世界卫生组织乙肝疫苗立场文件-WorldHealthOrganization

乙型肝炎疫苗
WHO立场文件
依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件。

这些文件着重关注的是疫苗在大规模免疫规划中的使用。

范围有限的免疫接种（多为私营部门开展）对国家免疫规划来说是一个很好的补充，但不是这些政策文件的重点。

WHO的立场文件归纳了各相关疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了WHO目前的立场。

这些文件在发布前经过WHO内部和外部众多专家的审阅，主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。

不过，对这些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界和科学媒体。

WHO关于乙型肝炎疫苗使用的立场
乙型肝炎（乙肝）免疫接种策略的主要目标是防止慢性乙肝病毒（HBV）感染及其可能导致的严重后果，如肝硬化和肝细胞癌（HCC）。

在全球范围内，对所有婴儿常规接种疫苗来预防HBV感染应成为各国国家免疫规划中不可或缺的一部分。

常规基础免疫在婴儿中的高接种率对控制儿童的慢性HBV感染率产生了巨大的、全面的影响，并应成为HBV预防控制工作的重中之重。

在国家免疫规划中，乙肝疫苗接种可有多种方案，视所在地的流行病学状况和从国家免疫规划的总体考虑而定。

然而，如所在国中围产期HBV感染所占的比例较高，婴儿出生后就应尽快（24小时内）接种首针乙肝疫苗。

而在另外一些国家，只有一小部分HBV感染是在围产期获得的，那么，应审慎评估围产期HBV感染对总体疾病负担的相对影响以及出生时进行疫苗接种的可行性和成本效益，然后才能确定最佳的疫苗接种方案。

