世界卫生组织乙肝疫苗立场文件-WorldHealthOrganization

乙型肝炎疫苗WHO立场文件依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件。

这些文件着重关注的是疫苗在大规模免疫规划中的使用。

范围有限的免疫接种（多为私营部门开展）对国家免疫规划来说是一个很好的补充，但不是这些政策文件的重点。

WHO的立场文件归纳了各相关疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了WHO目前的立场。

这些文件在发布前经过WHO内部和外部众多专家的审阅，主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。

不过，对这些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界和科学媒体。

WHO关于乙型肝炎疫苗使用的立场乙型肝炎（乙肝）免疫接种策略的主要目标是防止慢性乙肝病毒（HBV）感染及其可能导致的严重后果，如肝硬化和肝细胞癌（HCC）。

在全球范围内，对所有婴儿常规接种疫苗来预防HBV感染应成为各国国家免疫规划中不可或缺的一部分。

常规基础免疫在婴儿中的高接种率对控制儿童的慢性HBV感染率产生了巨大的、全面的影响，并应成为HBV预防控制工作的重中之重。

在国家免疫规划中，乙肝疫苗接种可有多种方案，视所在地的流行病学状况和从国家免疫规划的总体考虑而定。

然而，如所在国中围产期HBV感染所占的比例较高，婴儿出生后就应尽快（24小时内）接种首针乙肝疫苗。

而在另外一些国家，只有一小部分HBV感染是在围产期获得的，那么，应审慎评估围产期HBV感染对总体疾病负担的相对影响以及出生时进行疫苗接种的可行性和成本效益，然后才能确定最佳的疫苗接种方案。

