COMET研究 达利全和美托洛尔欧洲研究
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
COMET 研究 达利全®和美托洛尔欧洲研究 历时最长规模最大的慢性心力衰竭临床试验
目录 背景介绍 不同β 不同β受体阻滞剂的药理学差异 卡维地洛) 以往关于达利全®(卡维地洛)的平行研究 COMET背景及设计 COMET背景及设计 患者的基线特征 主要结果 亚组分析 安全性 心率 总结 COMET与其它 与其它β COMET与其它β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的相关性 COMET与其它心血管试验的比较 COMET与其它心血管试验的比较
危险患者数 达利全® 美托洛尔
1511 1518
1366 1359
1259 1234
1155 1105
1002 933
383 352
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
主要终点
95%可信 95%可信 区间 0.74 0.93
主要终点
达利全®
美托洛尔
危险比
P
Biblioteka Baidu
死亡率
512/1511 34% 8.3
时间（ 时间（年）
死于中风
危险比降低77% 危险比降低77%
3 P = 0.0006 美托洛尔
死亡率(%) 死亡率(%)
2
达利全®
1
0 0 危险患者数 美托洛尔 1,518 ® 达利全 1,511 1 1,359 1,366 2 3 时间（ 时间（年） 1,234 1,258 1,105 1,155 4 933 1,002 5 352 383
-20
-10 0 美托洛尔 达利全® 25 12.5 50 25 75 37.5 100 50
COMET研究中的目标剂量 COMET研究中的目标剂量
150 75
200 100
每日总剂量
入组日期及随访时间
第1例患者入组日期： 例患者入组日期： 1996年12月1日 1996年12月 最后一例患者入组日期： 1999年 15日 最后一例患者入组日期： 1999年1月15日 共入组患者： 3029例 共入组患者： 3029例 卡维地洛： 1511例 卡维地洛： 1511例 美托洛尔： 1518例 美托洛尔： 1518例 最短随访（ 最短随访（月）： 47 最长随访（ 最长随访（月）： 71 平均随访（ 平均随访（月）： 58 所有患者累计随访时间： 175,447月 =14,621年 所有患者累计随访时间： 175,447月（=14,621年） 2002年11月15日之前死亡数 日之前死亡数： 1112例 2002年11月15日之前死亡数： 1112例
主要终点
• 所有原因死亡率 • 所有原因死亡率或所有原因住院率
入组患者流程图
随机分组 3029例 3029例
达利全®组 1511例 1511例
接受药物治疗至少一片
美托洛尔组 1518例 1518例
退出研究 10例 10例 失访 3例
退出研究 18例 18例 失访 2例
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
研究设计
入选了3029例轻、 入选了3029例轻、中、重度心衰患者均已接受包括ACE抑制剂 3029例轻 重度心衰患者均已接受包括ACE抑制剂 ACE 的标准心衰治疗 随机化
达利全®25mg bid (n=1511)
轻、中、重 度心衰患者
美托洛尔50mg 美托洛尔50mg bid (n=1518)
达利全®(卡维地洛)与传统的选择性β1受体阻滞 卡维地洛)与传统的选择性β 剂美托洛尔之间不同的药理学特征是否能导致慢 性心衰患者的生存差异
参与研究的组织机构
指导委员会
• PA Poole-Wilson (Chairman). K Swedberg, JGF Cleland, A Di Lenarda, P Hanrath, M Komadja, M Metra, WJ Remme, C Torp-Pederson
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
心率
85 竖线代表1 竖线代表1个标准误 80
* P=0.0022,
美托洛尔 达利全®
P=0.0034,
P=0.0040
心率（次/分） 心率（
75
70
65
*
0 1 2 3 4 5
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
总结