在乙肝呈中、低度流行的国家，针对年龄较大的人群或有较大风险感染HBV 的人群可考虑实行初始强化免疫（“Catch-up”）策略，藉以弥补常规婴儿免疫接种之不足。

在这些国家，疾病负担中有相当一部分可归因于大龄儿童、青少年和成人获得的感染。

在乙肝高度流行的国家，在婴儿中实行大规模的常规疫苗接种可迅速减少HBV的传播。

在这些国家，在大龄儿童和成人中开展初始强化免疫对于慢性疾病所能起到的影响极其有限，因为这些人中多数早已被病毒感染。

背景
病原体和疾病
乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），是一种双链、有包膜的病毒。

其基因组仅含3200个碱基对，是目前所知最小的DNA病毒之一。

HBV在人类和其他高等灵长目动物的肝细胞中复制，但不能在人工细胞培养物中生长。

乙肝表面抗原（HBsAg）是病毒包膜上的一种脂蛋白，可大量生成并在血液中循环，呈球状和管状颗粒，直径为22nm。

HBsAg含有一种中和性抗原决定基 — a抗原决定簇。

另外两种HBsAg抗原决定簇 — d/y和w/r — 也已有过描述，它们决定了HBV的四种亚型：adw、adr、ayw和ayr。

如果在这种抗原决定基内部，尤其是在氨基酸137-147区域发生了特定的氨基酸替代，可能导致a抗原决定簇无法通过普通的筛查检验查出，也不能被疫苗诱导的抗体所识别。

尽管在理论上，疫苗接种或抗病毒药物疗法的选择压力可能有利于这些突变体的复制，但它们在临床上可能具有的重要性仍不清楚，其公共卫生意义迄今也仍未得到证实。

HBV感染的转归与年龄相关，主要包括急性（临床症状明显的）乙型肝炎、慢性HBV感染、肝硬化和HCC。

急性乙肝见于约1%的围产期HBV感染、10%的幼年期（1-5岁）HBV感染和30%的其他年龄段（>5岁）HBV感染。

爆发型肝炎见于0.1%~0.6%的急性肝炎病例，其死亡率约为70%。

慢性HBV感染的发生与年龄呈负相关，占围产期HBV感染者的90%，占幼儿期HBV感染者的30%，占5岁以后HBV感染者的6%。

有症状或无症状感染者进展至慢性感染的几率并无差异。

慢性HBV感染者有15%~25%的风险会因罹患HBV相关的肝硬化和HCC而过早死亡。

在临床上不可能将乙肝同由其他病毒因子引起的肝炎鉴别开来。

因此，必须通过实验室检测来证实诊断。

从血清学的角度来看，急性HBV感染的特征是存在HBsAg和IgM型抗核心抗原抗体（IgM 型抗HBc）。

在感染初期，病毒大量复制，病人血清中亦可呈乙肝e抗原（HBeAg）阳性。

抗HBsAg抗体（抗HBs）可於数周后出现，随之HBsAg被清除。

慢性感染的特征是HBsAg（同时可伴有或不伴有HBe Ag）持续存在（>6个月）。

HBsAg的持续存在是发生慢性肝病并在生命晚期进展为肝细胞癌的主要危险性标志。

HBeAg的存在则提示HBV携带者具有高度的传染性。

每年约有10%的慢性病例HBeAg转阴，并出现抗HBe，这标志着病毒已转入低复制期。

在未经治疗的慢性病例中，每年约有1%的人HBsAg消失。

长期使用α2b干扰素和最新的核苷酸类似物进行联合治疗可在40%~50%的慢性HBV感染病例中实现病毒复制的清除。

然而，这种治疗方法价格高昂，并且常伴有严重的副作用、HBV突变体的诱导和高复发率。

IgG型抗HBsAg抗体（抗HBs）用作一种免疫标记物，含高滴度抗HBs的免疫球蛋白（HBIG）则用于被动免疫，常与乙肝疫苗联合使用。

然而，在既往接种过疫苗的人员中所开展的研究表明：尽管在接种多年以后抗体水平变得很低或无法检测到，疫苗仍能保护受接种者，使之在暴露于病毒后免于发生无症状或有症状乙肝。

这些受接种者对复种也会产生典型的回忆应答，提示远期的免疫保
护取决于记忆T细胞。

临床疾病的严重程度和病毒的清除率都与针对各种病毒蛋白质的细胞免疫应答相关联。

一般认为，在出生时获得的对病毒抗原的免疫耐受对于新生儿期间HBV的持续存在起着重要作用，不过，对于在大龄儿童和成人中较少出现的慢性HBV感染的免疫机制目前还所知甚少。

