别——完整的抗原分子
• T细胞通过TCR——识别由APC加工处理 并由MHC分子提呈的抗原肽 • T细胞上的辅助受体CD8+ /CD4+ ——识 别MHC分子
内源性抗原——由MHCⅠ类分子提呈给CD8+T识别 外源性抗原——由MHC Ⅱ 类分子提呈给CD4+T识别
Treg发挥抑制作用的机制
•
事实证明，在胃癌、食管癌、肺癌、 肝癌、胰腺癌、乳腺癌等患者的外周血淋 巴细胞和TIL中的CD4+CD25+Treg比例是呈 升高趋势，特别是胃癌患者，其中有腹膜 转移的最高，并且CD4+CD25+Treg的数量与 肿瘤的预后呈负相关。 • CD4+CD25+Treg的比例增高，分析原因， 认为是——肿瘤微环境中巨噬细胞分泌的 趋化因子CCL22有关，通过Treg表面的CCR4 而募集至肿瘤部位。
封闭因子主要有三类:
① 封闭性抗体 ② 抗原抗体复合物 ③ 可溶性肿瘤抗原
免疫增强效应可能涉及某些淋巴细胞
实验中，会发现某些致敏的淋巴细胞过
继性注入带瘤宿主，对肿瘤细胞的生长出 现刺激而非抑制。这些淋巴细胞有可能属 于抑制性细胞。
肿瘤的免疫逃逸机制
肿瘤细胞的免疫原性低下
MHC I类分子的减少或缺失 抗原加工处理的缺陷 缺乏共刺激信号
Treg实施免疫抑制的主要对象是效应T细胞， 也包括与之相互作用的APC。
Treg发挥抑制作用的机制
竞争结合B7分子——Treg高表达CTLA-4，使效应T细 胞得不到共刺激信号，不能被激活。
竞争性结合IL-2——Treg高表达CD25,使效应T细胞发 生细胞因子受体饥饿，引发其凋亡。 分泌抑制性细胞因子——IL-10，TGF-β ，阻止APC和 T细胞表达MHC,CD80，CD86的表达，以及IL-2的分秘。 释放颗粒酶和穿孔素——直接杀伤T细胞和APC 表达淋巴细胞激活基因——其产物LAG3与DC上MHCⅡ 分子高亲和力结合，抑制DC活性。 诱导APC表达B7-H4而抑制T细胞增殖;诱导APC高表达 IDO而降解色氨酸，导致T细胞的蛋白合成受阻;分泌 环磷酸腺苷，干扰T细胞代谢。
2. 调节性 T 细胞
Treg源于淋巴样干细胞，标志位CD4+CD25+, 分为nTreg和iTreg。
nTreg 是“天然”存在着的一类行使负向调 节功能的T细胞，主要在胸腺通过过细胞接触发挥 抑制作用。 iTreg 主要是在外周经抗原激活和细胞因子 诱导产生的，通过分泌抑制性细胞因子如IL-10和 TGF-β 发挥抑制作用。
肿瘤微环境中T细胞信号转导缺陷涉及的分子
小结二回顾：
效应 T 细胞的功能异常
三、肿瘤微环境中 免疫抑制性细胞及相关分子
• 髓样抑制性细胞 • 调节性T细胞
• 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶
1. 髓样抑制性细胞
1.髓样抑制性细胞（myeloid suppressor cell）， 最初发现于20世纪80年代的小鼠的肿瘤浸润部位， 表面标志位CD11b和Gr-1。 人体中这些细胞为CD34+CD33+CD13+,表达未成 熟标志CD31，不出现成熟细胞标志及MHC II分子。 其数量的增加与肿瘤的发生、发展和转移并行，具 有很强的免疫抑制作用，而被作为肿瘤发展的间接 指标。 在肿瘤发展过程中可以释放大量的细胞因子， 如VEGF,IL-6，GM-CSF,IL-10，TGF-β，这些因子 可诱导此类抑制性的MSC的趋化和产生，介导肿瘤 的免疫逃逸和转移。
髓样抑制性细胞
调节性T细胞 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶
四、免疫增强 免疫增强 实际是指一种现象——在实验
中，发现给荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清——可 促进肿瘤细胞的生长，从而有利于肿瘤细胞逃避 效应细胞的识别和攻击。 现认为免疫增强效应是因为血清中存在封闭 因子，后者遮盖了肿瘤细胞表面的抗原决定簇。
Hale Waihona Puke Baidu
（2）有些病毒产物（HSV-ICP47)在胞内抑制 PSMB活性，干扰TAP蛋白功能，从而阻止抗原 肽形成和其转运进入内质网,影响MHCI分子和 抗原肽的结合及其在肿瘤细胞膜表面上的表达。