COMET是第一个直接比较2 COMET是第一个直接比较2个β受体阻滞剂对慢性心衰 是第一个直接比较 死亡率影响临床研究 COMET随访了至少1400病人年，使其成为观察时间最长， COMET随访了至少1400病人年，使其成为观察时间最长， 随访了至少1400病人年 规模最大的慢性心衰研究 COMET证明：达利全®（卡维地洛）组的生存益处显著 卡维地洛） COMET证明： 证明 高于美托洛尔组， 高于美托洛尔组，达17%(p=0.0017) COMET证明了具有全面的β COMET证明了具有全面的β1、β2和α1受体阻滞作用的 证明了具有全面的 卡维地洛）由于传统的选择性β 达利全®（卡维地洛）由于传统的选择性β1受体阻滞 剂 COMET论证了达利全 卡维地洛）是慢性心衰应用β COMET论证了达利全®（卡维地洛）是慢性心衰应用β1 受体阻滞剂时的最佳选择
14 12 10 8 6 4 2 0
*** ml/m2 ***
-15 -20 -25 -30 -35 -40
** *** *** *** 达利全®
Metra et al.Circ 2000
P<0.01 *** P<0.001 与基线水平相比
**
美托洛尔
直接比较美托洛尔与达利全 卡维地洛)治疗慢 直接比较美托洛尔与达利全®(卡维地洛 治疗慢 性心衰临床试验的荟萃分析
不同β受体阻滞剂的药理学差异 不同 受体阻滞剂的药理学差异
交感神经系统激活
β1受体
β2受体
α1受体
比索洛尔 美托洛尔 达利全® (卡维地洛)
心脏毒性作用
被推荐用于慢性心衰的β受体阻滞剂 被推荐用于慢性心衰的 受体阻滞剂 之间存在重要的药理学差异
Β1 受体阻断 Β2 受体阻断 α1 1 受体阻断 内在拟 交感活性 辅助 特性* 特性
达利全® 美托洛尔 比索洛尔
+++ +++ +++
+++ -
+++ -
-
+++ -
抗氧化、 * 抗氧化、抗增殖
卡维地洛) 达利全® (卡维地洛)比美托洛尔 更显著改善心功能
左室射血分数 P=0.038
16
左室舒张末期容积
0 -5 -10
左室收缩末期容积
与基线时LVEF比较 与基线时LVEF LVEF比较 的绝对变化% 的绝对变化%
ESC 2003
不良事件及退出研究
达利全® 1511 94% 74% 75% 55% 762 481 美托洛尔 1518 96% 76% 77% 57% 827 483
至少发生一次不良事件的患者 至少发生一次心血管严重不良事件的患者 至少发生一次严重不良事件的患者 至少发生一次心血管不良事件的患者 因各种原因退出研究的患者 除外死亡而退出研究的患者
基线特征
达利全® n=1511） （n=1511） 年龄（ 年龄（岁／均数） 均数） 性别（％男性／女性） 性别（％男性／女性） （％男性 病因（特发性心脏疾病％） 病因（特发性心脏疾病％） 心衰患病时间（月／均数） 心衰患病时间（ 均数） 心率（ 心率（次／分） 心缩压（ Hg） 心缩压（mm Hg） 舒张压（ Hg） 舒张压（mm Hg） NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ 房颤／房扑（％） 房颤／房扑（％） 糖尿病（％） 糖尿病（％） 61.6 79 51 42.6 81 126 77 48/48/3 21 24 美托洛尔 n=1518） （n=1518） 62.3 80 54 42.2 81 126 77 49/47/4 19 24
COMET研究中目标剂量的达利全 (50mg/天 COMET研究中目标剂量的达利全®(50mg/天)和 美托洛尔（100mg/天 美托洛尔（100mg/天）对β1受体阻滞的程度相同
-40 运动心率的变化比例（％） 运动心率的变化比例（％） -30
增加美托洛尔剂量（直到200mg／ 增加美托洛尔剂量（直到200mg／天）对 200mg 受体阻滞的程度并不相应增加， β1受体阻滞的程度并不相应增加，也不 可能产生更大的生存获益
US Carvedilol Prog 1,094 CIBIS II MERIT-HF COPERNICUS BEST 2,647 3,981 2,289 2,708
重度心衰
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Packer et al.NEJM 1996;CIBIS Invest.Lancet 1999;MERIT-HF Study Gp.Lancet 1999; BEST Investigators.Lancet 1999;Packer et al.NEJM 2001
