肿瘤免疫治疗的临床应用

肿瘤与免疫治疗
两员“大将” ：T细胞和NK细胞 其它“小将” ：巨噬细胞、DC细胞等
肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点
细胞动员和激活 ➢ Anti-CTLA4 ➢ Anti-CD137 ➢ Anti-OX40 ➢ Anti-CD27 ➢ IL-12
肿瘤抗原呈递 ➢ 肿瘤疫苗 ➢ IFN-α ➢ Anti-CD40 ➢ TLR拮抗剂
皮肤毒性
皮肤毒性是ICIs治疗最常见的不良反应。大多数皮肤irAEs是低级别可控的，少数可能会出现危及生命的剥脱性皮肤反 应。斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风常见于黑色 素瘤的患者(~8%)。
发生时间：
治疗开始后的几天/几周
发生率:
皮肤
皮肤毒性的发生率
免疫系统：最理想的抗癌“武器”
➢ Diverse attack
多样性攻击
T cells, antibodies,natural killers,etc…..
➢ Precise targeting
精确靶向性
Can distinguish minute chemical alterrations
➢ Recall
➢ Recall
持久性
After effective priming immunity last
免疫系统缺陷
免疫系统减弱或不能正常工作
癌细胞逃脱免疫监视
“狡猾”的癌细胞
建立防御网络对抗免疫系统
防御免疫细胞接触肿瘤
抑制T细胞的功能
自身抵抗：表达PD1/CTLA4 自身抵抗：分泌蛋白质或细胞因子 寻找帮手：驯化T细胞(Treg细胞
肿瘤细胞抗原释放 化疗、放疗、小分子靶向疗法
细胞迁移至肿瘤
细胞浸润肿瘤
识别肿瘤细胞 杀伤肿瘤细胞 ➢ Anti-PD-L1/PD-1
肿瘤免疫治疗的现状
首个免疫检查点抑制剂： 伊匹木单抗于2011年上市
黑色素瘤
J Clin Oncol 2015 Feb
黑色素瘤
特瑞普利单抗(国产)联合阿昔替尼用于转移性黏膜黑色素瘤患者的Ib期研究的总生存期和生物标志物分析 (NCT03086174)
发生率:
CTLA-4抑制剂 : 23-33% PD-1/L1抑制剂 : ≤19% 抗CTLA-4/ 抗PD-1联合治疗：44%
接 受 免 疫 联 合 治 疗 的 患 者 中 ， 3/4 级 腹 泻 发 生 的 风 险 要 高 于 单 药 治 疗 ； 使 用 ipilimumab单抗的患者较使用PD-1或PD-L1抗体的患者更容易出现高级别的腹泻反应。
➢ 所有报道的CCEP都是G1~G2，绝大部是G1 （>80%）；大部分CCEP出现在ICIs治疗的第一 个周期内（73.1%）。
内分泌毒性
临床症状轻微 必要时激素替代治疗
诊断困难 多见于 Ipilimumab
1型糖尿病 胰岛素替代治疗
甲减
甲亢
垂体炎
原发性肾上 腺功能减退
高血糖
临床症状轻微 大部分转化为甲减
发生时间：
出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周
发生率：
CTLA-4抑制剂 : 可引起任何级别的转氨酶升高，<4%(ipilimumab 3mg/kg)； 15%(ipilimumab 10mg/kg) PD-1/PD-L1抑制剂 : 5% 抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：30%
肝
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019
多数无需治疗
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019
诊断困难 易被忽视 老年患者需重视
肝脏毒性
主要表现为 转 氨 酶 升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早 饱等非特异性症状。预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。应高度警惕肝细胞损伤合并胆系损伤，毛细胆管炎， 预后差
持久性
After effective priming immunity last
免疫系统存在，为何仍会“患癌➢ ”Dive？rse attack
多样性
T cells, antibodies,natural killers,etc…..