在乙肝呈中、低度流行的国家，针对年龄较大的人群或有较大风险感染HBV 的人群可考虑实行初始强化免疫（“Catch-up”）策略，藉以弥补常规婴儿免疫接种之不足。

在这些国家，疾病负担中有相当一部分可归因于大龄儿童、青少年和成人获得的感染。

在乙肝高度流行的国家，在婴儿中实行大规模的常规疫苗接种可迅速减少HBV的传播。

在这些国家，在大龄儿童和成人中开展初始强化免疫对于慢性疾病所能起到的影响极其有限，因为这些人中多数早已被病毒感染。

背景病原体和疾病乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），是一种双链、有包膜的病毒。

其基因组仅含3200个碱基对，是目前所知最小的DNA病毒之一。

HBV在人类和其他高等灵长目动物的肝细胞中复制，但不能在人工细胞培养物中生长。

乙肝表面抗原（HBsAg）是病毒包膜上的一种脂蛋白，可大量生成并在血液中循环，呈球状和管状颗粒，直径为22nm。

HBsAg含有一种中和性抗原决定基 — a抗原决定簇。

另外两种HBsAg抗原决定簇 — d/y和w/r — 也已有过描述，它们决定了HBV的四种亚型：adw、adr、ayw和ayr。

如果在这种抗原决定基内部，尤其是在氨基酸137-147区域发生了特定的氨基酸替代，可能导致a抗原决定簇无法通过普通的筛查检验查出，也不能被疫苗诱导的抗体所识别。

尽管在理论上，疫苗接种或抗病毒药物疗法的选择压力可能有利于这些突变体的复制，但它们在临床上可能具有的重要性仍不清楚，其公共卫生意义迄今也仍未得到证实。

HBV感染的转归与年龄相关，主要包括急性（临床症状明显的）乙型肝炎、慢性HBV感染、肝硬化和HCC。

急性乙肝见于约1%的围产期HBV感染、10%的幼年期（1-5岁）HBV感染和30%的其他年龄段（>5岁）HBV感染。

爆发型肝炎见于0.1%~0.6%的急性肝炎病例，其死亡率约为70%。

慢性HBV感染的发生与年龄呈负相关，占围产期HBV感染者的90%，占幼儿期HBV感染者的30%，占5岁以后HBV感染者的6%。

有症状或无症状感染者进展至慢性感染的几率并无差异。

慢性HBV感染者有15%~25%的风险会因罹患HBV相关的肝硬化和HCC而过早死亡。

在临床上不可能将乙肝同由其他病毒因子引起的肝炎鉴别开来。

因此，必须通过实验室检测来证实诊断。

从血清学的角度来看，急性HBV感染的特征是存在HBsAg和IgM型抗核心抗原抗体（IgM 型抗HBc）。

在感染初期，病毒大量复制，病人血清中亦可呈乙肝e抗原（HBeAg）阳性。

抗HBsAg抗体（抗HBs）可於数周后出现，随之HBsAg被清除。

慢性感染的特征是HBsAg（同时可伴有或不伴有HBe Ag）持续存在（>6个月）。

HBsAg的持续存在是发生慢性肝病并在生命晚期进展为肝细胞癌的主要危险性标志。

HBeAg的存在则提示HBV携带者具有高度的传染性。

每年约有10%的慢性病例HBeAg转阴，并出现抗HBe，这标志着病毒已转入低复制期。

在未经治疗的慢性病例中，每年约有1%的人HBsAg消失。

长期使用α2b干扰素和最新的核苷酸类似物进行联合治疗可在40%~50%的慢性HBV感染病例中实现病毒复制的清除。

然而，这种治疗方法价格高昂，并且常伴有严重的副作用、HBV突变体的诱导和高复发率。

IgG型抗HBsAg抗体（抗HBs）用作一种免疫标记物，含高滴度抗HBs的免疫球蛋白（HBIG）则用于被动免疫，常与乙肝疫苗联合使用。

然而，在既往接种过疫苗的人员中所开展的研究表明：尽管在接种多年以后抗体水平变得很低或无法检测到，疫苗仍能保护受接种者，使之在暴露于病毒后免于发生无症状或有症状乙肝。

这些受接种者对复种也会产生典型的回忆应答，提示远期的免疫保护取决于记忆T细胞。

临床疾病的严重程度和病毒的清除率都与针对各种病毒蛋白质的细胞免疫应答相关联。

一般认为，在出生时获得的对病毒抗原的免疫耐受对于新生儿期间HBV的持续存在起着重要作用，不过，对于在大龄儿童和成人中较少出现的慢性HBV感染的免疫机制目前还所知甚少。