公共卫生问题
HBV感染在全球都有分布。

据估算，全球目前有超过20亿人口受到过感染。

其中，约3.6亿为慢性感染，并有因肝硬化和HCC而发生严重疾病和死亡的危险。

据估计，在全球范围内，肝硬化和HCC每年导致500,000~700,000人死亡。

人类是HBV的唯一宿主。

HBV传染性极强，可因皮肤和粘膜暴露于受感染的血液和其他体液（如，精液和阴道分泌物）而传播。

常见的传播方式包括：母婴传播、儿童间传播、不安全注射、输血和性接触。

潜伏期平均为75天，短则30天，长则180天。

感染后30~60天HBV可在血清中检出，并可持续存在，时间长短因人而异。

在乙肝高发地区（≥8%的人口HBsAg阳性），高达20%的人口可能有HBV 慢性感染。

基于血清学标准，慢性HBV感染的高度流行地区主要分布在撒哈拉以南的非洲、东南亚、东地中海国家、太平洋南部和西部岛屿、亚马逊内陆盆地以及加勒比海部分地区。

慢性肝炎中度流行地区（≥2%但<8%的人口HBsAg阳性）分布在南亚-中亚和南亚-西亚、东欧和南欧、俄罗斯联邦和大多数的中南美国家。

在澳大利亚、新西兰、北欧和西欧以及北美，慢性HBV感染率较低（<2%的人口HBsAg阳性）。

在HBV高发区，最常见的传播途径是母婴传播以及幼儿期的儿童间传播。

在HBV低流行的国家，性传播和使用被污染的针头（尤其是静脉药瘾者中）是主要的感染途径。

然而，围产期传播可占HBV相关死亡的15%，这即便在低度流行的地区也是如此。

乙肝疫苗和乙肝疫苗接种
目前有两类乙肝疫苗可供使用：血源疫苗和重组疫苗。

从免疫原性、效力或保护时效来看，这两类疫苗并无差异。

它们的热稳定性也很相似：两类疫苗均须在2~8℃下贮运；严禁冷冻，因其可致HBsAg抗原蛋白从铝佐剂中游离出来。

两类疫苗都可耐受高达45℃的温度一周，耐受37℃一个月，其免疫原性（或反应原性）不会发生改变。

这两类疫苗可互换使用；本文中将两者统称为乙肝疫苗。

血源疫苗是将从慢性HBV感染者的血浆中获得的HBsAg经纯化后制备的。

此类疫苗自1982年以来开始上市销售。

经过严格的纯化过程后，潜在的残留感染性颗粒经过多个灭活步骤被清除。

疫苗中添加了磷酸铝或氢氧化铝作为佐剂，用于多人份瓶装；硫柳汞用作防腐剂。

重组乙肝疫苗使用在酵母或哺乳动物细胞中合成的HBsAg，在此过程中HBsAg基因（或HBsAg/pre-HBsAg基因）通过构建质粒插入细菌或细胞。

转化后的细胞在大容器内增殖，表达后的HBsAg自我装配为具有免疫原性的球形颗粒，可暴露高免疫原性的α抗原。

重组颗粒同自然颗粒仅在HBsAg的糖化作用上存在差异。

对宿主细胞成分进行彻底纯化后，添加铝（在某些配方中，还需添
加硫柳汞）作为佐剂。

由于生产工艺存在差异，每剂疫苗中所含可诱导保护性免疫应答的HBsAg 蛋白数量在不同的疫苗制品也有所不同（每成人剂量中所含HBsAg蛋白从2.5μg 至40μg不等）。

