机械通气所致肺损伤生物学标志探究进展
呼吸机相关性肺损伤的炎症机制研究进展
机 分 为 两 组 ， 组 接 受 传 统 机 械 通 气 模 式 ｆ 均 潮 气 量 ｌ． 一 平 １１ ｍ ／ｇ Ｌｋ ，平 均 气 道 平 台峰 压 ３ ｍ １ｃ Ｈ Ｏ，平 均 呼 气 末 正 压 通 气
统计 ， ＩＩ的发生 率在 机械 通气 患者 中高达 １ ％，而且在 临 ＶＬ ５
给机 体 大潮 气量通 气时 ， 可产 生一个过度 牵拉 的作 用 ， 其
主要 作用 于肺 泡上皮细胞周 围基质 ． 基质再把作 用力传给 所黏 附的细胞 ， 其发生 变形 ， 生剪切 力。细胞受外力作用后 ， 使 产 首 先作用 于细胞 骨架和 细胞膜 。实验证 明 ， 当对 细胞进行 ３ ％幅
致 Ｃ 的 大 量 内流 ．细 胞 内 Ｃ 浓 度 升 高致 使 血 管 通 透 性 升
的浓度 明显低 于常规组 患者 ．血浆 中的 Ｉ－ 平在低潮 气量 Ｌ６水
高 ＰＥ Ｅ Ｐ组 患者 中亦明显较 低【５ Ｔｅ ｂ￣ 等 ｒ用 高潮 气量 ］ ｒｍ ｌ Ｉ ６ ］ （０ｍｌｋ ） Ｐ Ｅ ４ ＿ ｇ 无 Ｅ Ｐ为 大 鼠 通 气 ２ｈ后发 现 ， 鼠 肺 泡 灌 洗 液 ｄ 大 中的 Ｔ Ｆ仪、Ｌ１ Ｎ 一 Ｉ Ｂ和 Ｉ－ 广 Ｌ６明显增加 ，降低潮 气量 至 １ ５ｍＵｋ ｇ
（Ｅ Ｐ ． ｅ ２ ， Ｐ Ｅ ）６５ ｍＨ０］ 另一 组接 受低 潮气 量高 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ机械 通 气 （ 平均 潮气量 ７６ｍ ｇ 平均气道 平 台峰 压 ２ ． ｃ Ｈ Ｏ， ． Ｕｋ ， ４６ ｍ 平均 Ｐ Ｅ ４８ｅ ２ ，并且 连续 ３ Ｅ Ｐ １ ． ｍＨ０） ６ｈ检测 两组病人血 浆和肺 泡 灌洗液 中的 细胞 因子 ， 结果发 现 ． 低潮 气量 高 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ组 患者肺 泡灌 洗液 中的 中性粒 细胞 ，Ｎ 一 、Ｌ １ 、Ｌ６和 Ｉ 一 因子 Ｔ Ｆ仅 Ｉ一Ｂ Ｉ－ Ｌ８等
急性肺损伤机制研究进展
急性肺损伤机制研究进展朱凯锐;赵航【摘要】急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)是临床上的危重症,死亡率能达到40％-60％,当前仍无特效疗法.治疗药物和方法的研究都基于对ALI/ARDS 发病机制的深刻认知,本文总结归纳了ALL/ARDS的机制研究,希望能为ALL/ARDS 治疗药物和方法的后续研究提供参考.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)019【总页数】4页(P2872-2874,2925)【关键词】急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;凋亡机制;炎症机制【作者】朱凯锐;赵航【作者单位】浙江工业大学,浙江省杭州市310000;浙江工业大学,浙江省杭州市310000【正文语种】中文【中图分类】R563.8急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重的ICU患者脓毒症后的常见并发症。
1994年，ARDS的美国—欧洲共识会议(AECC)发表了一份关于定义、机制，相关结果和临床试验协调的声明试图描绘以及指导治疗，然而，由于适用于ALI和ARDS定义标准重叠，特别关于低氧水平和成像解释，仍然存在一些混乱[1]。
2012年，ARDS的柏林定义发表，强调了基于低氧血症的程度对ARDS 3个分类，轻度，中度和重度。
ALI与高发病率和死亡率密切相关，近年来，一些研究者报告了存活率的改善，主要是由于实施新的保护性通气策略和药物治疗。
即便如此，仍然需要使用多种方法(生物，基因组和遗传)的持续研究工作，以提供ALI清楚的基础病理生理机制。
本文将重点阐述ALI机制研究进展。
1 病理学特征1.1 发病机制 ALI/ARDS的常见原因是败血症(最常见的原因是肺源性的严重败血症)、外伤、误吸、多次输血、急性胰腺炎、吸入性损伤和某些类型的药物毒性。
弥漫性肺泡损伤(DAD)是临床ALI的主要病理学相关特征。
该过程的组织学表征在早期渗透或早期损伤阶段中发生，经过增生或组织化阶段，最后进入愈合或消退阶段[2]。
丝裂原活化蛋白激酶与高通气量高氧肺损伤研究进展
3中外医疗IN FOR IGN M DI L TR TM NT 中外医疗2008NO.25C HI NA FORE I GN ME DI C AL T REATME NT 综述随着对高氧肺损伤的发病机制不断深入,发现高通气量和高氧在造成肺损伤方面占有同等地位,更甚至前者超过后者。
研究发现丝裂原活化蛋白激酶(m itogen a ctiv at ed pr ote in kina se,MA P Ks)在高通气量高氧肺损伤及机体保护反应的细胞内信号传递中起重要作用。
1MAPK s 信号转导通路M A P K s 是细胞外多种刺激传向胞内的信号转导通路的交汇点,参与调节细胞增殖、分化、生存和凋亡等多种生物学行为。
2MAPKs 信号转导通路介导高通气量高氧下肺损伤高氧高通气量中中性粒细胞的增加与中性粒细胞趋化因子的上调,MIP-2(macropha ge inflammatory protein-2),AP-1(activator pr otein-1)有关。
Li-F u Li 等分别在通气1h 、5h ,测量了MIP -2mR NA 的表达,AP -1的激活,MI P -2蛋白产物,微血管通透性。
发现这些项在高氧通气量30m L /k g 与其他对照组相比有明显的增加。
单纯的高氧在IL-8和MIP -2的产生中起到很小的作用。
2.1在通气量30mL/kg 的空气和高氧时对于JNK 1或者JNK 2位点纯合子的破坏都有显著的减少,说明在MAPK 通路的活化中可能需要JNK 1和JNK 2顺次激活。
高氧增加高流量时JNK 和ER K1/2的磷酸化蛋白,但对于非磷酸化蛋白没有明显影响。
JNK 1和JNK 2的磷酸化都有减少在JNK 1敲出的小鼠和JNK 1缺失JNK 2完整的小鼠。
而且每个基因都可以通过交叉互换表达出JNK 的不同形式,这就导致JNK2表达代偿减少。
2.2将小鼠提前经ERK 1/2抑制剂(PD98059)处理后分别暴露在高通气量(30mL/kg)的空气和高氧的ERK 1/2的激活。
急性肺损伤-急性呼吸窘迫综合征机械通气治疗研究进展
Ａ Ｄ 。Ａ 和 Ａ Ｄ ＲＳ ｕ Ｒ Ｓ的临床特征 均为进 行性 呼吸 困难和 顽
固性低氧血症 … 。
机械通气是近年来治疗 Ａ ＩＡ Ｄ Ｌ／ Ｒ Ｓ的主要手段 ， 同时 但 也存在诸 多矛盾 。Ａ ＩＡ Ｄ Ｌ Ｒ Ｓ患者一方 面肺泡出现不均一 性 ／ 萎陷 ， 机械通气需要有 足够的潮气量 和通 气时间甚至 呼气 末
一
Ａ Ｄ 患者最佳 Ｐ Ｅ ＲＳ Ｅ Ｐ的方法 。但研究发现 ， 在较低 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ水 平 （２ｅ ） １ ｍＨ ０ 时随着 Ｐ Ｅ 水平 的增加 ，ａ ＥＰ ＰＯ 逐渐增加 ， 但 在较高水平 ＰＯ 增加不 明显 。因此有 学者提 出，Ｅ ＰＰＯ ａ Ｐ Ｅ —ａ，
可以和 Ｐ Ｅ 一 Ｅ Ｐ顺应性曲线共 同判断最佳 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ水 平。这种方 法很少需要患者的参 与而且容易操 作。但 临床患者 Ｐ Ｏ 的 ａ： 增加还与心输 出量 、 氧性肺血管 收缩等肺泡复 张以外的因 低 素有关 ， 因此 ， 在把氧合作为最佳 Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ水平 的判断标准时应
该特别谨慎 。
、
保护性肺通气策略
正常人潮气量多为（ ７ ｍ ／ ｇ但 目前对 Ａ ＩＡ Ｄ ６— ） ｌｋ ， Ｌ／ Ｒ Ｓ患
者多采用（２— ５ ｍ／ ｇ的潮气 量进行机 械通气 ， １ １ ） ｌｋ 因肺泡 过
度扩张和气道压过高以及小气道和肺单位的周期性开放和闭
合增加的局部剪切力等 因素共 同作用 ， 发呼吸机相关 性 易诱 肺损伤（ Ａ Ｉ 。多年来 ， Ｖ Ｌ） 人们努力 寻找一种相对安全 的通 气
ｃ ｔ ｎ ｊｒ， Ａ Ｉ 的问题 。因此 ， 择最合适 的机械 通 ｉｅ ｌ ｇｉ ｕ Ｖ Ｌ ） ａｄｕ ｎ ｙ 选
拐点 的测定和判 断。Ｒｎｒ等发现 ， 着 Ｐ Ｅ ａｅ ｉ 随 Ｅ Ｐ的增加 而复
机械通气致肺损伤的研究进展
ＶＩ Ｉ 原 发 病 及肺 损 伤 类 型 、 度 、 间等 有 Ｌ 与 程 时 关 。其早 期 主要表 现 是 肺 泡 的 炎症 反 应 ， 随后 发 生
肺 间质增 生 和 肺纤 维 化 ， 至 支 气 管一 发 育 不 良 。 甚 肺
肺损 伤 （ Ｉ Ｉ 的发生 率也 逐 渐增 高 。对 ＶＩ Ｉ 伤 Ｖ Ｌ） Ｌ损 机 制的研 究经 历 了气压 伤 、 积伤 、 切伤 和生 物伤 容 剪 等几 个 阶段 。通 常 认 为 ， 械 通 气 导 致 ＶＩ Ｉ 多 机 Ｌ 是
种损 伤机 制综 合作 用 的结 果 ， 非 某 一种 损 伤 作 用 而 的结 果 。现对 ＶＩ Ｉ Ｌ 的各种 损 伤机制 作 一综述 。
并发症 之 一 。在 Ｆ ａ ｋＪ Ａ． ｒｎ ． 等 的报 道 中 ， 又将 其 细分 为通 气机 相关 性 肺 损伤 （ ＶＡＬ ） 呼 吸机 所 致 Ｉ及 ＶＩ Ｉ二 者 既有 区别 又有联 系 ， Ｌ， ＶＡＬ 指不 管 在 临床 Ｉ 设置 还是 实验 研究 中对 已有 损伤 的肺 行机 械通 气时 造成 的额 外 的损 伤 ； ＶＩ Ｉ 常 指 的是 由有 害 性 而 Ｌ 通
通 常将 机械 通气 分为 传统 的有 创机 械通 气 和无 创机 械通气 （ Ｖ） ＮＩ 。有创 机械 通气 自 ２ Ｏ世 纪 ５ ０年 代 以来 得 到广泛 的 应 用 ， 急 重 症 患者 提 供 了一 种 为
救命 的手段 。 自 ２ ０世 纪 ９ ０年 代 以 来 ， Ｖ 开 始 得 ＮＩ
虽然 在 临床上 有些 肺 损 伤 不 易 被 发 现 ， 难 以 区分 也 原有 的肺 部病 变 和 ＡＬ ， 机 械通气 所 导致 的 ＶＩ Ｉ Ｉ但 Ｌ 是广 泛存 在 的 ， 不 同 的 是 其 程 度 和 持 续 的 时 间 。 所
缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展
㊃综 述㊃缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展林红卫 金发光第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000通信作者:金发光,E m a i l j i n f a g@f mm u e d u c n ʌ摘要ɔ 急性肺损伤(A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担㊂缺氧诱导因子1(H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂大量研究证实,H I F -1与A L I 的发展过程密切相关,且可以作为A L I 的潜在治疗靶点㊂本文就H I F -1在A L I 中的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 急性肺损伤;缺氧诱导因子1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009A d v a n c e m e n t o f p a t h o l o g i c a l r o l e o f h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1i na c u t e l u n g i n j u r yL i n H o n g w e i J i nF a g u a n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e T a n g d u H o s p i t a l t h eF o u r t h M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t yX i 'a n710000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r J i nF a g u a