肿瘤细胞的抗原加工处理缺陷
事实证明 对手术切除的黑色素瘤，乳腺癌 和宫颈癌的标本进行测定，也显示不 同程度的TAP蛋白和PSMB的丢失导致— —抗原加工过程中出现问题。 在恶性转移性肿瘤中TAP蛋白和 PSMB的丢失的频率要比原发性肿瘤明 显升高，所以恶性转移性肿瘤的治愈 率很低。
T细胞识别两种抗原相关情况
2. 抗原加工处理缺陷
（1）肿瘤细胞遗传物质的不稳定性可造成 PSMB和TAP基因的突变。
PSMB （ β 型蛋白酶体亚单位 ） 作用：参与肿瘤抗原降解成能被MHCI类分子识别的抗原肽 段 TAP （抗原加工相关转运蛋白） 作用：将降解的抗原肽从胞质内转运到内质网内与MHCI类 分子装配
• 抗原加工处理的缺陷
• 缺乏共刺激信号
1 、 MHC I 类分子的减少或缺乏
各种组织类型的肿瘤细胞中MHC I 类分 子的表达减少或缺失，可造成肿瘤在宿主 体内持续性增长、转移性增强和预后不良。
人类MHCI分子表型改变至少4种方式
全部丢失，包括HLA-A、B、C HLA一条单体型丢失，即A,B,C三位点 等位基因丢失一半 某个位点丢失 某个等位基因丢失
肿瘤微环境中--Treg的募集和免疫抑制作用
3. 肿瘤微环境中的多种蛋白酶
其中与肿瘤抑制有关的蛋白酶有四种 （1）IDO 吲哚2,3双加氧酶
（2）ARG （3）NOS （4）COX 精氨酸酶 一氧化氮合酶 环氧合酶
这些蛋白酶通过调节体内的氨基酸或脂
类代谢发挥免疫抑制功能。
小结三回顾：
肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和 相关分子
T 细胞抗原识别信号转导途径
近年发现，肿瘤患者病灶和外周血的 TIL以及荷瘤动物脾脏中的T细胞——信号 转导分子发生表型改变或表达水平下降， 直接导致T细胞成熟障碍和免疫功能低下， 使肿瘤特异性T细胞的激活受阻，IL-2受体 和IL-2表达明显下降。 而且，有缺陷的T细胞极易遭到破坏， 最终造成机体的细胞免疫和体液免疫无法 发挥有效的抗肿瘤作用。 估计效应T细胞这些功能的变化和肿瘤的微环 境有密切
肿瘤细胞的免疫原性低下
MHC I类分子的减少或缺失 抗原加工处理的缺陷 缺乏共刺激信号
效应T细胞的功能异常 肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关 分子
髓样抑制性细胞 调节性T细胞 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶
免疫增强
一、肿瘤细胞的免疫原性低下
• MHC I类分子的减少或缺失
抗肿瘤免疫效应包括两方面
• 特异性抗肿瘤免疫效应
细胞免疫——CD8+T——直接杀伤肿瘤细胞 ——CD4+T——辅助作用 TH1辅助CD8+T成熟 TH2辅助B细胞产生Ab 体液免疫——借助ADCC、CDC作用杀伤肿瘤细胞
• 非特异性抗肿瘤免疫效应
固有免疫细胞参与
特异性抗肿瘤免疫的效应机制
肿瘤的免疫逃逸机制
3. 缺乏共刺激信号
许多肿瘤细胞往往缺乏B7分子—— 无法为T细胞活化提供共刺激信号。
有些肿瘤细胞表面不表达或低表达 粘附分子ICAM-1或LFA-1，导致T细胞 应答能力低下。
B7基因转染肿瘤细胞为CTL活化提供共刺激信号
T 细胞的激活 —— 双信号
小结一回顾：
肿瘤细胞的免疫原性低下
2016.7
肿瘤是一群失去正常生长调控机制，发生
恶性转化和异常增殖的自身细胞。
肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿 瘤的免疫原性，机体对肿瘤的免疫应答和 效应机制，机体的免疫功能与肿瘤发生、 发展的相互关系，以及肿瘤的免疫诊断和 免疫预防的学科。
抗肿瘤的免疫效应机制
MSC 造成特异性 T 无能的可能性原因
MSC可通过直接或间接作用抑制DC细胞的分 化、发育和成熟
MSC可抑制CD8+T细胞产生IFN-γ
MSC能通过细胞间作用促进T细胞凋亡 MSC通过分泌各种活性物质，间接抑制T细 胞的增殖，如TGF-β ，ARG,NOS等。
MSC发挥免疫抑制的可能机制
MHC I类分子的减少或缺失 抗原加工处理的缺陷
缺乏共刺激信号
二、效应细胞的功能异常