β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的预期结果 受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的预期结果
临床试验 轻中度心衰 例数 危险比(95%可信区间) 危险比(95%可信区间) (95%可信区间 0.35[0.20-0.61] 0.66[0.54-0.81] 0.66[0.53-0.81] 0.65[0.52-0.81] 0.90[0.78-1.02]
病因 左室射血分数 心率 (bpm) 收缩压
糖尿病 总体
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
心血管疾病死亡率
40 美托洛尔
30
死亡率 (%)
20
达利全®
10
生存获益20% 生存获益20%
P = 0.0004
0 0 危险患者数 美托洛尔 达利全® 1,518 1,511 1 1,359 1,366 2 3 时间（ 时间（年） 1,234 1,258 1,105 1,155 4 933 1,002 5 352 383
主要排除标准
• 2月内发生中风、急性心肌梗死活不稳定性心绞痛者 月内发生中风、 • 无法治疗的瓣膜病或心率失常 • 患有其他威胁生命的疾病 • 存在 受体阻滞剂治疗的禁忌症 存在β受体阻滞剂治疗的禁忌症 ― 心率＜60次／分 心率＜ 次 ― SBP＜85mmHg ＜ ― 房室传导阻滞，除非已安置起搏器 房室传导阻滞， ― 哮喘或慢性阻塞性肺病 哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)病史 病史 ― 不稳定性胰岛素依赖型糖尿病
安全监督局
• J Lubsen (Chairman), L Wilhelmsen, H Just
临床事件评估委员会
• JGF Cleland, L Erhardt, WJ Remme
独立数据分析中心
• A Skene, A Charlesworth
发起单位
• F. Hoffmann-La Roche GlaxoSmithKline
直至发生1020次致死事件时结束 直至发生1020次致死事件时结束 1020
筛选期
剂量递增期
剂量维持( 剂量维持(约4-6年)
主要入选4 主要入选4周标准
• 接受标准治疗的症状性慢性心衰（NYHA II―IV级） 接受标准治疗的症状性慢性心衰（ II―IV ―IV级 患者 • 利尿剂治疗≥2周 利尿剂治疗≥ • 入组前ACEI治疗≥4周 入组前ACEI治疗≥ ACEI治疗 • 左室射血分数≤35% 左室射血分数≤ • 入组前的2年内因心血管疾病住院者 入组前的2
+12
P=0.009
左室射血分数(%) 左室射血分数(%)
+10 +8 +6 +4 +2 0
美托洛尔 (n=123)
达利全® (n=125)
Packer M et al. Am Heart J 2001
COMET研究目的 COMET研究目的
COMET是为了论证： COMET是为了论证： 是为了论证
600/1518 40% 10.0 1160/1518 76%
0.83
0.0017
年死亡率
1116/1511 死亡率或所 有原因住院率 74%
0.94
0.86 1.02
0.122
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
亚组的死亡率
性别 年龄 ( 年) NYHA 男性 女性 <65 ≥65 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 其它 特发性心脏疾病 ≤25% >25% <80 ≥80 <110 110110-139 ≥140 是 否 达利全®好 0.05 0.75 1.00 美托洛尔好 美托洛尔好 1.25 1.50
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
主要终点死亡率
40 30
死亡率（％） 死亡率（％）
美托洛尔 20 达利全® 10 危险比0.83,95% 危险比0.83,95% 可信区间0.74 0.74可信区间0.74-0.93 P=0.0017 0 1 2
时间（ 时间（年）
0 3 4 5
ESC 2003
新发糖尿病
15
危险比降低22% 危险比降低22%
P = 0.04
新发糖尿病(%) 新发糖尿病(%)
10
美托洛尔
5
达利全®
0 0 1 991 1,014 2 879 908 3 4 764 827 626 705 221 254
ESC 2003
