肿瘤免疫细胞治疗临床应用( 流程)

➢ 静脉/灌注：为0.9%氯化钠注射液稀释后的100ml细胞制剂 ➢ 局部注射：为未稀释的1ml细胞制剂
细胞来源的选择原则
➢ MHC的遗传限制性
70年代R.M.津克纳泽尔等在小鼠 实验中发现：杀伤T细胞与靶细胞的 MHC必需一致才有杀伤作用，因此 又称此现象为MHC限制性。
• MHC（主要组织相容性复合体）又称为HLA基因复合体。 • 定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性，除非同卵双
（或）扩增效应细胞的数量。（DC无法体外扩增） • CIK的主要效应细胞为CD3+CD56+,具有NK非MHC限制性特点。
✓DC、CIK细胞可根据患者情况，选择脐带血来源的免疫细胞。
免疫细胞治疗原则
手术、放疗、化疗 减少肿瘤负荷、打破免疫耐受、改变肿瘤微环境
DC细胞治疗 诱发机体抗肿瘤特异性免疫应答
• 若患者无法获得肿瘤组织，患者未至终末期或恶病质，可考虑给予治 疗。但仍建议对其进行MHC-Ⅰ类分子检测。
• 停止化疗或放疗后，外周血白细胞恢复至正常值或接近正常值（使用 升白细胞药物达到的正常值除外）。
➢ 靶向性CTL治疗肿瘤抗原的筛查
• CEA、CK19、PSA、AFP、PAP、SCC的血清检测值异常： 患者可无需相应的肿瘤抗原免疫组化检测结果，直接选为目标抗原
• 淋巴细胞的减少可以诱导机体发生自稳增殖，诱导、激活新生的 初始T细胞快速分泌IFN并具有杀伤活性，介导肿瘤排斥。
• 自稳增殖还可恢复无能CD8+T细胞的应答能力。
• 预处理后，可清除机体抑制性细胞，减少内源性淋巴细胞对各种 调节性细胞因子，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21等的竞争性消耗，同 时降低回输的免疫效应细胞增殖活化的阈值，提高杀伤活性。
• KIR-配体错配，致使异体NK 细胞被激活、扩增。
• 非肿瘤组织缺乏激活NK细胞必须的配体或者这些活化性的配体在肿 瘤与非肿瘤组织的表达有差异，所以异基因反应性NK细胞可以有效 杀伤肿瘤而不会伤及正常组织。
✓ NK细胞首选异体外周血来源的免疫细胞。
➢ 脐带血来源的优势
• 低免疫原性。 • 与患者自体来源细胞相比，不因患者自身免疫功能而影响体外分离和
➢ 目前备受关注的抑制性细胞亚群
• CD4+CD25+调节性T细胞（Tregs） • 髓系来源的异质细胞（MDSCs）
➢ 预处理方案
通过免疫细胞治疗，从根本上提升机体免疫功能，控制肿瘤进展！
免疫细胞治疗
通过采集成体免疫细胞，经过体外分离、活化、培养扩 增或增加靶向性后，再回输至患者体内，以达到杀灭机体内 肿瘤细胞、打破免疫耐受，激活和增强机体免疫能力的疗法。
体外分离、活化
扩增和（或）增加靶向性
疗
效
评
质量合格
估
免疫细胞治疗流程图
树突状细胞（DC）
一类专职抗原递呈细胞，辅佐T、B细胞参与特异性杀伤肿瘤的 过程。
肿瘤发生时
➢ 肿瘤细胞 • 肿瘤细胞免疫原性弱及抗原调变 • 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或“封闭” • 肿瘤抗原的加工、呈递发生障碍 • MHC-Ⅰ表达低下或缺失 • 缺乏共刺激分子 • 分泌免疫抑制因子
➢ 机体免疫细胞
生，否则很难有MHC完全一致的个体。 • 表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免
疫应答。 • 所有的有核细胞表面都表达MHC-Ⅰ类分子， MHC- Ⅱ类分子主要表
达在APC表面。
✓ DC、CTL细胞首选自体外周血来源的免疫细胞
➢ NK的KIR-配体错配
• 患者自体的NK因功能失调， 不能识别、杀伤肿瘤细胞， 而影响临床疗效。
我们提供的免疫细胞
细胞类型 细胞来源
广谱性
靶向性
DC
CIK
NK
CTL
自体/脐带血 自体/脐带血 异体外周血 自体外周血
禁用来源 异体外周血 异体外周血 自体外周血 异体外周血
治疗途径 瘤体内注射 静脉/灌注 静脉/灌注 静脉/灌注
培养周期
约7天
约14-20天 约14-20天 约12-18天
细胞数量/份 > 1×10^6 > 1×10^9 > 5×10^8 > 4×10^7
CTL • MHC限制性 • 肿瘤细胞反凋亡
NK •肿瘤患者的抑制性T细胞、抑制性 单核细胞、抑制性巨噬细胞以及 肿瘤细胞均可产生PGE2，可抑制 NK的活性。
DC • 诱导DC凋亡 • 干扰DC分化的环节，导致DC数 量下降、成熟受限、功能障碍
✓ 肿瘤细胞逃逸
✓免疫功能低下、耐受、缺陷、失调
肿瘤免疫细胞治疗 临床应用
为什么要进行肿瘤的免疫治疗？
➢ 细胞的免疫效应
细胞毒性T细胞（CTL）
肿瘤免疫的主要途径，通过释放毒性 物质或促发靶细胞上的死亡受体而直接 溶解靶细胞，或通过分泌IFN-γ间接杀 伤肿瘤细胞，在机体发挥免疫监视作用。
免疫逃逸机制
自然杀伤细胞（NLeabharlann Baidu）
固有免疫的主要效应细胞之一，机体一线防御机制的一部分， 非MHC限制性，不需要对宿主或其免疫功能进行调整适应。作用 类似于CTL，还可以分泌大量的细胞因子来调节机体免疫反应。
生物治疗的疗效与残存病灶的大小成反比，残存病灶越 小，效果越好
× 禁忌症：
• T淋巴细胞病变所致的肿瘤（NK细胞除外）； • 晚期/肿瘤负荷大的患者； • 恶病质；
• 因严重的免疫抑制，疫苗无法诱导有效的抗肿瘤免疫者。
➢ 靶向性CTL适应症
• 经免疫组化等方法检测活检或手术获得的肿瘤组织，MHC-Ⅰ类分子 为阳性的患者。
CIK细胞治疗 广谱性杀伤肿瘤细胞，整体提升机体免疫功能
NK细胞治疗 主要针对MHC-Ⅰ类分子阴性的肿瘤细胞进行广谱性杀伤
靶向性CTL细胞治疗 针对MHC-Ⅰ类分子阳性的肿瘤细胞进行杀伤
免疫细胞治疗—筛选标准
✓ 适应症：
• 经常规治疗仅部分缓解的患者； • 经治疗后肿瘤完全消退，但存在复发、转移风险； • 应用传统治疗无效的患者。
接受靶向性CTL细胞治疗。 • 如果上述肿瘤标志物血清检测值正常：
患者必须提供肿瘤组织的免疫组化检测结果以提供目标抗原靶点。
免疫细胞临床应用—预处理
肿瘤患者的免疫耐受状态会严重影响肿瘤特异性和非特异性细胞 治疗的临床效果。通过对宿主进行预处理，可以达到纠正免疫抑制微 环境、提高细胞的免疫活性、延长细胞体内存活时间，最终达到最佳 临床疗效的目的。