n g E m a i l j i n f a g @fmm u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c u t e l u n g i n j u r y A L I i s a n a c u t e h y p o x i c r e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y a r i s i n g fr o m v a r i o u s i n t r a p u l m o n a r y a n de x t r a p u l m o n a r y i n j u r i e s c o n s e q u e n t l y r e s u l t i n g i ns i g n i f i c a n tm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y a n da g l ob a ld i s e a s eb u r d e n H y p o x i a -i n d uc i b l ef a c t o r1 H I F -1 i sa ni m po r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c t o r r e g u l a t i n g v a r i o u sh y p o x i a -i n d u c e d c e l l u l a r r e s p o n s e s a n d p l a ys ad o m i n a n t r o l e i nv a r i o u so x y g e n -d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a la n d p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s A l a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sh a v e d e m o n s t r a t e d a n i m p o r t a n t r o l e o fH I F -1i n t h e p a t h o g e n e s i s o fA L I i n d i c a t i n g H I F -1a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o rA L I T h i s p a p e r r e v i e w s t h e l a t e s t r e s e a r c h p r o gr e s so n H I F -1i n t h e p a t h o ge n e s i s o fA L I ʌK e y wo r d s ɔ A c u t e l u n g i n j u r y H y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 24 009急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全㊂目前虽然特殊I C U 和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在A R D S 的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决的临床问题,迫切需要进一步研究A L I /A R D S 的发病机制,发展判断疾病严重程度㊁治疗反应和预后的生物标志物㊂缺氧诱导因子1(h y p o x i a -i n d u c i b l ef a c t o r1,H I F -1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生理过程的核心成分㊂A L I 导致缺氧的发生,而缺氧也是调控H I F -1的主要因素之一㊂实验研究发现,H I F -1途径与A L I 密切相关㊂近年来,关于H I F -1与A L I 的研究逐渐成为一个热点㊂1 A L I1 1 概述 A L I 和更严重[氧合指数<200mmH g(1mmH g =0 133k P a )]的A R D S 是急性全身炎症过程的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症㊂A L I /A R D S 的病因很多,包括但不限于感染㊁创伤㊁药物效应㊁脓毒血症㊁摄入物㊁吸入物㊁淹溺㊁休克㊁急性嗜酸粒细胞肺炎㊁呼吸机使用㊁免疫介导的肺出血和血管炎以及放射性肺炎㊂A R D S 的总发病率尚不清楚,据报道每年每10万人中约有2~8例A R D S ;A L I 则更为常见,每年每10万人中约有25例[1]㊂另有文献报道,在美国每年大约有15万人被诊断为A R D S [2]㊂A L I 和A R D S 主要发生在年轻㊁以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担㊂据统计,A R D S 的病死率一直保持在40%左右[3]㊂1 2 A L I 的发病机制 A L I 和A R D S 的发展和严重程度与肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]㊂同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如C X C L -8㊁㊃5881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 I n t JR e s p i r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .24Copyright ©博看网. All Rights Reserved.E N A-78)㊁促炎细胞因子[如I L-1㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)]㊁急性期反应物(如C 反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺水肿的发展㊂T a k e u c h i和A k i r a[7]的研究表明模式识别受体在A L I过程中可启动炎症信号级联效应,释放T N F-α㊁I L-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬㊂在一项小鼠研究中,T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)信号通路已被证明参与A R D S的发展过程,组织损伤后产生的透明质酸降解产物与T L R4和T L R2相互作用,能够诱导A L I的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]㊂此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化㊁隔离并黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和A L I㊂肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的A L I,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重A L I[9]㊂值得注意的是,A R D S的后续过程是可变的㊂部分患者肺泡水肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复㊂其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和瘢痕[10]㊂2H I F-121概述H I F-1最初是由S e m e n z a和W a n g[11]在1992年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中㊂目前H I F-1作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共识[12]㊂H I F-1调节参与能量代谢㊁增殖和细胞外基质重组的基因,从而影响血管张力的调节㊁缺血性心血管功能障碍㊁低氧性肺动脉高压㊁肿瘤的发生和发展㊁糖和能量的代谢㊁铁的代谢㊁休克及炎症等生理和病理生理过程㊂22H I F-1的结构与活性调节H I F-1是一种异源二聚体,由功能亚基H I F-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的结构亚基H I F-1β组成[13]㊂H I F-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域㊁1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧依赖性降解区以及1个抑制域㊂H I F-1有2种转录共激活因子:C R E B结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]㊂H I F-1β亚基在细胞内比较稳定,H I F-1α亚基的稳定性随细胞内氧含量的变化而波动,其机制与P H D s-H I F s-p V H L 通路密切相关㊂脯氨酸羟化酶(p r o l y l h y d r o x y l a s ed o m a i n p r o t e i n s,P H D s)是一类F e2+依赖性㊁以氧分子为底物的蛋白质,目前只有P H D1㊁P H D2㊁P H D3参与H I F-1α的羟基化作用㊂在常氧条件下,P H D s用氧分子羟化H I F-1α亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导致H I F-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]㊂在缺氧条件下,没有足够的氧气供P H D s羟化H I F-1α亚基,H I F-1α亚基不能被希佩尔㊃林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,从而保持其含量的稳定性㊂H I F-1α进入细胞核后与H I F-1β结合形成H I F-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺氧反应原件,从而驱动H I F-1依赖的转录程序[16]㊂23 H I F-1在肺中的生物学效应细胞对氧波动的反应在很大程度上由H I F所介导㊂氧气被吸入后,第一个接触到的器官是肺,但目前对肺H I F-1氧敏感通路的认识比较有限㊂在肺血管方面,B r u s s e l m a n s等[17]的研究表明H I F-1α缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压进程受阻,部分原因是肺血管重构受限㊂相反,携带R200W突变V H L的小鼠,因不能有效地降解H I F-1,导致其更容易发生肺动脉高压[18]㊂其次,H I F-1在肺动脉平滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关㊂体外培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达H I F-1α信号,而在缺氧状态下H I F-1α信号的表达进一步增强㊂B a l l 等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性H I F-1缺失可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压㊂另一项研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性H I F-1α失活的S M22-C r e小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低的趋势,且H I F-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少血管张力[20]㊂关于H I