5
危险患者数 美托洛尔 1,147 1,151 达利全®
目录 背景介绍 不同β 不同β受体阻滞剂的药理学差异 卡维地洛) 以往关于达利全®(卡维地洛)的平行研究 COMET背景及设计 COMET背景及设计 患者的基线特征 主要结果 亚组分析 安全性 心率 总结 COMET与其它 与其它β COMET与其它β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的相关性 COMET与其它心血管试验的比较 COMET与其它心血管试验的比较
危险患者数 达利全® 美托洛尔
1511 1518
1366 1359
1259 1234
1155 1105
1002 933
383 352
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
主要终点
95%可信 95%可信 区间 0.74 0.93
主要终点
达利全®
美托洛尔
危险比
P
Biblioteka Baidu
死亡率
512/1511 34% 8.3
时间（ 时间（年）
死于中风
危险比降低77% 危险比降低77%
3 P = 0.0006 美托洛尔
死亡率(%) 死亡率(%)
2
达利全®
1
0 0 危险患者数 美托洛尔 1,518 ® 达利全 1,511 1 1,359 1,366 2 3 时间（ 时间（年） 1,234 1,258 1,105 1,155 4 933 1,002 5 352 383
-20
-10 0 美托洛尔 达利全® 25 12.5 50 25 75 37.5 100 50
COMET研究中的目标剂量 COMET研究中的目标剂量
150 75
200 100
每日总剂量
入组日期及随访时间
第1例患者入组日期： 例患者入组日期： 1996年12月1日 1996年12月 最后一例患者入组日期： 1999年 15日 最后一例患者入组日期： 1999年1月15日 共入组患者： 3029例 共入组患者： 3029例 卡维地洛： 1511例 卡维地洛： 1511例 美托洛尔： 1518例 美托洛尔： 1518例 最短随访（ 最短随访（月）： 47 最长随访（ 最长随访（月）： 71 平均随访（ 平均随访（月）： 58 所有患者累计随访时间： 175,447月 =14,621年 所有患者累计随访时间： 175,447月（=14,621年） 2002年11月15日之前死亡数 日之前死亡数： 1112例 2002年11月15日之前死亡数： 1112例
主要终点
• 所有原因死亡率 • 所有原因死亡率或所有原因住院率
入组患者流程图
随机分组 3029例 3029例
达利全®组 1511例 1511例
接受药物治疗至少一片
美托洛尔组 1518例 1518例
退出研究 10例 10例 失访 3例
退出研究 18例 18例 失访 2例
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
研究设计
入选了3029例轻、 入选了3029例轻、中、重度心衰患者均已接受包括ACE抑制剂 3029例轻 重度心衰患者均已接受包括ACE抑制剂 ACE 的标准心衰治疗 随机化
达利全®25mg bid (n=1511)
轻、中、重 度心衰患者
美托洛尔50mg 美托洛尔50mg bid (n=1518)
达利全®(卡维地洛)与传统的选择性β1受体阻滞 卡维地洛)与传统的选择性β 剂美托洛尔之间不同的药理学特征是否能导致慢 性心衰患者的生存差异
参与研究的组织机构
指导委员会
• PA Poole-Wilson (Chairman). K Swedberg, JGF Cleland, A Di Lenarda, P Hanrath, M Komadja, M Metra, WJ Remme, C Torp-Pederson
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
心率
85 竖线代表1 竖线代表1个标准误 80
* P=0.0022,
美托洛尔 达利全®
P=0.0034,
P=0.0040
心率（次/分） 心率（
75
70
65
*
0 1 2 3 4 5
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
总结