公共卫生问题HBV感染在全球都有分布。

据估算，全球目前有超过20亿人口受到过感染。

其中，约3.6亿为慢性感染，并有因肝硬化和HCC而发生严重疾病和死亡的危险。

据估计，在全球范围内，肝硬化和HCC每年导致500,000~700,000人死亡。

人类是HBV的唯一宿主。

HBV传染性极强，可因皮肤和粘膜暴露于受感染的血液和其他体液（如，精液和阴道分泌物）而传播。

常见的传播方式包括：母婴传播、儿童间传播、不安全注射、输血和性接触。

潜伏期平均为75天，短则30天，长则180天。

感染后30~60天HBV可在血清中检出，并可持续存在，时间长短因人而异。

在乙肝高发地区（≥8%的人口HBsAg阳性），高达20%的人口可能有HBV 慢性感染。

基于血清学标准，慢性HBV感染的高度流行地区主要分布在撒哈拉以南的非洲、东南亚、东地中海国家、太平洋南部和西部岛屿、亚马逊内陆盆地以及加勒比海部分地区。

慢性肝炎中度流行地区（≥2%但<8%的人口HBsAg阳性）分布在南亚-中亚和南亚-西亚、东欧和南欧、俄罗斯联邦和大多数的中南美国家。

在澳大利亚、新西兰、北欧和西欧以及北美，慢性HBV感染率较低（<2%的人口HBsAg阳性）。

在HBV高发区，最常见的传播途径是母婴传播以及幼儿期的儿童间传播。

在HBV低流行的国家，性传播和使用被污染的针头（尤其是静脉药瘾者中）是主要的感染途径。

然而，围产期传播可占HBV相关死亡的15%，这即便在低度流行的地区也是如此。

乙肝疫苗和乙肝疫苗接种目前有两类乙肝疫苗可供使用：血源疫苗和重组疫苗。

从免疫原性、效力或保护时效来看，这两类疫苗并无差异。

它们的热稳定性也很相似：两类疫苗均须在2~8℃下贮运；严禁冷冻，因其可致HBsAg抗原蛋白从铝佐剂中游离出来。

两类疫苗都可耐受高达45℃的温度一周，耐受37℃一个月，其免疫原性（或反应原性）不会发生改变。

这两类疫苗可互换使用；本文中将两者统称为乙肝疫苗。

血源疫苗是将从慢性HBV感染者的血浆中获得的HBsAg经纯化后制备的。

此类疫苗自1982年以来开始上市销售。

经过严格的纯化过程后，潜在的残留感染性颗粒经过多个灭活步骤被清除。

疫苗中添加了磷酸铝或氢氧化铝作为佐剂，用于多人份瓶装；硫柳汞用作防腐剂。

重组乙肝疫苗使用在酵母或哺乳动物细胞中合成的HBsAg，在此过程中HBsAg基因（或HBsAg/pre-HBsAg基因）通过构建质粒插入细菌或细胞。

转化后的细胞在大容器内增殖，表达后的HBsAg自我装配为具有免疫原性的球形颗粒，可暴露高免疫原性的α抗原。

重组颗粒同自然颗粒仅在HBsAg的糖化作用上存在差异。

对宿主细胞成分进行彻底纯化后，添加铝（在某些配方中，还需添加硫柳汞）作为佐剂。

由于生产工艺存在差异，每剂疫苗中所含可诱导保护性免疫应答的HBsAg 蛋白数量在不同的疫苗制品也有所不同（每成人剂量中所含HBsAg蛋白从2.5μg 至40μg不等）。

因此，目前尚无国际标准以每毫升中HBsAg蛋白含量（μg）来表示疫苗效力。

乙肝疫苗既有单价配方，也有和其他疫苗（如DTwP、DTaP、Hib、甲肝疫苗和IPV）固定配方的联合疫苗。

如在出生时接种针对HBV的疫苗，应仅使用单价乙肝疫苗：联合疫苗中出现的其他抗原目前尚未获准在出生时使用。

免疫原性和临床效力。

乙肝疫苗的保护效力与抗HBs抗体的诱导直接相关。

基础免疫最后一针注射后1~3个月测得抗体滴度≥10mIU/ml可视为机体已对HBV感染具备了立即的和长期的抵御能力。

对于婴儿期曾接种过乙肝疫苗的大龄儿童，乙肝疫苗具备预防其发生肝细胞癌的临床效力，这一点已得到了证实。

完成全程疫苗免疫可在95%的婴儿、儿童和年轻成人中诱导达到保护性的抗体水平。

如受接种者年龄超过40岁，初种后达到保护性抗体水平的比例降至90%；到60岁时，仅在65%~75%的受接种者可达到保护性抗体水平。

保护性抗体的持续时间至少为15年，并且，从现有的科学证据来看，可终身存在。

低体重（<2000 g)早产儿在出生后接种乙肝疫苗可能反应不佳。

然而，出生满1个月后，所有早产儿，无论其出生体重或胎龄为多少，都可对疫苗接种形成充分的免疫应答。

免疫抑制性疾病（如晚期HIV感染、慢性肝病、慢性肾衰和糖尿病）都伴有疫苗免疫原性的降低。

疫苗接种方案。

有多种备选方案可将乙肝疫苗纳入国家免疫规划。

方案的选择取决于当地的流行病学状况和国家免疫规划的总体考虑。

两个剂次间推荐的最小间隔为4周。

较长的剂次间隔可能有助于增加最终的抗HBs抗体滴度，但无助于提高病毒的血清阳转率。

乙肝疫苗接种不需要超过3针次，即便是在接种针次间隔较长(> 4周）的情况下也不需要。

推荐的疫苗接种方案可分为出生时就接种的方案和出生时不接种的方案。

前者要求婴儿出生时接种乙肝疫苗第1针，然后在接种百白破（DTP)疫苗第1针和第3针时接种乙肝疫苗第2针和第3针（表1，第II列）。

另外也可使用4剂次的接种方案，即出生时接种第1针，此后再接种余下3个剂次；这些剂次可接种单价疫苗，也可接种联合疫苗（如，同DTP和/或Hib)，其接种时间可参照这些疫苗的通用方案（表1，第III列）。