F-1α在气道上皮的作用机制方面, S h e r m a n等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞中,H I F相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达显著增加㊂其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢性缺氧的反应与P H D-H I F依赖机制有关㊂在人类和动物模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,P H D1和P H D3被证实参与了这一反应[22]㊂此外,许多关于H I F-1在肺生物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一步研究急性缺氧状态下的H I F-1依赖性通路,以探索肺组织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制㊂3H I F-1与A L I31 H I F-1与A L I的发病机制311 H I F-1与A L I缺氧缺氧是A L I的表现之一,可以导致肺功能和肺损伤修复的失常㊂A L I的早期事件包括毛细血管内皮损伤㊁肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤维化㊂有研究指出,H I F-1在肺缺血再灌注损伤中可导致肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤研究过程中则发现,机体可能通过H I F-1α/血管内皮生长因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复内皮屏障,实现自我保护[24]㊂虽然这些研究都没有测试H I F-1的缺失与检测到的血管通透性变化是否直接相关,但从表面上看,这些结果意味着H I F-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏的作用㊂关于肺泡上皮细胞损伤和随后的肺纤维化,肺挫伤后低氧Ⅱ型肺泡上皮细胞的分子特征表明H I F-1α在其凋亡过程中起着重要作用[21]㊂通过炎症水平的N O上调H I F-1可能是上皮细胞创伤修复受到抑制的原因[25]㊂此外,有研究证实,上皮-间充质转化可以加剧A L I患者肺纤维化[26],这一过程中肺泡上皮细胞中的活性氧可以起到稳定H I F-1α的作用[27]㊂虽然这些研究为H I F 参与A L I的发展提供了间接证据,但H I F-1在肺毛细血管㊃6881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.通透性等方面的作用仍不乏争议,因此目前还需要进一步在多种肺损伤模型中研究H I F-1α,以确定其在A L I中的确切作用㊂312 H I F-1与A L I的炎症反应 A L I过程中存在正反馈的促炎效应,大量的炎症因子会提高H I F-1的表达,而增加的H I F-1又会刺激炎症因子大量释放,放大炎症反应,加重肺损伤㊂L i u等[28]利用海水吸入性肺损伤大鼠模型研究证实,高渗通过激活A TM和P I3K促进H I F-1α的m R N A表达和激活p38抑制H I F-1α的蛋白降解2种方式增加H I F-1α的表达,H I F-1α的表达增加促进大鼠肺泡巨噬细胞(N R8383)中炎症因子的产生,促进大鼠肺组织炎症㊂一项体外研究报道,由脓毒症淋巴液培养的人Ⅱ型肺泡上皮细胞(A549)和人肺微血管内皮细胞,其细胞活力显著下降,炎症细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-1)水平升高,利用免疫荧光定位及R T-P C R检测H I F-1的表达被激活[29]㊂这些结果初步表明,脓毒症致急性肺炎症损伤过程是通过H I F-1α依赖途径发生的㊂此外,在A L I中H I F-1也可以作用到具体的炎症因子,发挥促炎作用㊂S u r e s h 等[30]的实验表明,与野生型小鼠相比,Ⅱ型肺泡上皮细胞特异性H I F-1α条件敲除小鼠肺挫伤后各时间点肺损伤程度均显著降低,促炎细胞因子如I L-1㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白2的释放明显降低,这一过程是通过核转录因子κB介导的,且肺上皮细胞中的H I F-1被证明可以调节I L-1的启动子活性,由此可以推断Ⅱ型肺泡上皮细胞中H I F-1的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动因素㊂另一项研究显示H I F-1α作用于T N F-α的下游,抑制血管扩张刺激磷蛋白的表达,调节急性肺部炎症过程,这些分子在肺泡-毛细血管屏障的损伤中发挥重要作用[31]㊂32 H I F-1与A L I的治疗321 H I F-1抑制与A L I A L I的缺氧及炎症反应都与H I F-1密切相关㊂实验证据表明,H I F-1参与了A L I的急性期与慢性期的全过程,目前很多研究都致力于通过药物抑制H I F-1途径来治疗A L I㊂阿托伐他汀可以通过下调H I F-1α-连环蛋白通路,降低百草枯中毒诱导的上皮-间充质转化,减轻大鼠百草枯中毒引起的肺损伤和肺纤维化,且这种效应与剂量有关[32]㊂盐酸戊乙奎醚可以抑制H I F-1α㊁I L-1β和I L-6表达水平,减弱大鼠的重症急性胰腺炎相关A L I的严重程度[33]㊂缺血前给予右美托咪定可通过调控P I3K/A k t/H I F-1α信号通路,在大鼠肺缺血再灌注损伤中起到保护作用[34-35]㊂57-二羟基-8-甲氧基黄酮对内毒素诱导的A L I的保护机制与上调抗氧化酶㊁抑制核转录因子κB磷酸化和H I F-1的上调有关[36]㊂丙泊酚通过降低H I F-1α㊁B c l-2/E1B-19k D a相互作用蛋白3和细胞因子的产生,减少脂多糖诱导的大鼠肺上皮细胞凋亡,预防脓毒症所致A L I[37]㊂此外,一些传统中草药也被证明可以通过抑制H I F-1途径治疗A L I㊂大花红景天萃取物通过下调H I F-1α的靶基因血浆内皮素1和血管内皮生长因子的水平,保持肺泡-毛细血管屏障的完整性,减轻高原肺水肿[38]㊂丹参㊁白藜芦醇等也被证明可以通过抑制H I F-1途径来治疗A L I[39-41],这为传统中医药治疗A L I提供了科学依据,同时在A L I的药物治疗方面提供了新的研究思路㊂322 H I F-1在A L I中的保护作用虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在一些研究中,H I F-1却被发现可以在多种病因导致的A L I中起到保护作用㊂骨髓间充质干细胞可以在损伤肺组织内分化为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,增加肺泡表面活性物质的分泌,减少炎症反应,抑制炎症介质的释放㊂百草枯中毒后肺组织中H I F-1α的表达上调,通过血管内皮生长因子的介导对骨髓间充质干细胞发挥显著的增殖动员作用[42]㊂在脂多糖联合急性缺氧诱导A L I大鼠模型中,缺氧可通过激活肺泡巨噬细胞T L R4信号通路加重A L I炎症,靶向上调H I F-1α可以抑制T L R4基因启动子活性,从而抑制T L R4表达和巨噬细胞炎症,提示H I F-1α与T L R4的交互作用通路在A L I中的潜在治疗和预防价值[43]㊂E c k l e 等[44]报道了H I F-1α通过优化肺泡上皮碳水化合物代谢来减轻A L I㊂M a g n a n i等[45]报道了H I F-1介导的蛋白激酶C z e t a降解可以稳定质膜钠钾A T P酶,以防止缺氧引起的肺损伤㊂这些研究揭示了H I F-1在A L I期肺保护中的惊人作用,为研究H I F-1与A L I的治疗提供了另一个重要的方向㊂4结语A L I与A R D S的病理生理学表现为过度炎症反应,通过破坏肺泡-毛细血管屏障导致富含蛋白的肺水肿液积聚, H I F-1是这些过程中的重要参与者,且参与过程是复杂的,尤其是关于H I F-1在肺血管渗漏方面的作用还存在争议㊂此外,进一步阐明H I F-1在肺多种氧敏感通路中的作用,探索肺泡上皮细胞的凋亡机制都可能成为下一步研究的方向㊂在A L I的治疗方面,虽然目前大多数研究都证实可以通过抑制H I F-1途径减轻A L I,但在肺挫伤㊁移植和其他肺损伤的病例中却发现,H I F-1的升高对恢复和生存是有利的[14],这些都为H I F-1在A L I乃至危重症医学治疗中的应用提供了新思路㊂总之,更全面深入地了解H I F-1在A L I/A R D S中的作用,有助于更好地理解这种常见肺部疾病的发病机制,并为新的治疗方法提供新的靶点和预后生物标志物㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 P a r e k hD D a n c e rR C T h i c k e t tD R A c u t el u n g i n j u r y JC l i n M e d L o n d2011116615-618D O I107861c l i n m ed i c i n e11-6-6152 B u t tY K u r d o w s k aA A l l e nT C A c u t e l u n g i n j u r y a c l i n i c a la n dm o l e c u l a rr e v i e w J A r c h P a t h o lL ab M e d20161404345-350D O I105858a r p a2015-0519-R A3S p a d a r oS P a r k M T u r r i n iC e ta l B i o m a r k e r sf o ra c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m ea n d p r o s p e c t s f o r p e r s o n a l i s e dm e d i c i n e J J I n f l a mm L o n d2019161D O I101186s12950-018-0202-y4 W i l l i a m s A E C h a m b e r s R C T h e m e r c u r i a l n a t u r e o f㊃7881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. All Rights Reserved.n e u t r o p h i l s s t i l l a n e n i g m a i nA R D S J A mJ P h y s i o l L u n gC e l lM o lP h y s i o l20143063L217-L230D O I101152a j p l u n g0031120135 O'K a n eC M M c K e o w n S W P e r k i n s G D e ta l S a l b u t a m o lu p-r e g u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9i nt h ea l v e o l a r s p a c ei n t h e a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i t C a r eM e d20093772242-2249D O I101097C C M 0b013e3181a5506c6 N a t h a n iN P e r k i n s G D T u n n i c l i f f e W e t a l K e r b s v o nL u n g r e n6a n t i g e ni sa m a r k e ro f a l v e o l a r i n f l a mm a t i o nb u t n o to fi n f e c t i o ni n p a t i e n t s w i t h a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e J C r i tC a r e2008121R12D O I101186c c67857 T a k e