COMET是第一个直接比较2 COMET是第一个直接比较2个β受体阻滞剂对慢性心衰 是第一个直接比较 死亡率影响临床研究 COMET随访了至少1400病人年，使其成为观察时间最长， COMET随访了至少1400病人年，使其成为观察时间最长， 随访了至少1400病人年 规模最大的慢性心衰研究 COMET证明：达利全®（卡维地洛）组的生存益处显著 卡维地洛） COMET证明： 证明 高于美托洛尔组， 高于美托洛尔组，达17%(p=0.0017) COMET证明了具有全面的β COMET证明了具有全面的β1、β2和α1受体阻滞作用的 证明了具有全面的 卡维地洛）由于传统的选择性β 达利全®（卡维地洛）由于传统的选择性β1受体阻滞 剂 COMET论证了达利全 卡维地洛）是慢性心衰应用β COMET论证了达利全®（卡维地洛）是慢性心衰应用β1 受体阻滞剂时的最佳选择
14 12 10 8 6 4 2 0
*** ml/m2 ***
-15 -20 -25 -30 -35 -40
** *** *** *** 达利全®
Metra et al.Circ 2000
P<0.01 *** P<0.001 与基线水平相比
**
美托洛尔
直接比较美托洛尔与达利全 卡维地洛)治疗慢 直接比较美托洛尔与达利全®(卡维地洛 治疗慢 性心衰临床试验的荟萃分析
不同β受体阻滞剂的药理学差异 不同 受体阻滞剂的药理学差异
交感神经系统激活
β1受体
β2受体
α1受体
比索洛尔 美托洛尔 达利全® (卡维地洛)
心脏毒性作用
被推荐用于慢性心衰的β受体阻滞剂 被推荐用于慢性心衰的 受体阻滞剂 之间存在重要的药理学差异
Β1 受体阻断 Β2 受体阻断 α1 1 受体阻断 内在拟 交感活性 辅助 特性* 特性
达利全® 美托洛尔 比索洛尔
+++ +++ +++
+++ -
+++ -
-
+++ -
抗氧化、 * 抗氧化、抗增殖
卡维地洛) 达利全® (卡维地洛)比美托洛尔 更显著改善心功能
左室射血分数 P=0.038
16
左室舒张末期容积
0 -5 -10
左室收缩末期容积
与基线时LVEF比较 与基线时LVEF LVEF比较 的绝对变化% 的绝对变化%
ESC 2003
不良事件及退出研究
达利全® 1511 94% 74% 75% 55% 762 481 美托洛尔 1518 96% 76% 77% 57% 827 483
至少发生一次不良事件的患者 至少发生一次心血管严重不良事件的患者 至少发生一次严重不良事件的患者 至少发生一次心血管不良事件的患者 因各种原因退出研究的患者 除外死亡而退出研究的患者
基线特征
达利全® n=1511） （n=1511） 年龄（ 年龄（岁／均数） 均数） 性别（％男性／女性） 性别（％男性／女性） （％男性 病因（特发性心脏疾病％） 病因（特发性心脏疾病％） 心衰患病时间（月／均数） 心衰患病时间（ 均数） 心率（ 心率（次／分） 心缩压（ Hg） 心缩压（mm Hg） 舒张压（ Hg） 舒张压（mm Hg） NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 NYHA分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级 分级（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ 房颤／房扑（％） 房颤／房扑（％） 糖尿病（％） 糖尿病（％） 61.6 79 51 42.6 81 126 77 48/48/3 21 24 美托洛尔 n=1518） （n=1518） 62.3 80 54 42.2 81 126 77 49/47/4 19 24
COMET研究中目标剂量的达利全 (50mg/天 COMET研究中目标剂量的达利全®(50mg/天)和 美托洛尔（100mg/天 美托洛尔（100mg/天）对β1受体阻滞的程度相同
-40 运动心率的变化比例（％） 运动心率的变化比例（％） -30
增加美托洛尔剂量（直到200mg／ 增加美托洛尔剂量（直到200mg／天）对 200mg 受体阻滞的程度并不相应增加， β1受体阻滞的程度并不相应增加，也不 可能产生更大的生存获益
US Carvedilol Prog 1,094 CIBIS II MERIT-HF COPERNICUS BEST 2,647 3,981 2,289 2,708
重度心衰
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Packer et al.NEJM 1996;CIBIS Invest.Lancet 1999;MERIT-HF Study Gp.Lancet 1999; BEST Investigators.Lancet 1999;Packer et al.NEJM 2001