因此，目前尚无国际标准以每毫升中HBsAg蛋白含量（μg）来表示疫苗效力。

乙肝疫苗既有单价配方，也有和其他疫苗（如DTwP、DTaP、Hib、甲肝疫苗和IPV）固定配方的联合疫苗。

如在出生时接种针对HBV的疫苗，应仅使用单价乙肝疫苗：联合疫苗中出现的其他抗原目前尚未获准在出生时使用。

免疫原性和临床效力。

乙肝疫苗的保护效力与抗HBs抗体的诱导直接相关。

基础免疫最后一针注射后1~3个月测得抗体滴度≥10mIU/ml可视为机体已对HBV感染具备了立即的和长期的抵御能力。

对于婴儿期曾接种过乙肝疫苗的大龄儿童，乙肝疫苗具备预防其发生肝细胞癌的临床效力，这一点已得到了证实。

完成全程疫苗免疫可在95%的婴儿、儿童和年轻成人中诱导达到保护性的抗体水平。

如受接种者年龄超过40岁，初种后达到保护性抗体水平的比例降至90%；到60岁时，仅在65%~75%的受接种者可达到保护性抗体水平。

保护性抗体的持续时间至少为15年，并且，从现有的科学证据来看，可终身存在。

低体重（<2000 g)早产儿在出生后接种乙肝疫苗可能反应不佳。

然而，出生满1个月后，所有早产儿，无论其出生体重或胎龄为多少，都可对疫苗接种形成充分的免疫应答。

免疫抑制性疾病（如晚期HIV感染、慢性肝病、慢性肾衰和糖尿病）都伴有疫苗免疫原性的降低。

疫苗接种方案。

有多种备选方案可将乙肝疫苗纳入国家免疫规划。

方案的选择取决于当地的流行病学状况和国家免疫规划的总体考虑。

两个剂次间推荐的最小间隔为4周。

较长的剂次间隔可能有助于增加最终的抗HBs抗体滴度，但无助于提高病毒的血清阳转率。

乙肝疫苗接种不需要超过3针次，即便是在接种针次间隔较长(> 4周）的情况下也不需要。

推荐的疫苗接种方案可分为出生时就接种的方案和出生时不接种的方案。

前者要求婴儿出生时接种乙肝疫苗第1针，然后在接种百白破（DTP)疫苗第1针和第3针时接种乙肝疫苗第2针和第3针（表1，第II列）。

另外也可使用4剂次的接种方案，即出生时接种第1针，此后再接种余下3个剂次；这些剂次可接种单价疫苗，也可接种联合疫苗（如，同DTP和/或Hib)，其接种时间可参照这些疫苗的通用方案（表1，第III列）。

这些方案将防止多数在围产期获得的感染。

某些国家选择不开展常规免疫接种，取而代之的是对孕妇开展全面的HBsAg筛查，并对HBsAg阳性孕妇所产婴儿进行免疫接种。

这一策略通常不适用于乙肝高发的发展中国家；即便是在那些已在孕妇中有效开展HBsAg筛查的国家中，也不能算是最可靠、最便利的方案。

如果在出生时不接种乙肝疫苗，乙肝疫苗一般与DTP同时接种，可使用单价疫苗，也可使用与DTP和/或Hib疫苗的联合疫苗（表1，第I列）。

表1总结了婴儿常规接种乙肝疫苗的备选方案。

在那些选择出生时为婴儿接种乙肝疫苗的国家中，应在早产儿出生时接种疫苗，然后再按照各自国家乙肝疫苗免疫程序接种。

然而，如果出生体重<2000g，
出生时接种的那剂疫苗不应计入基础免疫，此后还应再接种三剂次。

表1乙肝疫苗免疫程序备选方案
乙肝疫苗免疫备选方案
年龄剂次其他抗原
出生时不接种出生时接种
ⅠⅡⅢ
OPV0
BCG
出生时 0 HepB1HepB1
6周 1 OPV1 DTP1 HepB1c HepB2b HepB2c
10周 2 OPV2 DTP2 HepB2c NA HepB3c
14周 3 OPV3 DTP3 HepB3c HepB3b HepB4c
9~12个月 4 NA NA 麻疹 NA NA NA 注：NA，不适用；BCG，卡介苗；OPV，口服脊髓灰质炎疫苗。

a仅用于脊髓灰质炎高发国家。

b单价疫苗。

C单价疫苗或联合疫苗
免疫抑制的儿童和成人也可从疫苗接种中受益。

然而，在这些人中，免疫应
答水平可能会降低，并可能需要增加额外的接种针次。

如有可能，免疫抑制者接
受免疫接种后应对其抗HBs抗体滴度进行随访。

疫苗剂量和接种方法。

推荐的剂量应根据具体的疫苗制品和受接种者的年
龄而定。

在多数情况下，婴儿和青少年接种的剂量是成人的一半。

新生儿和小于
2岁的幼儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，大龄儿童和成人为上臂三角肌中
部肌肉内。

不建议臀部注射，因其可伴有保护性抗体水平的降低和坐骨神经的损伤。

不推荐进行皮内注射，因为这种接种方式所诱导的免疫应答不太可靠，尤其
是在儿童中。

乙肝疫苗不会干扰其他疫苗诱导的免疫应答，反之亦然。

特别是，
出生时接种的乙肝疫苗可安全地与卡介苗同时接种；卡介苗不会干扰乙肝疫苗诱
导的免疫应答。

但是，乙肝疫苗与其他疫苗同时接种时应在不同部位接种，除非
使用的是固定配方的联合疫苗。

疫苗接种后的检测。

常规疫苗接种后并不一定需要进行抗体检测。

然而，
如条件具备，对于以下人群来说，如能通过检测获得免疫应答的信息还是非常重
要的：（1）有职业性感染乙肝危险的人员；（2）HBsAg阳性孕妇所产婴儿；（3）
免疫功能低下者；（4）HBsAg阳性者的性伴侣。