u c h i O A k i r a S P a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s a n di n f l a mm a t i o n J C e l l20101406805-820D O I101016j c e l 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All Rights Reserved.j b i o p h a20170410330S u r e s h MV R a m a k r i s h n a nS K T h o m a s B e t a l A c t i v a t i o n o fh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αi n t y p e2a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l i sam a j o r d r i v e r o f a c u t e i n f l a mm a t i o n f o l l o w i n g l u n g c o n t u s i o nJ C r i tC a r eM e d2*******e642-e653D O I101097C C M 000000000000048831 T a n g M T i a nY L i D e t a l T N F-αm e d i a t e d i n c r e a s e o fH I F-1αi n h i b i t sV A S Pe x p r e s s i o n w h i c h r e d u c e s a l v e o l a r-c a p i l l a r yb a r r i e r f u nc t i o nd u r i n g a c u t el u n g i n j u r y A L I J P L o SO n e201497e102967D O I101371j o u r n a l p o n e010296732 D u J Z h uY M e n g X e t a l A t o r v a s t a t i na t t e n u a t e s p a r a q u a tp o i s o n i n g-i n d u c e d e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n v i ad o w n re g u l a t i n g h y p o x i a-i n d u c i b l ef a c t o r-1a l p h a J L i f eS c i2018213126-133D O I101016j l f s20181002633 Z h u R Z h a o Y L i X e t a l E f f e c t s o f p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d eo n s e v e r ea c u t e p a n c r e a t i t i s-a s s o c i a t e d a c u t el u n g i n j u r y i n r a t s J B i o m e dP h a r m a c o t h e r2018971689-1693D O I101016j b i o p h a20171202534 Z h a n g W Z h a n g J Q M e n g F M e t a l D e x m e d e t o m i d i n ep r o t e c t s a g a i n s t l u n g i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y b y t h e P I3K A k t H I F-1αs i g n a l i n gp a t h w a y J JA n e s t h2016305826-833D O I101007s00540-016-2214-135 L i a n g S W a n g Y L i u Y D e x m e d e t o m i d i n ea l l e v i a t e sl u n gi s c h e m i a-r e p e r f u s i o ni n j u r y i nr a t sb y a c t i v a t i n g P I3K A k tp a t h w a y J E u rR e v M e dP h a r m a c o lS c i2019231370-377D O I1026355e u r r e v_201901_1678536S u n H L P e n g M L L e eS S e ta l E n d o t o x i n-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e i s p r o t e c t e d b y57-d i h y d r o x y-8-m e t h o x y f l a v o n e v i a i n h i b i t i o no f o x i d a t i v e s t r e s s a n d H I F-1αJ E n v i r o n T o x i c o l201631121700-1709D O I101002t o x2217237 Y e h C H C h o W S o E C e t a l P r o p o f o l i n h i b i t sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d l u n g e p i t h e l i a l c e l l i n j u r y b y r e d u c i n g h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1a l p h ae x p r e s s i o n J B rJA n a e s t h20111064590-599D O I101093b j a a e r00538 L e eS Y L i MH S h iL S e ta l R h o d i o l ac r e n u l a t ae x t r a c ta l l e v i a t e sh y p o x i c p u l m o n a r y e d e m ai nr a t s J E v i d B a s e dC o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d20132013718739D O I101155201371873939 M aL Z h a o Y L iB e ta l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s s e a w a t e r a s p i r a t i o n-i n d u c e d l u n g i n j u r yb yi n h i b i t i n g a c t i v a t i o no fn u c l e a rf a c t o r-k a p p aBa n dh y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1αJ R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20131853608-614D O I101016j r e s p20121101640 M aL Z h a oY W a n g R e t a l354'-T r i-O-a c e t y l r e s v e r a t r o la t t e n u a t e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e r e s p i r a t o r yd i s t re s s s y n d r o m e v i a MA P K S I R T1p a t h w a y J M e d i a t o r sI n f l a mm 20152015143074D O I101155201514307441 X u M C a o F L Z h a n g Y F e t a l T a n s h i n o n e I I At h e r a p e u t i c a l l y r e d u c e s L P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r y b yi n h i b i t i n g i n f l a mm a t i o n a n d a p o p t o s i si n m i c e J A c t aP h a r m a c o lS i n2015362179-187D O I101038a p s201411242刘泽岩程景林戚金威等低氧诱导因子1α干预诱导骨髓间充质干细胞增殖治疗百草枯中毒后肺损伤J国际免疫学杂志201841113-18D O I103760c m a j i s s n1673-439420180100343 W u G X u G C h e n D W e t a l H y p o x i a e x a c e r b a t e si n f l a mm a t o r y a c u t el u n g i n j u r y v i at h et o l l-l i k er e c e p t o r4s i g n a l i n gp a t h w a y J F r o n tI mm u n o l201891667D O I103389f i mm u20180166744 E c k l eT B r o d s k y K B o n n e y M e ta l H I F1Ar e d u c e sa c u t el u n g i n j u r y b y o p t i m i z i n g c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s m i nt h ea l v e o l a re p i t h e l i u m J P L o S B i o l2013119e1001665D O I101371j o u r n a l p b i o100166545 M a g n a n iN D D a d aL A Q u e i s s e r MA e t a l H I Fa n d H O I L-1L-m e d i a t e dP K Cζd e g r a d a t i o ns t a b i l i z e s p l a s m a m e m b r a n e N a K-A T P a s e t o p r o t e c t a g a i n s t h y p o x i a-i n d u c e d l u n g i n j u r yJ P r o c N a t l A c a d S c i U S A 201711447E10178-E10186D O I101073p n a s1713563114收稿日期2019-03-26㊃9881㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.24Copyright©博看网. 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体外循环术后肺损伤的研究进展
２ ２ 中 性 粒 细 胞 抑 制 使 用 白 细 胞 牯 附 抑 制 剂 １ ＮＰ １６ ９可减少 中性粒 细 胞牯 附分 子（ Ｄ１ｂ Ｃ １ ） 表 Ｃ ５６ Ｃ ｌ／ Ｄ ８ 的 达， 从而改善肺功能， 降低损伤 』 。单克隆抗体技术能够抑制
特定 的 炎 症 介 质 是 研 究 的 特 点 。Ｄｒ ｅ 等 报 道 了 运 用 ｅ ｒ ｙ
中图分类号 Ｒ ６ ５３ 文 献标 识