T细胞通过TCR识别p-MHC复合物， 启动下游的信号转导系统，激发T细胞 的增殖、分化，产生特异性应答。 参与T细胞信号传导的成分，主要包 括CD3ζ链、Src家族PTK（Lck和Fyn）、 Syk家族PTK（ZAP-70)。
效应T细胞的功能异常
肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子
髓样抑制性细胞 调节性T细胞 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶
免疫增强
我们要解决的问题！
• 效应细胞是否能够到达肿瘤
部位？ • 效应细胞如何避免被抑制？ • “大而全”?“小而精”？
肿瘤MHC I类分子表达异常与肿瘤生物学特征的改变
T 细胞的识别 — 双重识别
• T细胞不能识别——完整的抗原分子
• T细胞通过TCR——识别由APC加工处理 并由MHC分子提呈的抗原肽 • T细胞上的辅助受体CD8+ /CD4+ ——识 别MHC分子
内源性抗原——由MHCⅠ类分子提呈给CD8+T识别 外源性抗原——由MHC Ⅱ 类分子提呈给CD4+T识别
Treg发挥抑制作用的机制
•
事实证明，在胃癌、食管癌、肺癌、 肝癌、胰腺癌、乳腺癌等患者的外周血淋 巴细胞和TIL中的CD4+CD25+Treg比例是呈 升高趋势，特别是胃癌患者，其中有腹膜 转移的最高，并且CD4+CD25+Treg的数量与 肿瘤的预后呈负相关。 • CD4+CD25+Treg的比例增高，分析原因， 认为是——肿瘤微环境中巨噬细胞分泌的 趋化因子CCL22有关，通过Treg表面的CCR4 而募集至肿瘤部位。
封闭因子主要有三类:
① 封闭性抗体 ② 抗原抗体复合物 ③ 可溶性肿瘤抗原
免疫增强效应可能涉及某些淋巴细胞
实验中，会发现某些致敏的淋巴细胞过
继性注入带瘤宿主，对肿瘤细胞的生长出 现刺激而非抑制。这些淋巴细胞有可能属 于抑制性细胞。
肿瘤的免疫逃逸机制
肿瘤细胞的免疫原性低下
MHC I类分子的减少或缺失 抗原加工处理的缺陷 缺乏共刺激信号
Treg实施免疫抑制的主要对象是效应T细胞， 也包括与之相互作用的APC。
Treg发挥抑制作用的机制
竞争结合B7分子——Treg高表达CTLA-4，使效应T细 胞得不到共刺激信号，不能被激活。
竞争性结合IL-2——Treg高表达CD25,使效应T细胞发 生细胞因子受体饥饿，引发其凋亡。 分泌抑制性细胞因子——IL-10，TGF-β ，阻止APC和 T细胞表达MHC,CD80，CD86的表达，以及IL-2的分秘。 释放颗粒酶和穿孔素——直接杀伤T细胞和APC 表达淋巴细胞激活基因——其产物LAG3与DC上MHCⅡ 分子高亲和力结合，抑制DC活性。 诱导APC表达B7-H4而抑制T细胞增殖;诱导APC高表达 IDO而降解色氨酸，导致T细胞的蛋白合成受阻;分泌 环磷酸腺苷，干扰T细胞代谢。
2. 调节性 T 细胞
Treg源于淋巴样干细胞，标志位CD4+CD25+, 分为nTreg和iTreg。
nTreg 是“天然”存在着的一类行使负向调 节功能的T细胞，主要在胸腺通过过细胞接触发挥 抑制作用。 iTreg 主要是在外周经抗原激活和细胞因子 诱导产生的，通过分泌抑制性细胞因子如IL-10和 TGF-β 发挥抑制作用。
肿瘤微环境中T细胞信号转导缺陷涉及的分子
小结二回顾：
效应 T 细胞的功能异常
三、肿瘤微环境中 免疫抑制性细胞及相关分子
• 髓样抑制性细胞 • 调节性T细胞
• 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶
1. 髓样抑制性细胞
1.髓样抑制性细胞（myeloid suppressor cell）， 最初发现于20世纪80年代的小鼠的肿瘤浸润部位， 表面标志位CD11b和Gr-1。 人体中这些细胞为CD34+CD33+CD13+,表达未成 熟标志CD31，不出现成熟细胞标志及MHC II分子。 其数量的增加与肿瘤的发生、发展和转移并行，具 有很强的免疫抑制作用，而被作为肿瘤发展的间接 指标。 在肿瘤发展过程中可以释放大量的细胞因子， 如VEGF,IL-6，GM-CSF,IL-10，TGF-β，这些因子 可诱导此类抑制性的MSC的趋化和产生，介导肿瘤 的免疫逃逸和转移。
