右旋布洛芬胶囊小鼠灌胃急性毒性的试验研究

试验前小鼠禁食 12 h，不禁水。各组溶液的配 制方法如下：
取右旋布洛芬胶囊 2． 1 g，用 0． 9% 氯化钠注射 液配至 21 ml，取 20 ml 用于试验，为①号液，在 20 ml 药液中取出 5． 6 ml 供 2 000 mg·kg － 1 剂量组用； 将剩余的①号液加 0． 9% 氯化钠注射液至 20 ml，为 ②号液，从②号液中取出 5． 6 ml 供 1420 mg·kg － 1 剂量组用； 以此方法依次配制出各剂量组所用药液。
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生物医学工程研究
第 31 卷
885 mg·kg － 1 ，95% 可信限为 762 ～ 1028 mg·kg － 1 。
图 1 小鼠胃溃疡 Fig 1 The gastr物后，各组动物给药后 10 ～ 20 min 开始出现 少动、紫绀、腹式呼吸、呼吸减慢、俯卧不动、翻正反 射消失等反应，符合以往研究中发现的布洛芬急性 中毒后的乏力、嗜睡的症状。各剂量组随着剂量的 降低毒性反应逐渐的减轻，与布洛芬的不良反应的 剂量依赖性的文献报道［5 － 6］相类似。
Abstract： To evaluate the acute toxicity of Dexibuprofen in Kunming mice． Stress reactions and clinical symptoms were observed and recorded． After treatment，the animals were observed daily for totally 14 d． At the end of the observation period，the mice were sacrificed，necropsied and the major organs were taken out for pathological examination． After treatment，the mice appeared abnormal clinical signs such as reduced activity，cyanosis，abdominal breathing，reduced respiration，sleepiness，loss of righting reflex． The number of dead mice for 2 000、1 420、1 008、716、500 mg·kg －1 group were 10，9，7，3 and 0． Calculated by Bliss，50% lethal dose （ LD50 ） of intragastric dexibuprofen in mice is 885 mg·kg － 1 and the 95% confidence interval is 762 ～ 1028 mg·kg － 1 ．
图 2 溃疡部位光镜图（ HE，× 100） Fig 2 The gastric ulcer under the light microscope
4 讨论
混旋布洛芬由等量的右旋布洛芬和左旋布洛芬 组成，作为抗炎和镇痛药临床应用已有 30 年，被认 为是最安全的非甾体类抗炎药（ NSAID） ，而且是一 种非处方药。临床上的使用经验显示，为达到相同 的治疗效果，右旋布洛芬的用量以及出现的不良反 应均少于混旋的布洛芬［2 ～ 4］。
通过检索美国 FDA 提供的资料，可以发现 Adams （ 1969） 报道的布洛芬小鼠灌胃的 LD50 为 800 mg·kg －1 左右，且死亡动物剖检可见胃溃疡，本试验所测得右旋 布洛芬胶囊小鼠灌胃的 LD50 为 885 mg·kg －1，95% 可 信限为 762 ～ 1028 mg·kg － 1 。右旋布洛芬与布洛芬 相比，在提高药效的同时并未明显增加毒性。因此， 右旋布洛芬在临床应用中受到推崇。本试验结果可 为右旋布洛芬其它剂型的开发及毒性评价提供参考 依据。
每笼 5 只，雌雄分开，饲养于万级屏障环境，室 温 20 ～ 25 ℃ ，日温差≤3 ℃ ，换气次数 10 ～ 20 次 / h，湿度 40% ～ 70% ，压强梯度 20 ～ 50 Pa，昼夜明暗 交替时间 12 h /12h； 实验动物使用许可证号： SYXK （ 鲁） 2010 0004。
万级屏障环境每年委托山东省实验动物中心检 测一次，所有技术指标均须符合 GB1425 － 2001 屏 障环境技术要求。 2． 4 动物饲料饮水
JIA Qingwen1，2 ，ZHENG Zhiyong2 ，LI Li2
（ 1． School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China ； 2． Shandong Institute of Pharmaceutical Industry，Jinan 250100）
生物医 Journal of
学工程研究 Biomedical Engineering
Research
2012，31（
2）