血液灌流。 同时 缩短患 者术后机 械通 气时 间和 ＩＵ 滞 留时 Ｃ 问 Ｃ Ｂ预亢糖 皮质激素对减低 Ｔ 一１ 、Ｉ一６ Ｉ＿ ８ 肿瘤 Ｐ Ｉ １Ｉ ， ３ 、Ｉ 、 坏死 园子 （ Ｆ ｎ 、 Ｄ—Ｈ ＴＮ ） Ｃ Ｂ等 炎症 彳 质的释 放 有显著效 卜 果 Ｅ￣ Ｌ ｎＰ 等…研究认 为： ｎｅ ｍａ Ｍ 内固醇可减 少 Ｃ Ｂ期 间的 Ｐ 补体激活， 抑制 内毒素激活 内皮细胞 所致 的牯附分子 表达， 肪 止内皮细胞 对 中性粒 细胞 的过多 粘附 。从 而 明显 降低 Ｃ Ｂ Ｐ
一
ｌＩ ８等 ）蛋 白质 （ 原酶． 性蛋 白酶等 ） 氧 自由基、 …Ｉ 、 腔 弹 、
牯附蛋 白（Ｃ Ｍｓｓ］ ｔ ， Ｄ １１ ） 血小板檄话 因子（ Ａ ） Ｉ Ａ ，ｅ ｃｉ ｃ １ ／８ 、 ｅ ｎ Ｐ Ｆ 及补体等 炎症介 质的释放¨ｌ 。过度 的炎症反应 与 Ｃ Ｂ后 并 Ｐ 发症如呼吸衰竭 、 肾功能衰 竭、 血异 常及 多脏 器功能 障 碍 凝
后 的 炎症 反应 ｏ
随着近年来体 外循环 （ Ｐ ） 术 的发展， Ｃ Ｂ技 体外 循环术后 患者肺 部并发症 的发生 半得到 很大降低， 而体 外循环 术后肺 功能 障碍的发生率仍 高达 １ ％～３ ％， ５ ｏ 严重 者可导致 成人 呼 吸窘迫 综合 征 （ Ｄ ） 死 亡。Ａ Ｄ ＡＲ Ｓ 和 Ｒ Ｓ发 生率 在 ０ ２ ％～ ．５ １ ３ 瘸 死率在 ４ ％以上， 高达 ９ ％。所 以， ％． ０ 最 １６ 如何避 免 体外循环术后肺损伤是近年来临床和实验研究的重点。本 文 就近年来的肺损伤发 生的机制 和治疗措施的研究作一综述。 １ Ｃ Ｉ术后肺损伤的发生机制 Ｐ］ 体外循环所致的肺 损伤是 心脏外科 手术后患者 的常见并 发症， 体外循环阻 断升主 动脉、 动脉及停 呼吸机 后， 肺 肺组 织 处于缺血、 氧状恋， 缺 导致肺 表面活性 物质（ ｕ ｎ ｒ ｓｒ ｃ ｐｌ ａｙ ｕｉ — ｍｏ ＇ ａ ｔ ｔＰ ） ａ ， Ｓ 的合成 减少， 时肺 血管 通透性 增 加． 白渗 出， ｎ 同 蛋 肺 水肿及 炎症介质 释放 １ ， ］ 抑制 了 Ｐ Ｓ的合成 及生物 学活性， 进
急性肺损伤动物模型建立的研究进展
Vol.41No.5May 2021上海交通大学学报（医学版）JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE)急性肺损伤动物模型建立的研究进展付静怡，汪雷，杨异上海交通大学附属第六人民医院胸外科，上海200233［摘要］急性肺损伤（acute lung injury ，ALI ）是指由各种因素导致的低氧性呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫综合征的发生。
ALI 的发病率和病死率均很高，但其发病机制研究和治疗手段的进展不大，因此，建立动物模型来模拟ALI 十分必要。
该文收集和整理近年来关于ALI 动物模型的文献，对ALI 模型动物的选用，以及肺损伤的评估方法进行综述，为ALI 动物模型的建立提供参考。
［关键词］急性肺损伤；动物模型；动物实验［DOI ］10.3969/j.issn.1674-8115.2021.05.022［中图分类号］R332［文献标志码］AResearch progress in animal model of acute lung injuryFU Jing -yi,WANG Lei,YANG YiDepartment of Thoracic Surgery,Shanghai Sixth People's Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200233,China[Abstract ]Acute lung injury (ALI)refers to the occurrence of hypoxic respiratory failure and even acute respiratory distress syndrome caused by variousfactors.The morbidity and fatality rate of ALI are very high,but the research on its pathogenesis and treatment methods has not made much progress.Therefore,it is very necessary to establish animal models to simulate acute lung injury.In this paper,the literature on animal models of ALI in recent years is collected and summarized,and the selection of animal models of acute lung injury and the evaluation methods of lung injury are reviewed,so as to provide reference for the establishment of animal models of ALI.[Key words ]acute lung injury (ALI);animal model;animal experiment急性肺损伤（acute lung injury ，ALI ）是1994年由美国‒欧洲共识会议委员会首次提出，由多种直接或间接因素（包括但不限于感染、创伤、中毒、休克、肺炎、输血、免疫反应等）导致氧合指数（oxygenation index ，OI ）≤300mmHg （1mmHg=0.133kPa ）的概念，常常导致低氧血症性呼吸衰竭甚至急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome ，ARDS ）的发生［1-3］。
机械通气所致急性肺损伤的研究进展
机械通气所致急性肺损伤的研究进展【摘要】机械通气的应用越来越广泛，为促进其合理有效应用于临床，本文通过检索国内外相关文献对机械通气所致肺损伤的发病机制、影响因素、治疗方法进行归纳、分析综合，为更深入的研究和临床应用提供重要依据。
【关键词】急性肺损伤；机械通气；研究进展机械通气是在临床对于重急症患者的施救过程中必不可少的治疗手段之一，目前应用于临床已有数十年历史，但直到1974年webb 和tierney[1]首先发表了有关mv所致vili的实验报告，他们发现当通气压力达到45 cm h2o时大鼠很快发生致命性肺气肿[1]。
才使人们认识到mv本身是个双刃剑。
随着研究的不断深入[2]，发现即使通气压力在正常范围内（25~30 cm h2o）也会引起肺泡毛细血管通透性增高及肺损伤，即机械通气所致的肺损伤（ventilator-induced lung injury，vili），本文针对机械通气引发急性肺损伤目前的研究进展，现综述如下。
1 机械通气致vili的分类1.1 肺气压伤（barotraumas）肺气压伤指肺泡及其周围血管组织间隙压力指数增大及纵隔内平均压力低于肺实质周围压力，使肺泡破裂进而形成肺气肿并气体沿支气管血管鞘通路流入纵隔[3]，引发纵隔气肿，从而进入肺动脉循环体系引起气体栓塞，形成张力性气胸，为较严重的并发症，sandur等研究表明，跨肺泡压（ptp）是真正决定肺泡与周围血管组织间隙压力指数的最重要指标，其中ptp与pplat、ppl间关系公式为，ptp=pplat-ppl，在ppl 较稳定时，pplat是产生气压伤的决定性因素，在当ptp介于22.1~25.8 mm hg之间或pplat介于25.8~29.5 mm hg时，发生肺泡外气体的可能性则明显增加。
1.2 肺容积伤（volutrauma）容积伤是指在高吸气峰压（pip）时所诱发的肺泡和肺微血管的弥漫性损伤[4]，在webb和tierney 的动物实验中，对大鼠予以三种不同水平的pip通气，结果显示13~35 min时，30 cm h2o组及45 cm h2o组均发生肺水肿，且1 h 后结果显示45 cm h2o组严重程度>30 cm h2o组，而14 cm h2o组则无异常发现。
机械通气相关肺损伤
精品课件
4
Dreyfuss,et al. High inflation pressure pulmonary oedema: respective effects of high airway pressure, high tidal volume and
expiratory pressure. Am. Res. Repir. Dis. 1988.137:1159
Crit Care Med 2004; 32:1817 Intensive Care Med 2005; 31:922
➢ 单中心临床研究结果：
• 没有ALI/ARDS因其它原因需要机械通气2天者，5天 内有25%患者发生ALI/ARDS。
• 主要相关危险因素：大Vt，输异体血，酸血症，限 制性肺疾病。
机械通气相关肺损伤
精品课件
1
Ø20世纪50年代已成功将机械通气应用于重症患者。
Ø1967年，Ashbaosh、Pettu等首先将PEEP应用于ARDS的 治疗，可明显改善PaO2。
Ø但经过20多年的实践发现，PEEP并未能显著提高ARDS的 成活率?
Ø机械通气可以加重已有的肺损伤或引起急性肺损伤，称 为机械通气相关肺损伤(VILI)。
要研究终点为6h拔管比例和临床预后。
Ø结果：总拔管时间两组无显著差异；6h、8h拔管病例L-Vt
组明显高于H-Vt组；再插管病例L-Vt组明显低于H-Vt组。
Ø结论：虽然总拔管时间两组无差别，但肺保护性通气策略
对于心脏手术患者仍然是有益的。
精品课件
23
Wrigge H. Anesthesiology 2011; 114:1011
Ø 认为：VT增加是机械通气引起肺水肿的主要原因； VILI主要是容量伤(volutrauma)，与潮气量有密 切关系。大Vt可使肺泡过度牵张直接损伤肺泡壁、 肺表面活性物质的活性及肺血管基底膜，导致肺 泡断裂和微血管通透性增加。
机械通气对小鼠肺损伤的初步研究
机械通气对小鼠肺损伤的初步研究武前枝;倪琛琛;张志红【摘要】目的建立小鼠机械通气肺损伤(VILI)模型,研究大潮气量、高浓度氧疗以及不同机械通气时间对VILI的影响及其可能机制.方法将C57BL/6雄性小鼠随机分为9组,对小鼠进行机械通气,再对小鼠进行支气管肺泡灌洗,采用双抗体夹心法检测肺泡灌洗液中总蛋白含量和炎症因子水平;小鼠肺组织石蜡包埋切片后行HE染色,显微镜下观察肺组织形态变化及损伤程度.结果大潮气量组小鼠肺泡灌洗液中总蛋白、炎症因子含量明显高于低潮气量组(P<0.05);高浓度氧疗组小鼠肺泡灌洗液中总蛋白、炎症因子含量明显高于低浓度氧疗组(P<0.05),并且随着通气时间的延长而升高;与正常对照组相比,各实验组小鼠肺泡灌洗液中蛋白含量明显升高(P<0.01);HE染色显示大潮气量机械通气4 h后,小鼠肺组织肺间隔明显增厚、炎性细胞浸润以及肺泡中出现渗出物,部分肺泡中出现红细胞的渗出等.结论大潮气量、高浓度氧疗均产生了明显的VILI,主要表现为肺组织急性炎症反应、渗透性肺水肿、氧化应激反应.