在开展抗HBs抗体检测时，所
采取的方法应能确定抗HBs抗体的水平是否具有保护性（>10mIU/ml)。

成人应
在完成疫苗接种后1~2个月接受检测。

如当地具备相应的资源，HBsAg阳性孕
妇所产婴儿完成全程疫苗免疫程序后，在8~15个月龄时接受检测。

初免后抗体
阴性者应进行适当随访。

不良事件。

在安慰剂对照的研究中，除局部疼痛外，接种组中报告的不良
事件（如肌痛和一过性发热）并不比安慰剂组多（儿童中不良事件发生率<10%，成人中为30%）。

有关严重过敏反应的报告非常罕见。

现有资料并未表明乙肝疫苗和格林-巴利综合征（一组脱髓鞘性疾病，如多发性硬化）之间存在因果关系，亦无流行病学资料支持乙肝疫苗接种与慢性疲劳综合征、风湿性关节炎、自身免疫疾病、哮喘、婴儿猝死综合征、糖尿病之间存在因果关系。

适应证和禁忌证。

所有儿童和18岁以下青少年，如既往未接种过乙肝疫苗，应予以接种。

此外，应对有乙肝感染高度危险的特定人群进行接种，如有高危性行为者、HBsAg阳性者的伴侣和家人、注射吸毒者、需要频繁使用血液和血液制品者、实体器官移植接受者、职业暴露于HBV感染者（含医务人员）、前往HBV流行国家的国际旅行者。

如接种者对该疫苗中任何一种成分有过敏史，则应禁忌接种。

孕妇和哺乳期妇女禁忌使用这种疫苗。

针对乙肝的被动免疫
使用乙肝免疫球蛋白（HBIG)可获得临时的免疫力，用于暴露后的预防。

HBIG预防适用于：（1）HBsAg阳性孕妇所产的新生婴儿；（2）皮下或粘膜暴露于HBsAg阳性的血液或体液；（3）与HBsAg阳性者发生性接触后；（4）行肝移植后保护患者免于复发HBV感染。

一般规定HBIG应作为乙肝疫苗的一种补充手段使用。

然而，在足月新生儿中，通常为了保护婴儿免于在围产期感染HBV 需要立即（24小时内）接种乙肝疫苗，但增加使用HBIG后其效果并未得到显著改善。

WHO对疫苗的总的立场
作为用于大规模公共卫生干预的疫苗应：
y符合现行的WHO质量要求1；
y安全，在所有目标人群中使用后能显著影响疾病的传播；
y如拟在婴儿或低龄儿童中使用，应能较方便地适应国家儿童免疫计划所规定的免疫程序和时间；
y如与其他疫苗同时使用，应不会显著干扰这些疫苗诱导的免疫应答；
y配制的疫苗适合普通的技术限制要求，如冷藏和贮存能力；
y针对不同的市场制订合理的价格。

WHO关于乙肝疫苗的立场
迄今为止，为了对抗HBV诱发的疾病，在婴儿中实施统一的免疫接种是最有效的预防措施，并且成功的乙肝疫苗接种计划将逐渐减少在高发区肆虐的HBV导致的慢性肝炎、肝硬化和HCC。

接受疫苗初免后，几乎所有的儿童都可受到保护，效力可持续终身，且不需要接受强化免疫。

目前，全球已有160多个国家采纳了WHO的建议，将乙肝疫苗纳入国家儿童免疫规划。

近年来，随着乙
1 GPV Policy Statement. Statement on vaccine quality. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/VSQ/GEN/96.0
2 Rev.1).
肝疫苗价格在发展中国家的大幅下降，乙肝疫苗已被进一步推广到许多HBV高发区。

大规模接种乙肝疫苗的成本效益在许多国家都已得到了令人信服的证实；不过，在一些乙肝流行率极低的国家也有例外 — 在这些国家，根据所使用的不同经济学模型，经济评估得出了相互矛盾的结论。