➢ Precise targeting
精确性
Can distinguish minute chemical alterrations
PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,D药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗晚期肝细胞 癌的疗效、耐受性和生物学活性 (NCT03298451)
T300+D方案的中位生存时间达 到了18.7个月。这一数字远高D 药的13.6个月mOS数据，也高 于T单药的15.1个月mOS数据。
发生率:
抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率＜5%，高级别(≥3级)肺炎发生率1-2% PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1% PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4% 抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单 药免疫治疗，肺炎的发生风险增加 相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高。
肾脏
血液
神经
眼
急性肾小管间质性肾炎； 免疫复合物肾小球肾炎；
血栓性微血管病
格林一巴利综合征、重 症肌无力、无菌性脑膜 炎、自身免疫性脑炎
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019
抗CTLA-4+抗PD-1联合治疗期间的irAEs，可恢复抗PD-1治疗
谢谢观看！
Biblioteka Baidu
复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤
替雷利珠单抗获批用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（NCT03209973）
特雷利珠单抗用药后12周，大量患者疗效客观缓解（ 61例，87.1%），甚至完全缓解（44例，62.9%）
三阴性乳腺癌(IMpassion130)
Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇与安慰剂联合白蛋白紫杉醇，治疗此前未接受过全身治疗的局部晚期或转 移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性
转移性粘膜恶性黑色素瘤预后极差。经特瑞普利单抗联合靶向药治疗，客观缓解率为48.5％，疗效持久。其中29例初 治患者中，中位生存时间达20.7个月，生存获益显著。
晚期肺癌(KEYNOTE-001)
PD-1 抑制剂帕博利珠单抗单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年疗效及安全性数据
肺癌是癌症死亡的首要原因之一！免疫治疗之前，非小细胞肺癌患者的5年生存率仅约为5％，帕博利珠单 抗用于初治患者的5年生存率上升至23.2％；60例接受帕博利珠单抗治疗2年或以上的患者中，初治患者的 5年OS高至78.6%，经治患者为75.8%。
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019
消化道系统
肺毒性（肺炎）
是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72%的患者为 1~2 级。与甲状腺炎和肝炎等自限 性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。
发生时间：
非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月) 恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.2–18.1月)
胃肠毒性（腹泻 / 结肠炎）
主要表现为腹泻 / 结肠炎，是 ICIs 治疗最常见的毒性之一，3~4 级毒性是导致治疗中断的常见原因。大部分 ICIs 治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。
发生时间：
腹泻一般发生在平均三次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后。此外，腹泻 和/或结肠炎可在免疫治疗中止后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。
免疫治疗联合紫杉醇提高了7个月总 生存时间，超过一半（51%）的PDL1阳性晚期TNBC患者在2年时存活。
免疫相关不良反应(irAEs)
免疫治疗
化疗
➢ 脱发 ➢ 恶心 ➢ 腹泻 ➢ 无力 ➢ 肌痛 ➢ 中性粒减少 ➢ 周围神经病变 ➢ 外周感觉神经病变 ➢ 发热性中性粒减少 ➢ 食欲下降 ➢ 吞咽困难 ➢ 发热 ➢ 关节痛 ➢ 失眠症 ➢ 骨骼痛 ➢ 肺炎 ➢ 甲状腺功能减退
免疫治疗时未来肿瘤治疗的方向
“专治”各种不服： 1.晚期难治性直肠癌； 2.不可手术肝癌； 3.晚期三阴性乳腺癌； 4.复发难治性经典型霍奇 金淋巴瘤 ………
结直肠癌
PD-L1单抗Durvaluamb（D药）联合 CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗
晚期结直肠癌
肝癌(HIMALAYA study)
肿瘤免疫治疗
-照亮生命之光
癌症“特征”
2000年：六个标志性功能
2010年：十 “大”标志性功能
免疫逃逸是新近发现的肿瘤生物学的十大特征之一，在肿瘤的发生和发展
中发挥关键作用。
The Hallmarks of Cancer(2000)". Cell The Hallmarks of Cancer: next genaration(2010)". C
典型模式 急性间质性肺炎样(AIP like)
非典型模式 癌旁浸润(PTI)
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019
其它毒性
致命性心肌炎、心包炎、冠 脉疾病、非炎性左心室功能
不全
贫血、中性粒细胞减少、 血小板减少、获得性血 友病A和冷球蛋白血症
巩膜炎、结膜炎、葡 萄膜炎、眼眶炎；
心血管
肠癌(KEYNOTE-177)
帕博利珠单抗（pembro）对比标准治疗（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗高度微卫星不稳 定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性 （ NCT02563002 ）
帕博利珠单抗组PFS优于化疗组，mPFS 16.5 个月 vs 8.2 个月，ORR为 43.8% vs 33.1%
J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95
皮肤常见SAEs的发生率
皮肤毛细血管增生症（CCEP）
➢ 国内报道SHR-1210单药治疗导致的反应性CCEP 的发生率77.1%，可分为5型，以“红痣型”和 “珍珠型”最为多见。
➢ SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发 生率。
非小细胞肺癌(CheckMate227)
O+Y一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，OS获益！
对于PDL1≥1%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.1 月vs 14.9月，降低了21%的死亡风险。PFS为5.1:5.6月 ORR为36.4%：30.2%。
对于PDL1＜1%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.2 月vs 12.2月，降低了36%的死亡风险。PFS为5.1:4.7月， ORR为27.3%：23.1%