%Objective To establish the model of ventilator-induced lung injury ( VILI ) in mice, and to investigate tidal volume, high concentriationof oxygen therapy and different ventilation duration on VILI. MethodsC57BL/ 6 mice were randomly divided into nine groups according to the experimental designs for mechanical ventilation. At the end of the ventilation, the mice were sacrificed and the alveolar bronchial lavage fluid ( BALF ) from the mice was harvested. Then the total protein and inflammatory cytokines in the BALF were measured. Lung tissue change of the damage was observed by paraffin slice and HE staining in mice. Results Compared with the BALF of low-VT ventilated mice, higher total proteinand inflammatory cytokines in the BALF were found in the group of high-VT. Total protein in the BALF at 4 hours after mechanical ventilation were significantly higher than those of 2 hours ventilation. Cytokines in the BALF were too low to be detected in the control animals. In addition, with HE staining , lung edema and inflammatory cells infiltration were seen in the lung of mice after high tidal volume ventilation. Conclusion High-VT with hyperoxia can induce cytokine production, pulmonary edema, inflammatory cells infiltration. In addition, longer ventilation time may lead to more severe damage in the lung.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2012(047)007【总页数】4页(P805-808)【关键词】机械通气肺损伤;支气管肺泡灌洗液;炎症因子;潮气量【作者】武前枝;倪琛琛;张志红【作者单位】安徽医科大学第一附属医院老年病研究所、呼吸内科,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院老年病研究所、呼吸内科,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院老年病研究所、呼吸内科,合肥,230022【正文语种】中文【中图分类】R332;R363;R563机械通气肺损伤(ventilator-induced lung injury，VILI)亦称呼吸机相关性肺损伤，是指在应用呼吸机过程中由于机械通气因素和肺部原发病变共同作用导致肺组织损伤［1］。
机械通气中的几大争论和研究进展
Ｈｇ＝Ｏ．１３３
ｋＰａ）或
￥ａ０２达８８％一９５％。如果患者的氧合指标达不到目标值，即按右侧的ＰＥＥＰ／Ｆｉ０２值增加．如果高于目标值，即按左侧的ＰＥＥＰ／Ｆｉ０２值降低
低ＰＥＥＰ法（“保守的”ＰＥＥＰ／Ｆｉ０２搭配法）
Ｆｉ０２ ０．３０ ５ ０．４０ ５ ０．４０ ８ ０．５０ ８
用较高的ＰＥＥＰ以开放肺，以便尽快达到最大氧合；低（或称
“保守的”）ＰＥＥＰ法用较低的ＰＥＥＰ来提供适当的氧合和可 接受的ＦｉＯ：需要。在过去１０余年，已有多个随机对照临床
试验（ＲＣＴ）评价两种不同ＰＥＥＰ法对ＡＲＤＳ患者病死率的
８
ｍＬ／ｋｇ。Ｇａｊｉｃ等【ｌ纠的研究发现，原本没有肺损伤的患者。
包括大量围手术期人群，Ｖ，＞６ ｍＬ／ｋｇ后，每增加１ ｍＬ／ｋｓ， 发生ＡＵ的ＯＲ值为Ｉ．３。此问题尚需深入研究。 二、关于允许高碳酸血症（ＰＨＣ）策略的争论 应用小Ｖ，的问题是患者难免发生高碳酸血症和呼吸性 酸中毒，采用ＰＨＣ策略的临床实践安全性还有争论¨“。虽 然部分研究已经证明高碳酸性酸中毒对ＶＡｕ还可提供保 护作用，但另外一些研究提示高碳酸性酸中毒可加重Ａｕ和 ＶＡＬＩ。大多数研究结果提示实施ＰＨＣ策略是安全的。但在 已存在代谢性酸中毒者应用受限，严重心血管疾病、颅内压 增高者禁用。因为还没有权威性的指南和规定，所以临床医 生对ＰＨＣ的态度各异，有的允许ｐＨ降低达６．８不处理；有 的增加通气频率达３５ ｔ欠／ｍｉｎ，ｐＨ一旦降低至７．３０，就静脉 补充碳酸氢钠。 三、关于肺复张的争论 所谓肺复张动作（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｍａｎｅｕｖｅｒｓ，ＲＭｓ），是指通 过有意的短暂的增高跨肺压，使不稳定的无气肺泡重新开放 的动态过程。ＲＭｓ可以通过各种方法来完成。在人类，长期 肺萎陷的作用尚不清楚，但在啮齿动物，已显示延长肺萎陷 表１
机械通气所致肺损伤的分子生物学机制研究进展
２ 氧化／ 抗氧化平衡状态的破坏 氧化 和抗 氧化之 间平衡状 态的维持 有利 于机体行使 正 常功能 ， 氧化物质生成增加或抗 氧化作用减弱均 可能造成组 织损伤 。在肺组织 中 ， 诸多 因素 引起 多形核 白细胞 （ Ｐ ＭＮ ） 的 激活增加 ， 从而兴奋线粒体还原型辅酶 Ⅱ（ Ｎ Ａ Ｄ Ｐ Ｈ） 氧化酶复 合体 ， 合 成髓 过氧化物酶 （ Ｍ Ｐ Ｏ） 、 超氧 阴离 子 、 次氯 酸等氧化
与Ｔ Ｎ Ｆ 一 促进肺损 伤的作用相反 ， Ｈ ａ ｒ ｔ ｍａ ｎ ｎ等 发现 ， 来 源 于Ｔ Ｎ Ｆ 一 的一种拟凝集素样结构 域的多肽可 以降低机械 通
Ｉ Ｌ 一 １ ０则可 以减轻肺损伤 ，吸人 Ｉ Ｌ 一 １ ０可以减少大潮气量机 械通 气引起 的基质 金属蛋 白酶 ９ （ ＭＭＰ 一 ９ ） 和热休克 蛋 白 ７ ０
（ Ｈ Ｓ Ｐ ７ ０ ） 的 生成 ， 同 时 减少 巨噬 细 胞 中一 氧 化氮 （ Ｎ Ｏ） 表达 ｜ ４ ］ 。
也参与了调控 Ｖ Ｉ Ｌ Ｉ 。 Ｗｕ等 发现 ， 离体 的肺泡 巨噬细胞经过
机械牵拉激活 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３ ， 进 一步通过依赖 天冬 氨酸特异 性半胱
氨酸 蛋 白酶 ｌ （ ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 一 １ ） 和Ｔ ｏ ｌ ｌ 样受 体 ４ （ Ｔ Ｌ Ｒ ４ ） 途 径引 起
Ｉ Ｌ 一 １ Ｂ的释放 ，释放到细胞外 的 Ｉ Ｌ 一 １ ｐ通过其他 途径 参与肺 部炎症和损伤过程 。 在体实验也证实 了 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３的激活会导致
陈林 尚游 姚 尚龙
肺损伤 。与对照组相 比， ＭＭ Ｐ 一 ８基 因敲除小 鼠肺 内白细胞 浸
自机械通气成 为治疗急性 呼吸 衰竭及救 治危重症 患者 的重 要手 段 以来 ，机 械通 气 所致 的呼 吸机 相关 性肺 损 伤 （ Ｖ Ｉ Ｌ Ｉ ） 作为并发症之一早 已受到许多医学学者 的关注 。机械
ARDS机械通气治疗策略的研究进展
ＺＨＡＮＧ Ｋｅｇａｎｇ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｍａｔｅｒｎａｌ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＺａｏｚｈｕａｎｇ，Ｚａｏｚｈｕａｎｇ ２７７１００，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＲＤＳ）ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ ｅｎｄａｎｇｅｒｓ ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ ｌｉｖｅｓ ｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｕｎｉｔ（ＩＣＵ）．Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ＡＲＤＳ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ａ ｌｏｔ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｓ ｔｏ ｂｅ ｃｈｏｓｅｎ．Ｔｈｅ ｍｏｒｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉ０ｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ＡＲＤＳ ａｎｄ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｈａｖｅ
【文献标识码 】Ａ
【文章编号 】１６７３－９７０１（２０１１）３０－２０－０３
Ｔｈｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｍ ｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍ ｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍ ｅ
定压 型通 气模式 和定容型通气 模式相 比 ，压力 在肺泡 内分 布均匀一致 ，大小 也 比较恒定 ，缺点 是潮气量不 稳定 ，随肺顺应 性 、气道 阻力 的变化 而变化 。但具 有 吸气末正 压功 能 ，能防 止 ＡＲＤＳ肺泡塌 陷 ，故应用增 多。 ２．３ 辅 助 一控 制 通 气
急性呼吸窘迫综合征机械通气肺复张的研究进展
５０ＪＯ盛仑目巍Ｊ３栗巍Ｊ仑湖ｅ６ｕ６Ｌ９ｌｂＬ９Ｇ肿１１ 刘巍，赵继宗，王硕，等畅颅内动脉瘤术后早期脑缺血性并发症的多因素分析［Ｊ］．首都医科大学学报，２００５，２６（４）：４０３－４０６畅１２ ＬｅｅＳＨ，ＬｉｍＪＳ，ＫｉｍＮ，ｅｔａｌ畅Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｄｍｉｓｓｉｏｎｇｌｕｃｏｓｅｌｅｖｅｌｏｎｍｏｒｔａｌｉｔｙａｆｔｅｒｓｕｂ－ａｒａｃｈｎｏｉｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍａｎｄｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｍｏｒｔａｌｉｔｙ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｌＳｃｉ，２００８，２７５（１－２）：１８－２１畅１３ ＳｃｈｌｅｎｋＦ，ＶａｊｋｏｃｚｙＰ，ＳａｒｒａｆｚａｄｅｈＡ畅Ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｎｅｕｒｙｓｍａｌｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｃｅｒｅｂｒａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｏｕｔｃｏｍｅ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｃｒｉｔＣａｒｅ，２００９，１１（１）：５６－６３畅１４ ＭｏｌｙｎｅｕｘＡ，ＫｅｒｒＲ，ＳｔｒａｔｔｏｎＬ，ｅｔａｌ畅Ｉｎ－ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｕｂａｒａｃｈｏｉｄａｎｅｕｒｙｓｍｔｒｉａｌ（ＩＳＡＴ）ｏｆｎｅｕｒｏｓｕｒｇｉｃａｌｃ１ｉｐｐｉｎｇｖｅｒｓｕｓｅｎ－ｄｏｖａｓｃｕ１ａｒｃｏｉ１ｉｎｇｉｎ２ｌ４３ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｕｐ－ｔｕｒｅｄｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌａｎｅｕｒｙｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００２，３６０（９３４２）：１２６７－１２７４１５ ＭｏｌｙｎｅｕｘＡＪ，ＫｅｒｒＲＳ，ＢｉｒｋｓＪ，ｅｔａｌ畅Ｒｉｓｋｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｄｅａｔｈ，ｏｒｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅａｎｄｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｍｏｒ－ｔａｌｉｔｙｒａｔｉｏｓａｆｔｅｒｃｌｉｐｐｉｎｇｏｒｃｏｉｌｉｎｇｏｆａｎｉｎ－ｔｒａｃｒａｎｉａｌａｎｅｕｒｙｓｍｉｎｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｕｂ－ａｒａｃｈｎｏｉｄａｎｅｕｒｙｓｍｔｒｉａｌ（ＩＳＡＴ）：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ，２００９，８（５）：４２７－４３３畅１６ ＭｕｒａｙａｍａＹ，ＮｉｅｎＹＬ，ＤｕｃｋｗｉｌｅｒＧ，ｅｔａｌ畅Ｇｕｇｌｉｅｌｏｍｉｄｅｔａｃｈａｂｌｅｃｏｉｌｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｃｅｒｅｂｒａｌａｎｅｕｒｙｓｍｓ：１１ｙｅａｒｓ′ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｕｒｇ，２００３，９８（５）：９５９－９６６畅１７ 罗帝林，赵志清，黄春元，等畅主动脉夹层动脉瘤螺旋ＣＴ检查的影像特点［Ｊ］．