乙肝疫苗接种方案非常灵活，并且也已经有了几种备选方案可将疫苗纳入至现有的国家免疫规划中去，从而使受接种者不需要专门为接种乙肝疫苗来往奔波。

不同方案的选用取决于当地的流行病学状况和国家免疫规划的总体考虑。

在制订预防HBV围产期传播的国家策略时，应考虑这种传播方式对总体疾病负担的相对影响，并考虑在出生时接种首剂乙肝疫苗的可行性。

在乙肝高发国家（HBsAg携带率>8%)，HBV主要在出生时从母亲传播至婴儿，或在幼年期（<5岁）由儿童传播至儿童。

在这种流行病学状况下，建议实行在出生时即接种乙肝疫苗的方案。

在>90%的案例中，这样做都可防止HBV从HBsAg阳性的母亲中传播至其子女。

婴儿出生后应尽快（在24小时内）接种疫苗。

在HBV中度（HBsAg携带率>2%但<8%)或低度流行（HBsAg携带率<2%)的国家也应开展常规婴儿乙肝疫苗接种，这是因为即便是在这种状况下，有相当一部分慢性感染是在幼儿期发生HBV传播后获得的。

尽管对所有孕妇开展HBsAg筛查并仅对HBsAg阳性母亲所生婴儿在出生时接种乙肝疫苗，对于低度流行的国家来说不失为一种备选方案，但这种策略可能只是部分有效，因为高危孕产妇往往并没有前往产前诊所接受检查。

在多数情况下，可酌情选用以下两种方案之一来预防围产期HBV感染：（1）三针间隔接种法，新生儿出生时接种第一针（单价疫苗），第二针和第三针（单价疫苗或联合疫苗）与百白破疫苗的第一针和第三针同时接种；（2）四针法，即在出生时接种一针单价疫苗，此后定期接种3针单价疫苗或联合疫苗，通常与其他扩大免疫规划(EPI)2疫苗同时接种。

后者所需经费稍高，但在程序上要比三针法更简便，且不会导致那些出生时未接种乙肝疫苗的儿童出现免疫不完全的情况。

一般而言，对在医院内出生的婴儿接种乙肝疫苗较为容易。

然而，随着预充式单剂疫苗注射装置的问世，卫生保健工作者和助产人员能更方便地为家庭中出生的婴儿接种疫苗。

尽管乙肝疫苗在婴儿和儿童中的接种率不断提高，但其在高危成人人群（包括卫生专业人员）中的使用率依然偏低。

在多数地方，这主要归咎于全程疫苗免疫程序的完成率偏低和缺乏成人免疫接种的经费。

有证据表明，在一些特定的场所（如监狱、性病门诊、戒毒中心和针具交换项目）对高危成人开展常规免疫接种可以降低成本。

2 WHO Expanded Programme on Immunization.
对年龄较大的人群（含青少年和成人）开展初始强化免疫的必要性取决于所在国HBV感染的流行病学基线状况，尤其是减少HBV相关急性病的相对重要性。

在乙肝高度流行的国家，大规模的婴儿常规免疫接种可迅速减少HBV的感染和传播。

在这些情况下，对大龄儿童和成人的初始强化免疫作用就较有限，因为这些人中多数早已被病毒感染。

在乙肝中度或低流行的国家，有相对较大一部分疾病负担是由HBV相关的急性病所致，并可归因于大龄儿童、青少年和成人中获得的感染。

在这种流行病学状况下，针对青少年的初始强化免疫策略可视为常规婴儿免疫接种的补充。

如有可能，还可在目标人群中加入高危人群，如可能接触血液或血液制品的医务工作者、透析病人、监狱内的囚犯、注射吸毒者、慢性HBV感染者的家属和性接触者、以及有多个性伴侣者。

要注意只有在婴儿免疫接种规划得到了保证的基础上才能考虑开展初始强化免疫。

（Weekly Epidemiological Record. No.28, 2004, pp. 255-263）。