髓样抑制性细胞
调节性T细胞 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶
四、免疫增强 免疫增强 实际是指一种现象——在实验
中，发现给荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清——可 促进肿瘤细胞的生长，从而有利于肿瘤细胞逃避 效应细胞的识别和攻击。 现认为免疫增强效应是因为血清中存在封闭 因子，后者遮盖了肿瘤细胞表面的抗原决定簇。
Hale Waihona Puke Baidu
（2）有些病毒产物（HSV-ICP47)在胞内抑制 PSMB活性，干扰TAP蛋白功能，从而阻止抗原 肽形成和其转运进入内质网,影响MHCI分子和 抗原肽的结合及其在肿瘤细胞膜表面上的表达。
肿瘤细胞的抗原加工处理缺陷
事实证明 对手术切除的黑色素瘤，乳腺癌 和宫颈癌的标本进行测定，也显示不 同程度的TAP蛋白和PSMB的丢失导致— —抗原加工过程中出现问题。 在恶性转移性肿瘤中TAP蛋白和 PSMB的丢失的频率要比原发性肿瘤明 显升高，所以恶性转移性肿瘤的治愈 率很低。
T细胞识别两种抗原相关情况
2. 抗原加工处理缺陷
（1）肿瘤细胞遗传物质的不稳定性可造成 PSMB和TAP基因的突变。
PSMB （ β 型蛋白酶体亚单位 ） 作用：参与肿瘤抗原降解成能被MHCI类分子识别的抗原肽 段 TAP （抗原加工相关转运蛋白） 作用：将降解的抗原肽从胞质内转运到内质网内与MHCI类 分子装配
• 抗原加工处理的缺陷
• 缺乏共刺激信号
1 、 MHC I 类分子的减少或缺乏
各种组织类型的肿瘤细胞中MHC I 类分 子的表达减少或缺失，可造成肿瘤在宿主 体内持续性增长、转移性增强和预后不良。
人类MHCI分子表型改变至少4种方式
全部丢失，包括HLA-A、B、C HLA一条单体型丢失，即A,B,C三位点 等位基因丢失一半 某个位点丢失 某个等位基因丢失
肿瘤微环境中--Treg的募集和免疫抑制作用
3. 肿瘤微环境中的多种蛋白酶
其中与肿瘤抑制有关的蛋白酶有四种 （1）IDO 吲哚2,3双加氧酶
（2）ARG （3）NOS （4）COX 精氨酸酶 一氧化氮合酶 环氧合酶
这些蛋白酶通过调节体内的氨基酸或脂
类代谢发挥免疫抑制功能。
小结三回顾：
肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和 相关分子
T 细胞抗原识别信号转导途径
近年发现，肿瘤患者病灶和外周血的 TIL以及荷瘤动物脾脏中的T细胞——信号 转导分子发生表型改变或表达水平下降， 直接导致T细胞成熟障碍和免疫功能低下， 使肿瘤特异性T细胞的激活受阻，IL-2受体 和IL-2表达明显下降。 而且，有缺陷的T细胞极易遭到破坏， 最终造成机体的细胞免疫和体液免疫无法 发挥有效的抗肿瘤作用。 估计效应T细胞这些功能的变化和肿瘤的微环 境有密切
肿瘤细胞的免疫原性低下
MHC I类分子的减少或缺失 抗原加工处理的缺陷 缺乏共刺激信号
效应T细胞的功能异常 肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关 分子
髓样抑制性细胞 调节性T细胞 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶
免疫增强
一、肿瘤细胞的免疫原性低下
• MHC I类分子的减少或缺失
抗肿瘤免疫效应包括两方面
• 特异性抗肿瘤免疫效应
细胞免疫——CD8+T——直接杀伤肿瘤细胞 ——CD4+T——辅助作用 TH1辅助CD8+T成熟 TH2辅助B细胞产生Ab 体液免疫——借助ADCC、CDC作用杀伤肿瘤细胞
• 非特异性抗肿瘤免疫效应
固有免疫细胞参与
特异性抗肿瘤免疫的效应机制
肿瘤的免疫逃逸机制
3. 缺乏共刺激信号
许多肿瘤细胞往往缺乏B7分子—— 无法为T细胞活化提供共刺激信号。
有些肿瘤细胞表面不表达或低表达 粘附分子ICAM-1或LFA-1，导致T细胞 应答能力低下。
B7基因转染肿瘤细胞为CTL活化提供共刺激信号
T 细胞的激活 —— 双信号
小结一回顾：
肿瘤细胞的免疫原性低下