中国全科医学，２００９，１２（８）：１５０２畅１８ ＫａｌａｖａｋｏｎｄａＣ，ＳｅｋｈａｒＬＮ，Ｒａｍａｑｃｈａｎｄ－ｒａｎＰ，ｅｔａｌ畅Ｅｎｄｏｓｃｏｐｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄｍｉｃｒｏｓｕｒ－ｇｅｒｙｆｏｒｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌａｎｅｕｒｙｓｍｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ－ｓｕｒｇｅｒｙ，２００２，５１（５）：１１１９－１１２６畅１９ ＨａｌｅｙＥＣＪｒ，ＫａｓｓｅｌｌＮＥ，ＴｏｒｎｅｒＪＣ畅Ｔｈｅｉｎ－ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｔｉｍｉｎｇｏｆａｎｅｕｒｙｓｍｓｕｒｇｅｒｙ畅Ｔｈｅｎｏｒｔｈａｍｅｒｉｃａｎｅｘｐｅｒｉ－ｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，１９９２，２３（２）：２０５－２１４２０ ＫｒｕｐｐＷ，ＨｅｉｅｎｂｒｏｋＷ畅Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｒｅｓｕｌｔｓａｔｔａｉｎｅｄｂｙｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｌａｔｅｓｕｒｇｅｒｙｆｏｒｉｎ－ｔｒａｃｒａｎｉａｌａｎｅｕｒｙｓｍｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，１９９４，３４（２）：２２７－２３３畅（收稿日期：２００９－１１－０５；修回日期：２０１０－０３－２０）（本文编辑：丁云）・新进展・急性呼吸窘迫综合征机械通气肺复张的研究进展赵小龙，李茂琴，许铁 作者单位：２２１００２江苏省徐州市，徐州医学院在读硕士（赵小龙）；徐州市中心人民医院ＩＣＵ（李茂琴）；徐州医学院附属医院急救中心（许铁）通讯作者：李茂琴，２２１００９江苏省徐州市中心人民医院ＩＣＵ；Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｍａｏｑｉｎｘｉ＠１２６畅ｃｏｍ 【摘要】 呼吸支持是急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）治疗的基础，近年来运用小潮气量的肺保护性机械通气策略能明显改善ＡＲＤＳ患者的症状和预后，但小潮气量不利于塌陷肺泡的复张，因此有必要在肺保护的基础上联合使用肺复张手法使肺泡保持开放。
核内受体Rev--erbα在机械通气肺损伤中的作用探究
系统相关疾病的ＶＩＬＩ是否也具有昼夜节律性呢？目前国内外鲜有报道。因此， 本研究主要从昼夜节律这个新视角来探讨ＶＩＬＩ的发病机制，以期为ＶＩＬＩ的防
治提供一种新思路和药物作用新靶点。
２材料和方法 ２．１第一章：机械通气肺损伤大鼠肺组织中核内受体Ｒｅｖ．ｅｒｂａ表达改变 清洁级同批ＳＤ大鼠，体重１８０．２２０９，２４只，由中山大学实验动物中心提
性肺损伤，此外，在机械性损伤的基础上，肺内炎症细胞聚集、活化和释放炎
性介质可进一步促进ＶＩＬＩ的发生和发展。根据ＶＩＬＩ的损伤类型，～般将ＶＩＬＩ 大致分为以下几种类型，即气压伤、容量伤、不张伤和生物伤。其中前两者属
于机械性损伤，一般早期首先出现机械性损伤，随后以炎症细胞、细胞因子介
导的生物伤为主，两者相互联系，生物伤作用重要，机制复杂，成为ＶＩＬＩ的研 究热点。大量研究表明，机械通气产生的异常增高的牵张、剪切力等机械刺激 作用于肺细胞，导致肺细胞内众多信号转导信号激活如ＭＡＰＫ通路、ＮＦ－１出系
㈣川洲㈣Ⅷ川洲洲洲删０
Ｙ２６１ ８２７４
硕士学位论文
核内受体Ｒｅｖ．ｅｒｂ仅在机械通气肺损伤中的
作用研究
硕士研究生：李欢
指导教师：王春晓
摘要
１研究背景和目的 机械通气（ＭＶ）已成为救治呼吸衰竭的重要手段之一，但其本身也可诱发
或加重原有的肺损伤，导致机械通气肺损伤（ＶＩＬＩ）。ＶＩＬＩ的组织病理学改变 和其他原因引起的肺损伤相似，均伴有肺泡上皮和血管内皮的广泛性破坏、肺
物房中单笼饲养。２４小时后取大鼠肺组织检测各组肺湿干重比值；脏染色观察
各组肺组织病理改变；ＲＴ．ＰＣＲ和ＷｅＳｔｅｍ ｂｌｏｔ方法检测Ｂｍａｌｌ、Ｃｌｏｃｋ、Ｐｅｒ２、
呼吸机所致肺损伤的生物伤机制与易感性
国际呼 吸杂志 ２００７年 第 ２７卷 第 １７期 ＩｎｔＩ Ｒｅｓｐｉｅ，Ｓｅｐ．２ ００７，Ｖ ｏｌ．２ ７．Ｎ ｏ．１ ７
呼吸机所致肺损伤的生物伤制与易感性
郭 琦 肖正 伦
［摘 ａ ］ 呼吸机所致肺损伤 （ＶＩＩＩ）的生物伤机制颇 受关注。机械牵 拉能刺激肺 泡上皮细胞 和肺内皮 细胞、活化多形核 白细胞和肺泡巨噬细胞 ，激 活系列信号转导通路 ，导致细胞 因子 的释放 、猫附分子的表达 、 细胞外基质及其降解酶的改变 、花生 四烯酸 通路的活化 、氧化 与抗氧化失衡 、核昔酸谱 改变、凝血 与纤溶异 常、凋亡与坏死 的变化。ＶＩＩ．工存在诸多 易感 因素 ，如局部缺血和再灌注 、体温 、年龄 、血流速度、内毒素等。
ｖａｓｃｕｌａｒｆ ｌｏｗ，ｅ ｎｄｏｔｏｘｉｎ，ａｎｄ ｓｏ ｏｎ．
［Ｋ ｅｙ ｗ ｏｒｄｓ］ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ；Ｂ ｉｏｔｒａｕｒｎａ；Ｓｕ ｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ
自机 械 通 气这项 生命支 持技术 于 ２０世纪 中叶 被广泛应 用于临床以来 ，呼吸 机所致肺损 伤 〔ＶＩ ＬＤ 的研究一 直受 到关注 。早期 ，研究 者认识 到气压伤 和容积伤是 ＶＩＬＩ的发生机制 。当改变通 气的压力 与容量后 ，肺泡 的反复 开合又 可引发肺 不张伤 。过 去的数年 中 ，研究 者发现 ＶＩＬＩ不仅表 现为 肺结构 的破坏，而且有介质释放所诱 发的炎症反应 ，由此加 重肺损伤 ，并可能 导致 多器官功 能不全 。这就是备 受关注的生物伤机制：ｔＩ
ＶＩ ＬＩ 潜 在 的临床危 害性被 急性 呼吸窘 迫综合 征（ＡＲＤＳ）网络近 期实验 所揭 示 ：小潮 气量 通气使 患者的相对危 险度减少 ２２％。这预示 ＶＩＬＩ的归 因 病死率至少是 ９％一１０ｐ］ 。 １ ＶＩＬＩ的生 物伤 机制 １．１ 机械牵拉所影 响的细胞 周 期性牵拉 通过力 学 敏感 的膜关 联蛋白和牵拉活化的离子通道而刺激 肺 泡上皮 细胞 ，引 发一 系列 信号转 导。经机 械感受 器（如位于胞浆膜细 胞膜穴样 凹陷 中的 中性 鞘磷脂
机械通气所致肺损伤的生物学标志物研究进展
机械通气所致肺损伤的生物学标志物研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】对于急性肺损伤(acute lung injury, ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)患者而言，正压机械通气虽然可以挽救生命，但目前临床常用的大潮气量、PEEP及气道平台压等通气方案却会导致患者肺损伤，并对肺损伤的程度、预后和死亡率产生明显影响。
近年来，固有免疫应答及炎症反应在机械通气所致肺损伤(ventilator-induced lung injury，VILI)发病机制中的作用受到了广泛的重视和研究，并且形成了炎症反应是VILI的主要发生机制，而血浆、血清及肺泡灌洗液内的细胞因子和趋化因子是VILI的主要生物学标志物的学术观点。
本文结合近年来的相关研究结果，重点阐述VILI生物学标志物的研究进展。
【关键词】机械通气;肺损伤;VILI;炎症反应;生物学标志[Abstract] For patients with ALI (acute lung injury) or ARDS (acute respiratory distress syndrome),the positive pressure mechanical ventilation can save their lives. However,a lot of experimental studies and clinical data have proved that how theventilatory strategies(including the tidal volume,the positive end-expiratory pressure and the plateau airway pressure,etc) can affect the severity of the lung injury,the outcomes and the mortality. In recent years, the effects of the inherent immunity and the inflammation have been widely studied in pathophysiology of the ventilator-induced lung injury(VILI).The investigators find that the inflammation is the main mechanism in VILI and the cytokines and chemokines are the main biological markers in plasm,serum and bronchoalveolar lavage fluid. This review will focus on the advancement of these biological markers.[Key words] mechanical ventilation;lung injury; ventilator-induced lung injury; inflammation;biological marker机械通气是治疗急性肺损伤(ALI)与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的重要手段。
不同潮气量单肺机械通气对肺癌病人肺损伤的影响的开题报告
不同潮气量单肺机械通气对肺癌病人肺损伤的影响的开题
报告
研究目的：
肺癌患者在接受机械通气治疗时容易出现肺损伤，而不同潮气量单肺机械通气可能会对患者的肺损伤产生不同的影响。
因此，本研究旨在探讨不同潮气量单肺机械通气对肺癌病人肺损伤的影响及其机制。
研究方法：
本研究将选取40例符合入选标准的肺癌患者，并随机分为两组，分别进行高潮气量（tidal volume，TV）组和低潮气量组。
通过单肺机械通气治疗，并在治疗前、治疗后分别观察患者的氧合指数、动脉血气分析、肺顺应性、肺泡泡漏值、蛋白质含量等指标的变化。
同时，采用电子显微镜检测肺组织的结构变化，以及Western blot检测肺细胞的炎症因子表达水平。
研究意义：
本研究通过探讨不同潮气量单肺机械通气对肺癌病人肺损伤的影响及其机制，有助于为机械通气治疗肺癌病人提供更为科学的治疗方案，早日降低机械通气对肺部的损伤，提高机械通气治疗的安全性和有效性。
同时，本研究对于阐明机械通气治疗对肺部的损伤机制也将有一定的启示意义。
机械通气肺损伤机制及防治新进展
机械通气肺损伤机制及防治新进展
黄涛
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2014(020)012
【摘要】机械通气在危重病患者的救治过程中起着非常重要的作用,然而使用不当,可以诱发或者加重肺损伤,即呼吸机相关性肺损伤(VILI).随着对VILI发病机制的不断探索,并采取了一些相应的防治措施,例如保护性通气模式、生物防治等,能在一定程度上减轻V ILI的损伤程度.该文就机械通气肺损伤的发生机制、防治策略等方面的研究新进展予以综述.