：
122
～
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右旋布洛芬胶囊小鼠灌胃急性毒性的试验研究
贾庆文1，2△，郑智勇2 ，李莉2
（ 1． 山东大学药学院，山东 济南 250012； 2． 山东省医药工业研究所，山东 济南 250101）
表 1 给药后 14 日内小鼠死亡分布情况 Table 1 The distribution of death animals after treated 14days
剂 量/ 组别 动物数 /只
mg·kg － 1 1
给药 14 日内死亡数 23456
1
10
2000 10 0 0 0 0 0
2
10
1420 8 1 0 0 0 0
右旋布洛芬胶囊内容物小鼠单次灌胃给药预试 验设定剂量为 4 000、2 000、1 000、500 mg·kg － 1 ，给 药容积为 20 mL·kg － 1 ，每组 4 只动物，4 000、2 000 mg·kg － 1 组的死亡率均为 100% ，1 000 mg·kg － 1 组 死亡率为 25% ，500 mg·kg － 1 组没有出现死亡情况。 因此右旋布洛芬胶囊内容物 Dm 为 2 000mg·kg － 1 ， Dn 为 500 mg · kg － 1 ，Dm / Dn = 4，选 择 组 间 距 为 0． 72，按照分组数及剂量比值简表可得，正式试验可 分为 6 组，剂量分别为： 2 000、1 420、1 008、716、508 mg·kg － 1 和 0． 9% 氯化钠注射液组。
△通信作者 Email： jqw1971@ 163． com
第2 期
贾庆文，等： 右旋布洛芬胶囊小鼠灌胃急性毒性的试验研究
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性反应，为右旋布洛芬其它剂型的开发及毒性评价 提供参考依据。
2 材料与方法
2． 1 药物及溶剂 右旋布洛芬胶囊（ 苏州第四制药厂有限公司） ；
氯化钠注射液（ 山东辰欣药业有限公司） 。 2． 2 试验动物
关键词： 右旋布洛芬； 急性毒性； 半数致死量 中图分类号： R318 文献标识码： A 文章编号： 1672-6278 （ 2012） 02-0122-03
Studies on the Acute Toxicity of Dexibuprofen Caps in Mice by Single Intragastric Administration
3 结果
3． 1 各组给药后症状及剖检结果 小鼠灌胃给予各剂量的右旋布洛芬胶囊后 10
～ 20 min 开始出现少动、紫绀、腹式呼吸、呼吸减慢、 俯卧不动、翻正反射消失等反应，动物死亡时间大约 集中在药后 60 min ～ 4 d 内。右旋布洛芬胶囊小鼠 灌胃单次给药后至观察期结束，14 d 内动物死亡分 布情况见表 1。存活动物给药后 1 ～ 4 h 逐渐恢复自 主活动，随着剂量的递减死亡率降低。各剂量组存 活动物药后 3 ～ 14 d 体重增长情况基本一致。给药 后当天死亡的动物立即剖检，均可发现胃幽门部多 个溃疡样病灶（ 见图 1） ，心、肝、脾、肺、肾等主要脏 器未见肉眼可见异常； 对胃肠道粘膜的病理检查发 现，粘膜上皮细胞变性坏死，粘膜层广泛性出血（ 见 图 2） 。在给药后观察期内死亡动物由于死亡时间 较长，未发现有意义的观察结果。观察期结束，动物 处死后立即剖检，主要脏器未见肉眼可见异常。
昆明种小鼠，SPF 级，由北京维通利华实验动物 技术有限公司提供。许可证号： SCXK （ 京） 2006 － 0009。实验动物质量合格证流水号： 0230717。
购入小鼠 80 只，雌雄各半，挑选检疫合格的 60 只小鼠用于正式试验，体重范围为 18． 4 ～ 21． 9 g。 2． 3 动物饲养
Key words： Dexibuprofen； Acute Toxicity； Median lethal dose
1引言
为开发更安全的非甾体类抗炎药（ NSAID） ，环 氧化酶 － 2 （ Cydooxygenase － 2，COX － 2 ） 抑制剂和 NSAID 的纯空间对应体尤为受到推崇，特别是右旋 布洛芬［1］。1996 年，右旋布洛芬在奥地利开始广泛 用于治疗类风湿性关节炎，作为一种新的 NSAID，由
3
10
1008 4 1 2 0 0 0
4
10
716 0 2 0 1 0 0
5
10
508 0 0 0 0 0 0
6
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0
000000
死亡总数 7 8 － 14d （ 只） 0 0 10 00 9 00 7 00 3 00 0 00 0
3． 2 LD50 值及 95% 可信限 由正规 Bliss 法统计： 右旋布洛芬胶囊的 LD50 为
SPF 级小鼠饲喂无菌饲料。每天向食槽添加 1 次饲料，每次量不宜太多，以保持不断料即可。每只 小白鼠每日饲料消耗量为 6 g 左右，并填写小鼠饲 养管理记录。辐照鼠饲料： 由上海斯莱克实验动物 有限公司提供，编号沪饲审（ 2008） 04002。