β受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的预期结果 受体阻滞剂治疗慢性心衰研究的预期结果
临床试验 轻中度心衰 例数 危险比(95%可信区间) 危险比(95%可信区间) (95%可信区间 0.35[0.20-0.61] 0.66[0.54-0.81] 0.66[0.53-0.81] 0.65[0.52-0.81] 0.90[0.78-1.02]
病因 左室射血分数 心率 (bpm) 收缩压
糖尿病 总体
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
心血管疾病死亡率
40 美托洛尔
30
死亡率 (%)
20
达利全®
10
生存获益20% 生存获益20%
P = 0.0004
0 0 危险患者数 美托洛尔 达利全® 1,518 1,511 1 1,359 1,366 2 3 时间（ 时间（年） 1,234 1,258 1,105 1,155 4 933 1,002 5 352 383
主要排除标准
• 2月内发生中风、急性心肌梗死活不稳定性心绞痛者 月内发生中风、 • 无法治疗的瓣膜病或心率失常 • 患有其他威胁生命的疾病 • 存在 受体阻滞剂治疗的禁忌症 存在β受体阻滞剂治疗的禁忌症 ― 心率＜60次／分 心率＜ 次 ― SBP＜85mmHg ＜ ― 房室传导阻滞，除非已安置起搏器 房室传导阻滞， ― 哮喘或慢性阻塞性肺病 哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)病史 病史 ― 不稳定性胰岛素依赖型糖尿病
安全监督局
• J Lubsen (Chairman), L Wilhelmsen, H Just
临床事件评估委员会
• JGF Cleland, L Erhardt, WJ Remme
独立数据分析中心
• A Skene, A Charlesworth
发起单位
• F. Hoffmann-La Roche GlaxoSmithKline
直至发生1020次致死事件时结束 直至发生1020次致死事件时结束 1020
筛选期
剂量递增期
剂量维持( 剂量维持(约4-6年)
主要入选4 主要入选4周标准
• 接受标准治疗的症状性慢性心衰（NYHA II―IV级） 接受标准治疗的症状性慢性心衰（ II―IV ―IV级 患者 • 利尿剂治疗≥2周 利尿剂治疗≥ • 入组前ACEI治疗≥4周 入组前ACEI治疗≥ ACEI治疗 • 左室射血分数≤35% 左室射血分数≤ • 入组前的2年内因心血管疾病住院者 入组前的2
+12
P=0.009
左室射血分数(%) 左室射血分数(%)
+10 +8 +6 +4 +2 0
美托洛尔 (n=123)
达利全® (n=125)
Packer M et al. Am Heart J 2001
COMET研究目的 COMET研究目的
COMET是为了论证： COMET是为了论证： 是为了论证
600/1518 40% 10.0 1160/1518 76%
0.83
0.0017
年死亡率
1116/1511 死亡率或所 有原因住院率 74%
0.94
0.86 1.02
0.122
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
亚组的死亡率
性别 年龄 ( 年) NYHA 男性 女性 <65 ≥65 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 其它 特发性心脏疾病 ≤25% >25% <80 ≥80 <110 110110-139 ≥140 是 否 达利全®好 0.05 0.75 1.00 美托洛尔好 美托洛尔好 1.25 1.50
Poole-Wilson et al. Lancet 2003
主要终点死亡率
40 30
死亡率（％） 死亡率（％）
美托洛尔 20 达利全® 10 危险比0.83,95% 危险比0.83,95% 可信区间0.74 0.74可信区间0.74-0.93 P=0.0017 0 1 2
时间（ 时间（年）
0 3 4 5
ESC 2003
新发糖尿病
15
危险比降低22% 危险比降低22%
P = 0.04
新发糖尿病(%) 新发糖尿病(%)
10
美托洛尔
5
达利全®
0 0 1 991 1,014 2 879 908 3 4 764 827 626 705 221 254
ESC 2003
5
危险患者数 美托洛尔 1,147 1,151 达利全®