【总页数】3页(P2173-2175)
【作者】黄涛
【作者单位】扬州大学临床医学院麻醉科,江苏扬州225001
【正文语种】中文
【中图分类】R164.2
【相关文献】
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题目：机械通气所致肺损伤的生物学标志的研究进展单位：上海市瑞金医院作者：沈富毅张富军审校：薛庆生摘要：对于急性肺损伤（acute lung injury,ALI）、急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者，正压机械通气可以挽救生命。
然而，大量实验及临床资料证明，临床医生如何设定通气方案包括潮气量、PEEP及气道平台压等，将影响患者肺损伤的严重性、预后和死亡率。
近年来，固有免疫应答及炎症反应在机械通气所致肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）发病机制中的作用得到了广泛的研究。
目前的研究结果倾向于炎症反应是VILI发生的主要机制。
研究发现，血浆、血清及肺泡灌洗液内的细胞因子和趋化因子是VILI的主要生物学标志。
关键词：机械通气，肺损伤，VILI，炎症反应，生物学标志Abstract: For patients with ALI(acute lung injury) or ARDS(acute respiratory distress syndrome),the positive pressure mechanical ventilation can save their lives.However,a lot of experimental studies and clinical datas have proved that how the clinicians set the ventilatory strategies(including the tidal volume,the positive end-expiratory pressure and the plateau airway pressure,etc) can affect the severity of the lunginjury,the outcomes and the mortality.In recent years,the effects of the inherent immunity and the inflammation have been widely studied in pathogenesy of the ventilator-induced lung injury(VILI).The investigators find that the inflammation is the main mechanism in VILI and the cytokines and chemokines are the main biological markers in plasm,serum and bronchoalveolar lavage fluid.Keywords:ventilator-induced lung injury,inflammation,biological marker机械通气是治疗急性肺损伤(ALI)与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)不可缺少的手段之一。
但机械通气和呼吸机的使用过程中，也可能产生或加重肺损伤，其机理主要与肺组织的过度牵张、萎陷肺泡反复闭合—开放产生的剪力损伤及机械通气诱导产生炎症介质的大量释放密切相关1。
下文将对机械通气所致肺损伤（VILI）生物学标志的研究进展做一综述。
临床研究一系列临床研究证明，在治疗急性肺损伤(ALI)与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中，小潮气量、高PEEP机械通气可明显降低患者死亡率并减少呼吸机使用天数。
目前的研究结果倾向于VILI形成的主要原因是炎症反应。
研究中所发现的指标主要有IL-6、IL-8、IL-10、SP-D、IL-1Ra、sTNFR1、sTNFR2等。
1998年，Amato等报道了第一例结果呈阳性的对ARDS患者实施保护性机械通气的随机对照研究，研究结果表明，与常规机械通气相比，保护性机械通气可改善ARDS患者28天内的生存率(图1)、减少呼吸机使用天数、降低气压伤发生率2。
图12000年，Laffey等进行的一项多中心研究结果显示，与大潮气量机械通气相比，对ALI及ARDS患者采用小潮气量机械通气，能明显降低其死亡率并减少呼吸机使用天数。
该研究将861名ALI或ARDS患者随机分为两组，大潮气量组（大潮气量12ml/kg，气道平台压＜50cmH2O）与小潮气量机械通气组（潮气量6ml/kg，气道平台压＜30cmH2O）。
研究在病例数达到861例时终止，因为小潮气量组死亡率明显低于大潮气量组（31.0%vs. 39.8%, P=0.007）,且前28天内减少呼吸机使用天数，小潮气量组高于大潮气量组（12±11 vs. 10±11,P=0.007）。
该试验第1-3天平均潮气量分别为 6.2±0.8ml/kg和11.8±0.8ml/kg，平均气道平台压分别为25±6cmH2O和33±8cmH2O3。
该多中心研究的后续研究中，发现了一系列与VILI相关的生物学标志。
Ware等对患者进行的一项追踪研究显示，在收集到的样本中，常规机械通气组肺泡灌洗液中的中性粒细胞活化作用明显升高4。
Parsons等进行的深入研究（861例患者中的703例进入此项研究）表明，低潮气量可能使炎症反应减弱。
该研究发现高水平的IL-6、IL-8、IL-10分别与所有患者的死亡危险度升高相关。
在低潮气量组中，IL-6的血浆水平下降26%，IL-8的血浆水平下降12%，IL-10至第三天仍无变化。
第三天血浆IL-6水平所对应的死亡率比值比为3.7。
值得注意的是，IL-6与IL-8水平随着ARDS的临床危险因素改变而改变，例如感染可增加这些介质的水平。
然而，作者计算了低潮气量组治疗效果，第三天IL-6水平下降30%5。
Eisner等进行的另一项研究发现，血浆高SP-D（肺泡表面蛋白-D）水平与死亡风险的增加相关。
第三天，低潮气量通气组SP-D显著下降。
由于SP-D为肺泡上皮细胞特有，故低潮气量通气可能减少了肺泡上皮细胞损伤或降低了肺泡上皮细胞对蛋白的通透性6。
一项较早的研究也发现了一系列生物学标志。
该研究将44名使用机械通气8小时以内的ARDS患者作为研究对象，患者随机分为两组，常规机械通气组（平均潮气量11 ± 2 mL/kg，平均PEEP 7 ± 2 cm H2O）及小潮气量组（平均潮气量8 ± 1 mL/kg，平均PEEP 15 ± 3 cm H2O）。
两组气道平台压均限制于35 cm H2O以内。
大约36小时后，小潮气量及高PEEP水平机械通气组中，IL-1Ra、sTNFR1和sTNFR2的血浆及肺泡灌洗液水平明显下降。
相对的，常规机械通气组中，IL-1Ra、sTNFR1和sTNFR2的肺泡灌洗液水平明显升高。
常规机械通气组平均IL-1Ra的BAL浓度在研究开始时为17μg/mL，后上升至32μg/mL。
在小潮气量高PEEP组中，IL-1Ra初始浓度为19μg/mL，36小时后为16μg/mL。
常规机械通气组中，sTNFR1及sTNFR2水平明显升高近2倍。
小潮气量高PEEP组中，肺泡灌洗液内IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平在36小时后下降，而在常规机械通气组中没有变化或者是升高。
这些介质在血浆中有相同的趋势7。
实验室研究研究者们通过各种实验模型（包括VILI、VALI的整体动物模型、离体肺、及分离的肺泡上皮细胞）探索VILI的发生机制，目前的研究结果倾向于炎症反应是VILI发生的主要机制。
Tremblay等首先报道了对大鼠游离肺实验发现，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、MIP-2、INF-γ在大潮气量零PEEP组中明显高于小潮气量高PEEP组及小潮气量零PEEP组8。
之后，许多实验得出了相似的结果。
然而也有部分实验否定了TNF-α与潮气量及PEEP的相关性9 10。
近年来的研究发现，巨噬细胞和单核细胞分别在VILI的起始阶段以及进展过程中起到一定作用。
Eyal FG等的研究表明肺泡巨噬细胞的减少可使肺损伤减小。
实验发现，经过CL2MDP（liposomal clodronate，骨瞵，又名氯甲双磷酸盐，可抑制巨噬细胞、单核细胞的增殖）气管内预处理的大鼠，肺湿干比上升幅度明显小于未预处理组，且肺顺应性与肺泡稳定度均好于未预处理组11。
Michael R Wilson 等发现，在呼吸机高牵张诱发急性肺损伤小鼠模型中，肺边缘Gr-1high 单核细胞明显增多，同时伴随更高的CD11b的表达和更低的L-选择素的表达。
经过CL2MDP气管内预处理的小鼠，肺单核细胞明显减少，并能减少肺损伤12。
最新研究发现，在呼吸机所致急性肺损伤的发展和加重过程中，趋化因子PBEF（pre-B-cell colony enhancing factor）也是一个关键的炎症递质13。
肾素-血管紧张素系统14及ATP-P2Y受体系统15均参与了VILI 的致病过程。
Jerng JS等研究发现，高潮气量组（40ml/kg，持续4小时）肺损伤评分、支气管肺泡灌洗液中的蛋白浓度、前炎症细胞因子、NF-kappaB活性较空白组（无机械通气）明显升高，其肺组织血管紧张素II水平、血管紧张素原、1型、2型血管紧张素II受体的mRNA 水平也明显高于低潮气量组（7ml/kg，持续4小时）和空白组。
高潮气量组中经卡托普利或氯沙坦或PD123319（1型或2型血管紧张素II受体拮抗剂）预处理的大鼠，肺损伤及炎症反应明显减弱14。
而Hiroki等的研究证实，ATP主要通过ATP-P2Y受体系统介导肺部炎症反应。
该研究发现大潮气量机械通气引起肺部炎症反应时，支气管肺泡灌洗液中的ATP浓度明显升高；而经P2受体拮抗剂预处理，可局部减轻炎症反应15。
展望VILI的发病机制目前尚不明确。
尽管部分研究显示，炎症反应可能不是VILI启动的全部，但大量的研究结果仍倾向于炎症反应为VILI的主要发病机制，并发现了一系列与急性肺损伤相关的生物学标志，对急性肺损伤的监测有一定的帮助。
近年来，部分研究者将研究方向转向对抑制剂的研究。
如：ACEI 类及ARB类药物可分别通过阻断ACE活性及ANG-II受体减弱VILI 的炎症反应和细胞凋亡16；NF-kappaB 抗体可降低肺部缺血再灌注损伤和呼吸机所致肺损伤17；多巴胺支气管内滴注可提高高潮气量通气患者肺水肿清除率并显著改善生存率18；预防性吸入IL-10可通过抑制炎症反应改善VILI生存率并减少肺损伤19；IL-1Ra可显著降低损伤性机械通气期间的肺泡上皮细胞通透性，减小肺水肿，同时也减少了气道中性粒细胞，经过IL-1Ra处理，支气管肺泡灌洗液中的RTI40（I型肺泡上皮细胞特有的膜蛋白，与机械通气潮气量呈正相关20）水平减少2.5倍。